Введение

В России рак молочной железы (РМЖ) стабильно лидирует в структуре впервые активно выявленных злокачественных новообразований, составив в 2022 году 38,9% от их числа. С 2012 года на 9,2% увеличилось число больных РМЖ, диагностированным на I—II стадиях заболевания, на 7% увеличилось число состоящих на учете в течение 5 и более лет [1]. Отчасти данная статистика связана с повышением эффективности диагностики на этапе амбулаторного обслуживания в виду активного внедрения маммологического скрининга среди населения [2, 3]. С другой стороны, несмотря на процессы депопуляции в стране в течение последних 30 лет, удельный вес женщин в структуре населения, сохраняющийся на уровне 54%, и рост численности женщин в возрасте старше 55 лет при ожидаемой продолжительности их жизни в пределах 74,5 года [4] повысили вероятность их доживания до среднего возраста манифестации РМЖ — 61,5 года [2]. В условиях высоко конкурентной социальной среды современная женщина в значительной степени подвержена хроническому стрессу, связанному с физическими и интеллектуальными перегрузками, нарушением режима сна и питания, что в целом приводит к повышению заболеваемости и повышает онкориски. Следствием достижения определенного уровня достатка и социального статуса стала осознанной отсрочка замужества и репродуктивных планов [4].

Можно предполагать, что невостребованность программы материнства приводит к включению биологических механизмов, детерминирующих нормальное функционирование репродуктивной системы путем опухолевых трансформаций ее компонентов. При этом использование гормональной контрацепции в качестве рационального инструмента регуляции деторождения, получившее наибольшую популярность среди женщин из стран с достаточно высоким уровнем жизни, рядом исследователей [5, 6] стал рассматриваться как фактор риска развития РМЖ, особенно у женщин, принимающих комбинированные оральные контрацептивы в позднем репродуктивном периоде (34—39 лет).

РМЖ, ассоциированный в 3—10% случаях с мутациями в генах РМЖ (BRCA1, BRCA2, CHEK, NBS1, TP53) [2], имеет тенденцию к манифестации в молодом возрасте [5, 7]. В остальных случаях заболевание носит спорадический характер. Ключевым моментом патогенеза заболевания является избыточная стимуляция пролиферации эпителия протоков и железистой ткани молочной железы эстрогенами в условиях хронической гиперэстрогении и/или их активными метаболитами даже в случае нормоэстрогенемии, так как последние, проявляя свойства «канцерогенов», способствуют опухолевой трансформации клеток молочной железы, а дефицит прогестерона или его биологического действия не обеспечивает должной онкопротекции. Возникшие мутации в клетках молочных желез приводят к повреждению генов-супрессоров, протоонкогенов, генов, контролирующих апоптоз и ответственных за репарацию ДНК [8—11]. Нелактационная гиперпролактинемия на 60% повышает риск развития РМЖ, так как пролактин увеличивает содержание рецепторов к эстрадиолу в тканях молочных желез, сенсибилизируя их к его действию [12—14]. Гиперинсулинемия и гипергликемия, стимулируя рост раковых клеток и обеспечивая их энергией, повышают онкогенные риски у пациенток с метаболическим синдромом, ожирением, сахарным диабетом, синдромом поликистозных яичников [15].

