Введение
По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), частота бесплодия в мире составляет 10—15% и не имеет тенденции к снижению. Согласно статистике Росстата, его уровень в России 224,2 на 100 тыс. женщин в возрасте 18—49 лет [цит. по 1].
При этом, несмотря на снижение рождаемости в мире и развитие вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), частота инфертильности во втором десятилетии XXI века остается достаточно высокой.
Использование вспомогательных репродуктивных технологий вошло в рутинную практику в преодолении бесплодия, с каждым годом увеличивается количество проводимых попыток, и это является, безусловно, позитивной тенденцией. Однако, с другой стороны, изменение репродуктивного поведения, отложенное деторождение предопределяют актуальность преконцепционной* подготовки. Одной из основных проблем настоящего времени является ожирение.
Избыточная масса тела — одна из серьезнейших медико-социальных и экономических проблем нашего времени. Ожирение имеет определение, с одной стороны, как хроническое рецидивирующее заболевание, характеризующееся избыточным накоплением жировой ткани в организме в результате длительного энергетического дисбаланса, с другой — как хроническое полиморфное (по симптомам и этиологии) заболевание, сопровождающееся повышенным показателем ИМТ (индекса массы тела) и увеличением кластера жировых депо. ВОЗ определяет ожирение как «аномальное или чрезмерное накопление жира в организме, ассоциирующееся с ухудшением качества жизни» [цит. по 2]. Данная проблема представляет серьезную угрозу для состояния общественного здоровья из-за повышенного риска сопутствующих заболеваний, которые в совокупности приводят не только к нарушениям фертильности, но и к преждевременной потере трудоспособности. Влияние ожирения на здоровье и качество жизни женщин детородного возраста трудно переоценить.
Рассматривая данную проблему в отношении пациенток с бесплодием, надо отметить, что число пациенток с бесплодием, имеющих избыточную массу тела, увеличивается год от года. Изученных в общем контингенте инфертильных женщин, нуждающихся в преодолении бесплодия с использованием технологии ЭКО, а также пациенток с избыточной массой тела традиционно относят к группе «трудных» или «тяжелых» для лечения. Сложности при ведении таких больных могут проявлять себя как на этапах индукции суперовуляции и переноса эмбрионов, так и в посттрансферном периоде. Так, при стимуляции яичников у них, с одной стороны, может отмечаться ослабленный (бедный) ответ на гонадотропины, требующий увеличения курсовой дозы фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), а с другой — увеличивается риск развития синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ) из-за частого сочетания ожирения с синдромом поликистозных яичников [1, 2]. На этапе переноса эмбрионов у пациенток с ожирением чаще проявляет себя «маточный фактор» бесплодия, который связан со снижением рецептивности эндометрия и возрастанием частоты неудачных имплантаций [3—5]. В посттрансферном периоде при наступлении индуцированной беременности увеличивается риск гестационных осложнений, ассоциируемых с повышенной вероятностью развития гестационного сахарного диабета [6].
Вероятными причинами перечисленных затруднений при выполнении программ ЭКО у женщин с избыточной массой тела являются метаболические сдвиги, проявляемые в виде прогрессирования инсулинорезистентности и в ухудшении профиля липопротеинов (увеличение общего холестерина и фракций липопротеинов низкой и очень низкой плотности с одновременным уменьшением уровня липопротеинов высокой плотности). Более того, нарушения метаболизма, которые связаны с ожирением, например морбидного типа, скорее всего, развиваются вследствие липотоксичности самой жировой ткани и усиления синтеза избыточных свободных жирных кислот, что приводит к локальному воспалению и прогрессированию инсулинорезистентности. Вышеизложенные данные служат основой в реализации метаболического синдрома (МС). В настоящее время МС определяется как комплекс метаболических, гормональных и клинических нарушений, в основе которых лежат инсулинорезистентность и компенсаторная гиперинсулинемия.
