Введение

На протяжении двух столетий проблема бесплодного брака остается актуальной и значимой как для государства, так и для отдельной супружеской пары [1—6]. Несмотря на многочисленные научные исследования и достижения, количество бездетных пар не снижается, поскольку с ростом научно-технического прогресса появляются новые факторы, влияющие негативно на репродуктивную функцию, — ухудшение экологии, социальная напряженность, неблагополучная эпидемиологическая обстановка и т.д. [1—4]. Женское бесплодие, занимающее ранговые позиции в структуре бесплодного брака, обусловлено не только возрастающей тенденцией роста экстрагенитальных и генитальных заболеваний еще с пубертатного периода жизни девочки, но и увеличением среднего возраста, при котором она обращается за терапией при бесплодии [3, 4, 7, 8]. Несмотря на попытки проведения разнообразных лечебно-консервативных, а иногда хирургических мероприятий, фертильность нередко не удается восстановить [1, 9—13]. Достигнутые в прошлое столетие успехи и внедрение вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) значительно расширили возможность деторождения в тех супружеских парах, которые раньше считались абсолютно бесплодными [3, 7, 13, 14]. Точкой отсчета можно считать появление первого ребенка «из пробирки» (1978 г.), и к настоящему времени >6 млн детей родились с помощью ВРТ [3, 15]. В настоящее время в России благодаря экстракорпоральному оплодотворению (ЭКО) рождаются около 30 тыс. детей в год [15]. Продолжается постоянное совершенствование методов ВРТ и развитие новых направлений для повышения эффективности исходов лечения бесплодия, частоты наступления беременности при применении программ ВРТ и рождения здорового ребенка [16—20]. Залогом успеха восстановления репродуктивной функции является точное определение причин бесплодия и их влияния на результативность проведения программ ВРТ.

Цель исследования — показать зависимость частоты отрицательных исходов ВРТ от клинико-анамнестических факторов риска.

Материал и методы

Исследование выполнено на кафедре акушерства и гинекологии ФГБОУ ВПО «Ульяновский государственный университет». Обследованы 247 пациенток с бесплодием, которые были разделены на две группы в зависимости от исхода ВРТ: 1-ю группу (сравнения) составили 46 пациенток, у которых наступила беременность при использовании программы ЭКО, 2-ю группу (основную) — 201 пациентка, у которой беременность не наступила. Критерии включения для пациенток двух групп: возраст 24—40 лет, первичное, вторичное бесплодие, трубное бесплодие (N97.1), бесплодие, связанное с отсутствием овуляции (N97.0), другие формы эндокринного бесплодия (N97.8), женское бесплодие маточного (N97.2) и цервикального (N97.3) происхождения; информированное согласие пациентки на обследование и лечение заболеваний; длительность бесплодия от 1 года до 16 лет; наличие компенсированной экстрагенитальной патологии; отсутствие маточного кровотечения и признаков острого живота; отрицательные результаты цитологического исследования материала с шейки и тела матки. Критерии исключения: женское бесплодие (N97) при наличии острого и подострого инфекционного заболевания, гинекологического и экстрагенитального заболеваний в стадии обострения, наличие доброкачественных опухолей репродуктивной системы, некорригированные гормональные нарушения, злокачественные опухоли, пороки развития матки, тяжелые соматические заболевания. Ведение и обследование бесплодной пары осуществляли согласно приказу Минздрава России от 30.08.12 №107 «О порядке использования вспомогательных репродуктивных технологий, противопоказания и ограничения к их применению». На каждую пациентку была заполнена «Индивидуальная карта обследования», в которую внесены данные анамнеза, результаты клинико-лабораторных исследований, сведения о результатах динамического наблюдения, проведенных оперативных вмешательствах и тактике консервативного лечения по восстановлению репродукции, исходы ранее примененных ВРТ. Разработаны критерии включения в программу ЭКО, произведен выбор протокола стимуляции овуляции, разработан контроль за исходом стимуляции овуляции и конечным результатом ВРТ. Выбор режима лечения и схем стимуляции осуществлялся с учетом анамнеза пациентки, исхода применения предыдущих попыток ВРТ. Так, у 132 пациенток был применен протокол с агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона (аГнРГ), у 115 — с антагонистами гонадотропин-рилизинг-гормона (антиГнРГ).