Еще один из важных факторов канцерогенеза в молочной железе — это преобладание в железе на протяжении длительного периода жизни долек I и II типа, типичных для подростков до наступления менархе (I и II тип) и молодых нерожавших женщин (II тип) и характеризующихся недифференцированными структурами [16]. Так, в 85% случаев заболевания раковые клетки обнаруживаются в дольках I типа, в 15% случаев — в дольках II типа. J. Russo и соавт. [17] показали, что в протоково-дольковых структурах I типа могут наблюдаться неопластические изменения по типу атипической протоковой гиперплазии вплоть до развития инвазивного рака, а в дольковых структурах II типа — атипическая дольковая гиперплазия с переходом в дольковый рак. Анализ клеточной кинетики долек различных типов показал, что нерожавшие женщины больше подвержены раку молочной железы, так как дольки I и II типов обладают наибольшим митотическим потенциалом, чем дольки III типа. В клетках долек III и IV типа, образуемых их долек I и II типов во время беременности и лактации, синтезируется специфический онкопротективный белок. После завершения лактации происходит регресс IV типа из долек в дольки III и II типа, поэтому у рожавших женщин молочные железы на 70—90% представлены дифференцированными дольками, которые наиболее подвержены доброкачественным изменениям (секреторные аденомы, фиброаденомы и апокриновые кисты). Неравномерное вовлечение железистой ткани в процесс дифференцировки и не в каждый лактационный период частично сохраняет потенциальные онкориски.

В условиях снижения рождаемости в стране [4], о чем свидетельствует суммарный ее коэффициент (1,5 в 2022 г.), закономерно ожидать рост заболеваемости РМЖ, так как молочной железе не дается шанс реализовать естественные механизмы онкопротекции — доминирование прогестерона при полноценно протекающей беременности и соответствующая трансформация долек железы беременной и кормящей женщины. Огромное количество овуляторных менструальных циклов на протяжении всего репродуктивного периода женщины, гиперэстрогения у пациенток с хронической гипо- и ановуляцией в условиях относительного дефицита прогестерона при эндометриозе, синдроме поликистозных яичников, в ряде случаев бесплодия, гиперпролактинемия, в том числе ятрогенная, нарушенные рецепция и метаболизм половых гормонов в условиях роста больных с ожирением и сахарным диабетом в популяции создают благоприятный фон для развития рака. Таким образом, знания о ключевых моментах канцерогенеза позволили выделить наиболее значимые факторы риска развития данной патологии [9, 18, 19]. Но, несмотря на достаточно высокий уровень изученности заболеваний молочной железы, не удается снизить показатель распространенности данной патологии.

Демографический кризис в Саратовской области последних 25 лет, обусловленный частично снижением рождаемости, суммарный коэффициент которой на 2021 год составил 1,24 [4], сопровождается высокой заболеваемостью РМЖ [1]. Так, в 2022 году впервые выявлено 1228 случаев РМЖ, из них на I—II стадии заболевания — 73,8%. Число состоящих на учете 539 на 100 тыс. населения превысило общероссийский показатель (526 на 100 тыс.). Высокий показатель заболеваемости РМЖ на фоне демографического спада в регионе стал поводом для проведения данного исследования.

Целью исследования явилось изучение факторов риска развития рака молочной железы у женщин, проживающих на территории г. Саратова и Саратовской области.

Материал и методы

Проведен анонимный опрос 756 женщин в возрасте 40 лет и старше, наблюдавшихся в женских консультациях города и ГУЗ «Областной клинико-онкологический диспансер», с помощью специально разработанной анкеты, включающей 23 вопроса относительно данных акушерско-гинекологического, соматического, лактационного анамнеза, групповой принадлежности крови, условий труда, приема эстроген-гестагенных препаратов и инструментального скрининга. Основную группу составили 252 пациентки с РМЖ, контрольную группу — 504 женщины со здоровыми молочными железами.

Критерии включения: возраст пациенток 40 лет и старше; маммологическое исследование (включая маммографию и/или ультразвуковое исследование молочных желез), проведенное в течение последнего года; подписанное информированное согласие на участие в исследовании. Критерии исключения: отсутствие данных о маммологическом исследовании; женщины, принимающие менопаузальную гормональную терапию.