Такие отклонения, являющиеся составными частями метаболического синдрома, как полагают, становятся причиной нарушений регуляции фолликулогенеза (порождающего синдром поликистозных яичников — СПЯ и изменение чувствительности к ФСГ) и внутриматочного гомеостаза (уменьшающего частоту успешных имплантаций и увеличивающего риск гестационных осложнений) [1, 7].
С учетом негативного влияния на терапевтические исходы ЭКО метаболических нарушений, провоцируемых избыточной массой тела, приобретают актуальность мероприятия, направленные на их коррекцию. Для этого перед включением в программу ЭКО принято выполнять подготовительное лечение, ставящее целью устранение инсулинорезистентности (т.е. восстановление адекватной чувствительности к инсулину) и, по возможности, улучшение профиля липопротеинов. С этой целью предлагается препарат LABORATOIRES INELDEA «GLYCO-STAB» («Laboratories Ineldea», Франция), представляющий собой комбинированное средство, которое в оптимальных соотношениях включает следующие компоненты:
— экстракт корицы (Cinnamomum zeylanicum), являющийся естественным источником катехинов, способствующих нормализации метаболизма инсулина;
— экстракт пажитника (Trigonella foenum-graecum), потенцирующего эффект экстракта корицы и повышающего чувствительность периферических тканей к инсулину;
— L-глутатион, являющийся мощным антиоксидантом, уменьшающим оксидантный стресс и связанные с ним отклонения в жировом и углеводном обмене;
— витамин B6, активно участвующий в жировом и углеводном обмене;
— хром, повышающий чувствительность организма к инсулину;
— цинк, являющийся, как и глутатион, важным компонентом антиоксидантной системы, обеспечивающей защиту от последствий свободнорадикальных реакций, нарушающих обмен углеводов и жиров.
С учетом заявляемых производителями препарата LABORATOIRES INELDEA «GLYCO-STAB» способностей нормализовать нарушенный углеводный и жировой обмен представляет интерес проверка этого положения применительно к контингенту инфертильных пациенток программ ЭКО, у которых отмечаются такие метаболические нарушения, ассоциируемые с избытком жировой ткани.
Цель исследования — оценить эффективность применения препарата LABORATOIRES INELDEA «GLYCO-STAB» в снижении выраженности инсулинорезистентности и улучшении параметров липидного профиля у инфертильных пациенток, страдающих избыточной массой тела и включаемых в программу ЭКО.
Дизайн исследования: открытое, рандомизированное, несравнительное, обсервационное.
Материал и методы
Обследуемый контингент составили 32 инфертильные пациентки с избыточной массой тела, проходившие подготовку к использованию программы ЭКО в отделении репродуктологии Московского областного НИИ акушерства и гинекологии. Средний возраст больных составлял 33,4±5,8 года (min—max = 26—42 года). При исходном обследовании взятых под наблюдение женщин было установлено следующее (табл. 1):
Таблица 1. Причины бесплодия, выраженность нарушений жирового обмена и распространенность сердечно-сосудистых заболеваний у обследованных инфертильных пациенток с избыточной массой тела (n=32)
| Анализируемый параметр | Число наблюдений | |
| абс. | % | |
| Трубно-перитонеальное бесплодие | 12 | 37,5 |
| Бесплодие при овуляторных нарушениях (олигоменорея, хроническая ановуляция, вторичная аменорея) | 20 | 62,2 |
| Мужской фактор | 5 | 15,6 |
| Повышение индекса массы тела, кг/м2 | ||
| 25,1—30,0 (избыточная масса тела) | 5 | 15,6 |
| 30,1—35,0 (ожирение I ст.) | 17 | 53,1 |
| 35,1—40,0 (ожирение II ст.) | 7 | 21,9 |
| >40,0 (ожирение III ст.) | 3 | 9,4 |
| Сердечно-сосудистые заболевания (артериальная гипертензия) | 4 | 12,5 |
— причины бесплодия, которые у одной и той же пациентки могли сочетаться или быть отдельными, ассоциировались в основном с овуляторными нарушениями в виде олигоменореи, хронической ановуляции и значительно реже — вторичной аменореи (суммарно 62,2%), трубно-перитонеальными факторами (37,5%) и мужским фактором (15,6%);
— все пациентки характеризовались повышением индекса массы тела (ИМТ), который сигнализировал о наличии избыточной массы тела (15,6%), ожирения I степени (53,1%), II степени (21,9%) или III степени (9,4%);
— сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания (проявлявшиеся в виде артериальной гипертензии) обнаруживались у 12,5% больных.