Образованная в ходе исследования база данных размещена в программе Microsoft Excel 2019 для Windows 10. Полученная информация подвергалась статистическому анализу с помощью прикладной программы Statistica 10.0. В начале анализа данных сформированы вариационные ряды, достоверность проверена с помощью критерия Стьюдента. Для поиска межгрупповых различий использовали критерий Манна—Уитни, χ² Пирсона. Критическим статистически значимым уровнем считался p<0,05. Использована таблица сопряженности по точному критерию Фишера для выявления значимости клинических факторов.

Результаты

К ВРТ прибегают женщины в разных возрастных категориях — от 24 до 40 лет и старше (33,0±0,24 года). Среди супружеских пар 183 (74,1%) проживали в городе, 64 (25,9%) — в сельской местности. У 56,7% пациенток было среднее и среднеспециальное образование, у 107 (43,3%) — высшее. В первом браке состояли 75,3% пациенток и только 24,7% имели повторные браки. Среди обследованных было 115 (46,6%) служащих, 58 (23,5%) рабочих, 56 (22,6%) домохозяек, 18 (7,3%) индивидуальных предпринимателей. При исследовании установлено, что социальный статус как факторный признак определяет 88,4% дисперсии зависимого признака — результативности ВРТ (коэффициент детерминации r²=0,884). Выявлена весьма высокая прямая корреляция (r=0,940) между сферой деятельности и положительным исходом. Почти в 5 раз выше отрицательных исходов было у пациенток, занимающихся интеллектуальной сферой деятельности и домохозяйством.

Важной особенностью влияния на результативность ЭКО является генез бесплодия, т.е. наличие сопутствующей экстрагенитальной и генитальной патологии у каждой конкретной пациентки. Трубно-перитонеальное бесплодие выявлялось у 98 (39,7%) женщин, трубно-эндокринное — у 149 (60,3%). Между пациентками двух групп определялись достоверные различия по возрасту — пациентки с трубно-эндокринным генезом были старше (33,4±0,3 года), чем с трубно-перитонеальным генезом (31,9±0,2 года; p<0,05); 43,3% женщин, имеющих в анамнезе гинекологические и эндокринные заболевания, были в возрасте от 31 года до 35 лет.

В период обследования и лечения по поводу бесплодия выявлено 790 экстрагенитальных заболеваний (3,2 на 1 пациентку): у женщин с положительным исходом ЭКО — 1,9 на 1 пациентку, с отрицательным исходом ЭКО — 3,5 на 1 пациентку. Наличие экстрагенитальной патологии у пациенток влияет на результативность ЭКО. При сравнении показателей между группами выявлена статистически значимая связь между видом экстрагенитального заболевания как факторным признаком и результативностью ВРТ (p<0,01; χ²=54,238). При сравнении средних показателей в обследуемых группах установлены статистически значимые различия по общему количеству перенесенных заболеваний (t=3,14; p<0,001). У 54,3% пациенток выявлены морфологические изменения в щитовидной железе при сохранении эутиреоидного состояния организма. У 8,5% пациенток с отрицательным исходом ЭКО в анамнезе имелись патологические состояния, связанные с нарушением продукции гормонов щитовидной железы (тиреотоксикоз — 1,5%, гипотиреоз — 2,5%, хронический аутоиммунный тиреоидит — 4,5%), что влияет на функцию репродуктивной системы и метаболизма организма в целом.

Анализ менструальной функции показал, что возраст менархе у 55,1% обследованных соответствовал норме — 12—14 лет. У 7,8% пациенток менархе приходилось на возраст 15 лет, у 9,7% — было ранним — в 11 лет, в то же время у 35,2% женщин первая менструация зафиксирована в 16—17 лет, более позднее менархе было только у 1 (0,3%) пациентки — в 20 лет. Характер менструальной функции не зависел от эффективности примененных методов ВРТ, основные показатели ее не различались в обеих группах (t=0,27; p=0,7886). Существенное количество нарушений менструальной функции приходилось на дисменорею (37,2%), меноррагию (21,1%), причинами которых могли быть не только функциональные расстройства, но и структурные изменения миометрия, такие как эндометриоз (23,9%), миома матки (12,9%). Средний возраст начала половой жизни не различался в двух группах. Достаточное число женщин начинали половые контакты довольно рано, в подростковом возрасте и, безусловно, не планировали роды. Наступившие рано беременности прерывались абортами, поэтому частота вторичного бесплодия (62%) в 2 раза больше первичного. Только 44,1% пациенток в определенный период половой жизни использовали контрацептивные технологии для предохранения от нежелательной беременности. Длительность бесплодия также не различалась в двух группах и не зависела от эффективности примененных методов ВРТ: до 3 лет — у 109 (44,1%) женщин (t=0,53; p=0,595); от 4 до 9 лет — у 103 (41,7%) (t=2,31, p=0,021); >10 лет — у 35 (14,2%) (t=0,33; p=0,74).