Статистическая обработка результатов проводилась с применением Statistics IBM SPSS для Windows, версия 23.0 (IBM, США). Для оценки соответствия распределения нормальному использовали критерий Колмогорова—Смирнова. Так как данные имели нормальное распределение, указывалось среднее значение и стандартное отклонение выборной совокупности M(s), а для оценки значимости различий между группами применяли t-критерий Стьюдента. При уровне p менее 5% (p<0,05) различия принимались за статистически значимые. При анализе номинальных переменных значения указаны в абсолютных и относительных величинах (%). Влияние экзогенных факторов риска (ФР) на развитие РМЖ определяли путем вычисления отношения шансов (ОШ) развития заболевания с указанием 95-процентного доверительного интервала (95% ДИ). Для оценки значимости различий исходов в зависимости от воздействия ФР использовали четырехпольные таблицы сопряженности и критерий χ². Количественная оценка силы взаимосвязи фактора и заболевания производилась на основании интерпретации полученных значений критериев φ или V Крамера согласно рекомендациям Rea & Parker. Оба критерия основаны на определении критерия χ² и для четырехпольных таблиц значения их совпадают [20, 21].

Результаты

Наиболее старшей по возрасту оказалась группа женщин с РМЖ (средний возраст 61,5 (11,48) года (40—83 года); p<0,001), 83% из них находились в постменопаузе. Средний возраст пациенток в контрольной группе составил 52,7 (10,59) года (40—76 лет), а доля женщин в постменопаузе — 56%. Пациентки обеих групп имели практически одинаковый возраст менархе (13—13,3 года) и нормальную длительность менструального цикла в 95,3—96,4% наблюдений. Не имели достоверных различий группы и по возрасту коитархе (19 лет), первых родов (22,1—22,8 года), временному интервалу от менархе до первых родов, который составил около 10 лет, а также по возрасту наступления менопаузы (48,7 года в контрольной группе и 49,3 года — в основной).

Средний возраст постановки диагноза РМЖ составил 57,8 (12,3) года. При этом среди онкобольных первое маммографическое исследование производилось в более позднем возрасте — 46,95 (7,72) года (p=0,0002) по сравнению с таковым в контрольной группе (41,5 (1,83) года). Доля женщин, сделавших первую маммографию (МГ) в возрасте 40—41 год, в основной группе составила 40,5% (150 пациенток; p<0,001), в контрольной — 77,4% (114 пациенток). 45% онкобольных указывали на предшествующую мастопатию, диагностированную в возрасте 41,2 (11,4) года. При этом наиболее дисциплинированной при проведении скрининговой МГ оказалась контрольная группа, в которой 71,4% пациенток (348 женщин; p=0,002) делали МГ не реже, чем 1 раз в 2 года. В основной группе данный показатель составил 52,4%. У 24 (9,5%) пациенток рак выявлен при проведении первой МГ в возрасте 40—41 года, что предшествовало проводимому анкетированию; 6,3% пациенток впервые делали МГ при подозрении на рак в возрасте позже 40 лет.

Оценка среднего показателя индекса массы тела (ИМТ) показала статистически значимое превышение данного показателя у пациенток с РМЖ — 28,8 (5,37); p<0,05 по сравнению с таковым в контрольной группе — 26,5 (5,37). В группе с РМЖ статистически значимо преобладало число пациенток с О(I) группой крови (50%), в контрольной — пациентки со А(II) группой (48,8%) (табл. 1). Наиболее «курящей» оказалась контрольная группа (7,1%), хотя разница в показателях с основной группой (3,6%) не была статистически значимой. Ни одна из анкетируемых женщин не указала на злоупотребление алкоголем. Процент пациенток, указывающих на работу, сопряженную с профессиональными вредностями (преимущественно контакт с химическими веществами), не имел достоверной разницы показателей (4,8 и 6%). Профессиональная деятельность половины пациенток обеих групп была связана с работой на компьютере, но, если средняя длительность такой работы — 7,62 (1,47) ч в день среди пациенток с РМЖ достоверно превысила аналогичный показатель контрольной группы — 6,36 (2,44) ч; p=0,032), то по удельному весу женщин, работающих за компьютером более 7 ч в день, группы оказались идентичными (16,7%). Отягощенный семейный онкоанамнез (злокачественные новообразования органов репродуктивной системы у родственниц 1—2-й линии родства) имели 35,8% пациенток с РМЖ (см. табл. 1), что в 3,4 раза превысило этот показатель в контрольной группе (10,7%; p=0,0001). Удельный вес пациенток с экстрагенитальной патологией (ЭГП) в основной группе составил 62% (p=0,013). В обеих группах преобладали пациентки с артериальной гипертензией. Отличалась основная группа наибольшим удельным весом пациенток с сахарным диабетом (19%; p<0,001).