Таким образом, критериями включения в исследование явились:
— женское бесплодие, верифицированное на основании приказа №1130н Минздрава России (МКБ-N97);
— наличие показаний к проведению ЭКО в соответствии с приказом №107н Минздрава России;
— ожирение — МКБ — E65—E68;
— дислипидемия — МКБ — E78;
— нарушенная толерантность к глюкозе — МКБ — E10.
— наличие информированного согласия пациентки на участие в исследовании.
Критериями исключения служили:
— сахарный диабет, требующий инсулинотерапии;
— злокачественные опухоли репродуктивных и нерепродуктивных органов;
— морбидное ожирение, требующее хирургической коррекции;
— отсутствие информированного согласия пациентки на участие в исследовании.
Для решения задач исследования изучали влияние препарата LABORATOIRES INELDEA «GLYCO-STAB» на следующие показатели:
— инсулинорезистентность, которую оценивали по индексу HOMA-IR (Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance) [8];
— уровни глюкозы и инсулина натощак;
— показатели липидного обмена, которые включали общий холестерин, триглицериды, липопротеины низкой, очень низкой и высокой плотности (ЛПНП, ЛПОНП, ЛПВП) и индекс атерогенности.
Индекс HOMA-IR рассчитывали по формуле:
показатель инсулина натощак (мкЕд/мл) · показатель глюкозы натощак (ммоль/л) : 22,5.
Инсулинорезистентность подтверждали при значениях индекса HOMA >2,7 [9].
Расчет индекса атерогенности (иА) выполняли по формуле:
иА = (показатель общего холестерина, ммоль/л — показатель ЛПВП, ммоль/л) : показатель ЛПВП, ммоль/л.
Препарат LABORATOIRES INELDEA «GLYCO-STAB» согласно рекомендации назначали по 3 капсулы в день перед основным приемом пищи. Курс лечения предусматривал использование 90 капсул в течение 1 мес, продолжительность курса 6 мес.
Перечисленные показатели, характеризовавшие инсулинорезистентность, а также особенности показателей углеводного и липидного обмена, определяли до проведения месячного курса приема препарата LABORATOIRES INELDEA «GLYCO-STAB» и сразу после его завершения.
Собранный фактический материал обрабатывали с использованием методов вариационной статистики. В табл. 1 и 2 приведены абсолютные значения определявшихся показателей. В табл. 3 и 4 представлены переменные количественные показатели, отображаемые в виде средних значений (M) и их стандартных отклонений (±SD).