Количество сопутствующих и перенесенных гинекологических заболеваний и эндокринных синдромов у обследованных пациенток было в 1,3 раза больше, чем экстрагенитальных заболеваний. Общее количество установленных заболеваний составило 993 (4 на 1 пациентку). Частота гинекологической патологии и эндокринных синдромов статистически значимо различалась в сравниваемых группах (p<0,05). Выявлена статистически значимая связь между видом заболевания воспалительной этиологии как факторным признаком и результативностью ЭКО (p<0,01). Почти все пациентки имели хронические инфекции, нередко одновременно разных локализаций, с различными инфекционными агентами. Наличие специфической (118,6%) и неспецифической (25,9%) микрофлоры способствует развитию осумкованных воспалительных заболеваний органов малого таза, гидро- и пиосальпинксов (24,7%), тазового перитонита (5,3%). Имелось статистически достоверное преимущество перенесенных инфекций, передаваемых половым путем (ИППП), у пациенток с отрицательным исходом ЭКО (t=2,53; p<0,1). Пациентки с отрицательным исходом имели в анамнезе больше заболеваний ИППП (1,2 заболевания на 1 пациентку), чем пациентки с положительным исходом (0,9 заболевания на 1 пациентку). Выявлена статистически значимая связь между видом ИППП как факторным признаком и результативностью ВРТ (p<0,05). Пациентки с отрицательным исходом имели в анамнезе перенесенный сифилис (2,4%), гонорею (1,6%), трихомониаз (4,1%), в крови обнаруживались антитела JgM к вирусу простого герпеса (5,5%) и цитомегаловирусу (4,0%). Наличие гинекологической патологии и ИППП требовало проведения неоднократных курсов противовоспалительного лечения как в амбулаторных условиях, так и в условиях гинекологического стационара. Для лечения больных с трубно-перитонеальным фактором бесплодия применялись хирургические методы коррекции, доля которых составила 99,7%. У большинства наблюдаемых женщин в анамнезе были гинекологические операции. Почти у каждой пациентки с неудовлетворительным исходом ВРТ были операции на маточных трубах и яичниках (298 операций у 201 женщины). Большое количество оперативных вмешательств было произведено на маточных трубах, причем в 27,1% наблюдений это были тубэктомии по поводу внематочных беременностей, в 79,8% — по поводу воспалительных заболеваний типа сакто- и гидросальпинксов. Зачастую пациенткам необходимо было провести повторные операции или оперативные вмешательства одновременно на нескольких репродуктивных органах. У большинства пациенток проводились сначала реконструктивные операции на маточных трубах (стоматопластика) с последующей тубэктомией. В 33,6% наблюдений выполнялись оперативные вмешательства на яичниках, причем был удален яичник в результате разлитого перитонита и наличия гнойного тубоовариального образования — в 8 (3,2%) наблюдениях, в 4 (1,6%) наблюдениях овариоэктомия проводилась при наличии доброкачественных опухолей (дермоидные кисты — 2 больных, тератома — 1, цистаденома — 1). Однако статистически значимого различия по частоте оперативных вмешательств в обеих группах нет (p>0,05). Не выявлено статистически значимой связи между видом оперативного вмешательства как факторным признаком и результативностью ВРТ (p>0,05). Каждое оперативное вмешательство снижает шансы на самопроизвольное наступление беременности. И, наоборот, отсутствие в анамнезе оперативных вмешательств служит хорошим прогностическим фактором успешности проведения программ ЭКО. Доказательством этому является то, что 12 (26,1%) из 46 пациенток с положительными исходами не имели в анамнезе оперативных вмешательств, т.е. почти по 2 вмешательства на каждую женщину. Следует заметить, что у 51,5% пациенток, в том числе из группы с положительным результатом ЭКО, попытки восстановления фертильности хирургическим методом проводилось в течение 2 лет до включения в программу ЭКО; 38,9% пациенток перенесли оперативные вмешательства за 3—7 лет до применения ВРТ; 9,6% — были оперированы за 8—11 лет до использования ВРТ. Из изложенного следует, что хирургические методы коррекции имеют свою эффективность, если были выполнены незадолго до включения пациенток в программу ВРТ.