Таблица 1. Сравнительная характеристика социально-средовых и медицинских факторов риска развития рака молочной железы

Примечание. * — p<0,05; ** — p<0,001.

Каждая пятая пациентка из основной (21,4%) и каждая четвертая из контрольной группы (25%) принимали ранее комбинированные оральные контрацептивы (КОК). Средняя длительность приема КОК у первых составила 1,1 (0,24) года (p=0,042), в контрольной группе — 3,98 (1,23) года. Статистически значимо меньше в группе с РМЖ (4,8%; p<0,05) использовали ранее внутриматочную систему с левоноргестрелом (ВМС-ЛНГ).

По распространенности генитального эндометриоза и воспалительных заболеваний органов малого таза (ВЗОМТ) группы практически не различались, хотя эндометриоз среди пациенток с РМЖ диагностировался значительно позже — 42,4 (2,51) года; p=0,04, чем в контрольной группе — 37,6 (4,35) года, что, наиболее вероятно, связано с затруднениями в диагностике эндометриоза в конце 90-х — начале 2000-х годов.

Наибольшее число женщин с беременностями в анамнезе (родами и/или абортами) отмечено в контрольной группе (98,8%; p<0,01) среди которых число рожавших составили 97,6% (табл. 2). В основной группе рожавших было 93%, при этом женщин, имевших в анамнезе только роды, было в 2 раза меньше (14,3%; p<0,001), чем контрольной группе (29,8%). Показатель аборта в группе с РМЖ составил 2,1, а суммарный коэффициент рождаемости — 1,5 (в контрольной группе аналогичные показатели составили 1,4 и 1,7).

Таблица 2. Показатели акушерского и лактационного анамнеза

Примечание. * — p<0,01; ** — p<0,001.

Отличалась группа с РМЖ наибольшим числом пациенток, рожавших однократно (71,4%), пациенток с 3 и более абортами в анамнезе (28,6%), дефицитом женщин, рожавших 2 и более раза (45,2%). Число ранее кормивших грудью составило 84,7%, средняя длительность лактационного периода в течение жизни составила 1,15 (0,78) года. На грудное вскармливание длительностью менее 2 лет в течение жизни указали ⅔ женщин (71,4%), менее 1 года — 28,6%. Достоверно больше в группе с РМЖ (21,4%) было женщин с осложнениями лактации.

Результаты оценки влияния наиболее весомых факторов риска на развитие РМЖ с учетом силы их взаимосвязи представлены в табл. 3.

Таблица 3. Результаты оценки взаимосвязи между ФР и развитием РМЖ

Примечание. Уровень значимости различий исходов: * — p<0,01; ** — p<0,001.

Обсуждение

В возрасте старше 61 года (средний возраст диагностики РМЖ) вероятность развития заболевания увеличивается почти в 4 раза (ОШ=3,8; 95% ДИ=2,7—5,2). Наличие у пациентки лишней массы тела (ИМТ ≥28,8) повышает вероятность развития РМЖ в 2 раза (ОШ=1,9; 95% ДИ=1,4—2,6), принадлежность к О (I) группе крови — в 3 раза (ОШ=3; 95% ДИ=2,2—4,1), наличие сахарного диабета (ОШ=4,7; 95% ДИ=2,8—7,4), родственницы 1—2-й линии родства с раком органов репродуктивной системы (ОШ=4,6; 95% ДИ=3,1—6,7) — почти в 5 раз, отсутствие беременностей (ОШ=6,4; 95% ДИ=2,5—16) или 3 абортов в анамнезе и более (ОШ=6,5; 95% ДИ=4—10,4) — в 6,5 раз по сравнению с показателями контрольной группы.