Таблица 3. Влияние лечения инфертильных пациенток с избыточной массой тела препаратом LABORATOIRES INELDEA «GLYCO-STAB» на уровень глюкозы и инсулина (n=32), M±SD
| Показатель | До начала лечения | После лечения |
| Глюкоза натощак, ммоль/л | 5,6±0,7 | 5,4±0,5 |
| p=0,194 | ||
| Инсулин натощак, мкЕд,мл | 18,4±4,8 | 15,9±5,8 |
| p=0,065 |
Таблица 4. Влияние лечения инфертильных пациенток с избыточной массой тела препаратом LABORATOIRES INELDEA «GLYCO-STAB» на показатели липидного обмена (n=32), M±SD
| Показатель липидного обмена | До начала лечения | После лечения |
| Холестерин, ммоль/л | 5,42±1,76 | 4,71±1,54 |
| p=0,091 | ||
| Триглицериды, ммоль/л | 1,93±1,21 | 1,27±0,89* |
| p=0,016 | ||
| ЛПНП, ммоль/л | 3,71±1,19 | 3,25±0,88 |
| p=0,083 | ||
| ЛПОНП, ммоль/л | 0,78±0,12 | 0,73±0,15 |
| p=0,146 | ||
| ЛПВП, ммоль/л | 1,14±0,18 | 1,25±0,16* |
| p=0,012 | ||
| Индекс атерогенности | 3,29±1,13 | 2,74±0,85* |
| p=0,032 |
Примечание. * — различия показателей достоверны по сравнению с таковыми до начала лечения (p<0,05, t-тест).
При сравнении средних значений двух групп переменных количественных показателей использовали стандартный критерий Стьюдента (t-тест). Различия величин анализируемого показателя при парных сравнениях считали достоверными при уровне значимости p<0,05.
Результаты
Среди взятых под наблюдение 32 инфертильных пациенток с избыточной массой тела наличие признаков инсулинорезистентности (индекс HOMA-IR >2,7) было подтверждено у 29 (90%). После месячного приема препарата LABORATOIRES INELDEA «GLYCO-STAB» у подавляющего большинства пациенток достигнута эффективность лечения (т.е. уменьшение абсолютного значения индекса HOMA-IR на величину соответственно меньше или больше 10% от исходного уровня), у 7 (24,1%) пациенток был отмечен сомнительный эффект и у 22 (75,9%) — хороший (см. табл. 2). Заслуживает внимания, что в группе из 22 пациенток с хорошими результатами лечения (по динамике индекса HOMA-IR) у 1/2 из них абсолютные значения индекса HOMA-IR не просто снижались на величину >10% от исходного уровня, но и начинали соответствовать норме, т.е. оказывались меньше величины 2,7. Эти результаты указывают на то, что препарат LABORATOIRES INELDEA «GLYCO-STAB» способен не только достаточно успешно снижать выраженность инсулинорезистентности, но часто может вообще ее нивелировать, т.е. восстанавливать адекватную чувствительность к инсулину, тестируемую по величине индекса HOMA-IR.
Таблица 2. Оценка эффективности лечения пациенток с инсулинорезистентностью препаратом LABORATOIRES INELDEA «GLYCO-STAB» по критерию динамики индекса HOMA-IR при его исходно повышенных значениях (n=29)
| Число пациенток | Эффект лечения | |
| сомнительный | хороший | |
| Абсолютное число | 7 | 22 |
| % от числа лиц с исходными значениями индекса HOMA-IR >2,7 | 24,1 | 75,9 |
Примечание. Сомнительный эффект лечения — уменьшение абсолютного значения HOMA-IR на величину <10% от исходного уровня; хороший эффект лечения — уменьшение абсолютного значения HOMA-IR на величину ≥10% от исходного уровня.
Показатели глюкозы и инсулина натощак в результате проведенного лечения по сравнению с их исходными уровнями достоверно не изменялись (p>0,05), хотя прослеживалась тенденция к некоторому снижению средних значений их абсолютных величин (см. табл. 3).
При оценке влияния лечения препаратом LABORATOIRES INELDEA «GLYCO-STAB» на показатели липидного обмена (см. табл. 4) были установлены достоверные изменения исходных уровней триглицеридов (снижение), индекса атерогенности (уменьшение) и ЛПВП (повышение). Остальные определявшиеся показатели липидного обмена (общий холестерин, ЛПНП и ЛПОНП) под влиянием лечения достоверно не изменялись (p>0,05), хотя можно было отметить тенденцию к некоторому снижению их средних значений.
Обсуждение
Если в прошлые века ожирение приветствовалось и считалось образцом красоты, благосостояния (на картинах живописца эпохи возрождения Петера Пауля Рубенса четко заметно, что индекс массы тела пышнотелых красавиц явно превышает норму), то в XXI веке оно превратилось в основную проблему общественного здравоохранения. «Пандемия XXI века» — именно такое определение дали эксперты ВОЗ метаболическому синдрому. Число пациенток, которых коснулись эта современная эпидемия и сопутствующие ей заболевания, постоянно растет наряду с сопряженными с ней и ее осложнениями расходами на здравоохранение, что возводит борьбу с ожирением в ранг важнейших задач. Ведь на самом деле данный недуг касается всех независимо от возраста, статуса, социального положения и места проживания. Данные ВОЗ впечатляют: уже >1,9 (39%) млрд взрослого населения земли имеют избыточную массу тела. Из этого ошеломляющего числа 650 (14% от общего числа населения планеты) млн человек страдают от ожирения, а у меньшего, но все еще внушительного числа этих людей регистрируется его морбидная форма.
Инсулинорезистентность традиционно считают ключевым проявлением метаболического синдрома, трансформирующегося со временем в заболевание сахарным диабетом 2-го типа или (при развитии беременности) гестационным сахарным диабетом [5, 6]. С инсулинорезистентностью связывают также ухудшение репродуктивных исходов при течении естественной беременности и при применении программ ЭКО [1]. Это объясняется тем, что падение чувствительности к инсулину всегда сопровождается гипергликемией и компенсаторным усилением продукции инсулина. Возникающая гиперинсулинемия стимулирует образование многочисленных цитокинов и ростовых факторов, обусловливающих разнообразные нарушения в функционировании репродуктивной системы [10]. Наиболее часто развитию инсулинорезистентности способствует ожирение, которому сопутствуют нарушения обмена липидов, усугубляющие отклонения в углеводном обмене [11, 12]. Таким образом, следует заключить, что в основе патогенеза нарушений репродуктивной функции в условиях инсулинорезистентности лежат изменения центральных регулирующих механизмов функции яичников, коры надпочечников и изменения метаболизма половых стероидов в жировой ткани.
При планировании настоящего исследования мы учитывали следующие обстоятельства: с учетом значимости инсулинорезистентности в индукции гипергликемии, гиперинсулинемии и связанных с ними последствий, при оценке терапевтической эффективности любых противогликемических средств у пациенток с метаболическим синдромом в первую очередь целесообразно отслеживать влияние проводимого лечения на показатели, характеризующие восприимчивость тканевых инсулиновых рецепторов. Одним из таких показателей является использованный в нашей работе индекс HOMA-IR, который считается достаточно надежным индикатором, отображающим чувствительность к инсулину [8, 13, 14].
Программа исследования строилась, исходя из цели изучения эффективности препарата LABORATOIRES INELDEA «GLYCO-STAB» в снижении выраженности инсулинорезистентности и улучшении параметров липидного профиля у инфертильных пациенток, страдающих избыточной массой тела, включаемых в программу ЭКО.
Выполненное нами исследование наглядно продемонстрировало, что тестированный препарат LABORATOIRES INELDEA «GLYCO-STAB» обладает способностью ослаблять инсулинорезистентность и даже полностью восстанавливать чувствительность к инсулину у значительного числа инфертильных пациенток с ожирением. Об этом свидетельствовало уменьшение под влиянием проводимого лечения значений индекса HOMA-IR на величину >10% от исходного повышенного уровня фактически у 3/4 больных, причем у 1/2 из них значения индекса HOMA-IR начинали соответствовать норме (остановились на показателе <2,7). На улучшение углеводного обмена при приеме глико-стаба у обследованных пациенток указывала также позитивная динамика уровней глюкозы и инсулина, имевших тенденцию к снижению.
Заслуживает внимания тот факт, что под влиянием лечения препаратом LABORATOIRES INELDEA «GLYCO-STAB» улучшались показатели не только углеводного обмена, но и обмена липидов, что проявлялось в достоверном уменьшении уровня триглицеридов и индекса атерогенности и в повышении фракции ЛПВП.