Если однократные роды в анамнезе сопряжены с четырехкратным ростом риска развития РМЖ (ОШ=3,9; 95% ДИ=2,8—5,4) по сравнению с таковым в контрольной группе, то отсутствие беременностей в анамнезе повышает данный риск еще в 1,5 раза (ОШ=6,4; 95% ДИ=2,5—16), а двое родов и более, наоборот, в 2 раза снижает его (ОШ=0,5; 95% ДИ=0,4—0,8). Сам факт кормления грудью снижает вероятность развития заболевания в 2,5 раза (ОШ=0,4; 95% ДИ=0,2—0,6), но длительность лактации в течение жизни менее 1 года (p<0,001; ОШ=3; 95% ДИ=2—4,3) увеличивают шанс развития РМЖ в будущем в 3 раза, а перенесенные в период лактации лактостаз и/или мастит (p<0,001; ОШ= 9,5; 95% ДИ=5—17,6) — почти в 10 раз.

Оценка взаимосвязи приведенных выше ФР с развитием РМЖ обнаружила среднюю (значение критериев φ или V Крамера 0,2‒<0,4) прямую силу взаимосвязи с возрастом старше 61 года, наличием О (I) группы крови, отягощенным семейным онкоанамнезом, сахарным диабетом, однократными родами, частыми абортами (3 и более), коротким периодом лактации (менее 1 года в течение жизни) и его осложнениями. Риск развития РМЖ сохраняется при повышенном ИМТ, отсутствии беременностей в анамнезе, кормлении грудью в течение жизни 1—2 года, но связь с этими ФР слабая. У пациенток с А (II) группой крови вероятность развития рака в 5 раз ниже. Снижает риск заболевания и применение ВМС-ЛНГ, но связь с последним ФР несущественная.

Заключение

К наиболее значимым ФР развития РМЖ относятся отягощенный семейный онкоанамнез, редкие роды, частые аборты (3 и более), короткий период лактации, осложнения лактационного периода, принадлежность к О (I) группе крови, наличие сахарного диабета. Является очень важным качественное и своевременное проведение маммологического скрининга. Женщины, у которых выявлены вышеуказанные риски развития РМЖ, нуждаются в клиническом обследовании молочных желез при каждом посещении врача акушера-гинеколога, а при наличии показаний — в проведении маммографии. Стимулирование мотивации к деторождению, профилактика аборта, поддержка грудного вскармливания, профилактика сочетанной дисгормональной патологии матки и молочной железы, ранняя диагностика и лечение сахарного диабета позволят снизить заболеваемость РМЖ, а соблюдение алгоритмов маммологического скрининга, повышение приверженности к активному участию в нем женщин с помощью проведения эффективной санитарно-просветительской работы среди населения позволит своевременно выявлять заболевание на ранних стадиях.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Салов И.А., Басова Т.А., Наумова Ю.В.

Сбор и обработка материала — Басова Т.А., Ломовицкая М.В., Тараненко Т.С.

Статистическая обработка — Басова Т.А., Наумова Ю.В.

Написание текста — Басова Т.А., Салов И.А.

Редактирование — Салов И.А.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Participation of the authors:

Concept and design of the study — Salov I.A., Basova T.A., Naumova I.V.

Data collection and processing — Basova T.A., Lomovitskaya M.V., Taranenko T.S.

Statistical processing of the data — Basova T.A., Naumova I.V.

Text writing — Basova T.A., Salov I.A.

Editing — Salov I.A.

Authors declare lack of the conflicts of interests.