Отмечавшиеся положительные изменения в углеводном и жировом обмене под влиянием терапии препаратом LABORATOIRES INELDEA «GLYCO-STAB», очевидно, объясняются эффектами входящих в его состав ингредиентов, подобранных в оптимальных соотношениях. Не подлежит сомнению, что эти сбалансированные ингредиенты при сочетанном воздействии оказываются способными повышать чувствительность тканевых рецепторов к инсулину, что приводит к устранению гипергликемии и ее последствий. В свою очередь восстановление нормального метаболизма углеводов (именно за счет устранения инсулинорезистентности), вероятно, способствует нормализации профиля липопротеинов, поскольку углеводный и жировой обмен характеризуется тесной связью. Следовательно, улучшение профиля липопротеинов под влиянием лечения препаратом LABORATOIRES INELDEA «GLYCO-STAB» скорее всего происходит вторично после позитивных изменений в углеводном обмене, причем наличие ожирения не препятствует реализации этого эффекта. Тот факт, что при лечении пациенток с метаболическим синдромом глико-стабом удается обеспечивать позитивные изменения в углеводном и жировом обмене даже при сохранении избыточной массы тела, является, по нашему мнению, очевидным дополнительным плюсом данного препарата.
Заключение
Использование препарата LABORATOIRES INELDEA «GLYCO-STAB» инфертильными женщинами с повышенной массой тела (с избыточной массой тела и ожирением разных степеней) обеспечивает снижение выраженности у них инсулинорезистентности и улучшает показатели углеводного обмена. В свою очередь нормализация обмена углеводов вторично способствует улучшению профиля липопротеинов (по показателям уровня триглицеридов, ЛПВП и индекса атерогенности), несмотря на сохранение избыточной жировой ткани.
Подтвержденная способность препарата LABORATOIRES INELDEA «GLYCO-STAB» улучшать показатели углеводного и жирового обмена позволяет рекомендовать его к широкому использованию для коррекции нарушений, ассоциируемых с метаболическим синдромом, у женщин с ожирением, проходящих подготовку к включению в программу ЭКО. Логично предположить, что отмечаемые позитивные метаболические изменения под влиянием лечения препаратом LABORATOIRES INELDEA «GLYCO-STAB» являются предпосылкой для более полной реализации терапевтического потенциала ЭКО и улучшения репродуктивных исходов у пациенток с избытком жировой ткани. Кроме того, обеспечиваемое препаратом LABORATOIRES INELDEA «GLYCO-STAB» ослабление метаболических нарушений служит предупреждением их прогрессирования, чреватого для пациентки развитием клинической картины сахарного диабета 2-го типа, а в периоде беременности — гестационного сахарного диабета.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — К.В. Краснопольская, М.Р. Оразов, Е.А. Соколова
Сбор и обработка материала — К.В. Краснопольская, Е.А. Соколова, К.М. Исакова, А.В. Шишкина, Л.В. Шостенко
Статистическая обработка — К.В. Краснопольская, А.В. Шишкина, Л.В. Шостенко
Написание текста — К.В. Краснопольская, М.Р. Оразов
Редактирование — К.В. Краснопольская, Л.В. Шостенко
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Participation of authors:
Concept and design of the study — K.V. Krasnopolskaya, M.R. Orazov, E.A. Sokolova
Data collection and processing — K.V. Krasnopolskaya, E.A. Sokolova, K.M. Isakova, A.V. Shishkina, L.V. Shostenko
Statistical processing of the data — K.V. Krasnopolskaya, A.V. Shishkina, L.V. Shostenko
Text writing — K.V. Krasnopolskaya, M.R. Orazov
Editing — K.V. Krasnopolskaya, L.V. Shostenko
Authors declare lack of the conflicts of interests.