У 149 пациенток в результате обследования выявлены субклинические и клинические эндокринопатии с преобладанием их сочетанных форм (704 случая, т.е. почти 5 эндокринных нарушений на 1 больную). У пациенток с отрицательным исходом ВРТ этот показатель был достоверно выше, чем с положительными (p<0,05). Обращает внимание, что у 59,9% пациенток в обеих группах отмечались низкие уровни эстрадиола в крови. Это возникало в основном за счет повышения уровня ЛГ (45,8%), дегидроэпиандростерон-сульфата — ДГЭА-С (10,9%), пролактина (20,6%). Концентрация антимюллерова гормона была сопоставима и не различалась у пациенток с различными исходами ЭКО. До применения ВРТ почти всем пациенткам проводилась гормональная коррекция менструального цикла, у 16 (6,5%) больных с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) — хирургическое лечение: резекция или декапсуляция.

Уровень гормонального баланса и его отклонения отражаются как на организме в целом, так и на структурно-функциональных особенностях эндометрия, играющего ключевую роль в процессе имплантации при подсадке эмбриона, а также на анатомо-структурных особенностях самой матки. Приведенные данные показывают, что, несомненно, наличие внутриматочной патологии влияет на результативность ЭКО и при сравнении средних величин у пациенток двух групп выявлены статистически значимые различия (p<0,001). Кроме того, степень поражения рецепторного аппарата эндометрия также достоверно различалась в сравниваемых группах (p<0,01). У 25% пациенток с отрицательным исходом (основная группа) имелись фиброзно-склеротические процессы (1,2%), синехии (3,2%), состояние гипопластического эндометрия (5,3%), хронические эндометриты (26,3%), несмотря на неоднократные курсы стандартной противовоспалительной терапии. Такое состояние эндометрия, безусловно, является неблагоприятным прогностическим фактором для ЭКО и переноса эмбриона. Наличие хронического эндометрита в программе ЭКО и переноса эмбриона приводит к неразвивающейся беременности в 51,8% наблюдений.

Степень влияния каждого фактора в развитии бесплодия определена с помощью точного критерия Фишера (анализ таблиц сопряженности; см. таблицу).

Зависимость частоты отрицательных исходов от факторов риска у пациенток обследованных групп

Примечание. p<0,05* — если значение точного критерия Фишера меньше критического, то делается вывод о наличии статистически значимых различий частоты отрицательного исхода ЭКО при воздействии фактора риска; odds ratio — отношение шансов; odds ratio (больше в N раз) — вероятность успешного результата ЭКО увеличивается при данном заболевании; 1/odds ratio (меньше в N раз) — вероятность отрицательного результата ЭКО увеличивается при данном заболевании; ЖКТ — желудочно-кишечный тракт; ССС — сердечно-сосудистая система; МВП — мочевыводящие пути; СПКЯ — синдром поликистозных яичников; НГЭ — наружный генитальный эндометриоз, ИППП — инфекции, передаваемые половым путем.

Из таблицы видно, что значимыми для прогноза отрицательных исходов ЭКО являются заболевания щитовидной железы (24,4%), простудные заболевания (85,1%) и детские инфекции (ветряная оспа, краснуха — 92%), заболевания желудочно-кишечного тракта (40,8% против 17,4% при положительных исходах), сердечно-сосудистой системы — ССС (38,8% против 19,6% при положительных исходах), гиперплазия эндометрия (68,4% против 11,3% при положительных исходах), одно- или двусторонняя тубэктомия в анамнезе (34,3% против 15,2% при положительных исходах).

Можно подчеркнуть несомненную роль причинно-следственной связи между наличием клинически значимых патологических процессов, являющихся триггерами в развитии патологических синдромов, и заболеваний, которые также имелись у пациенток с отрицательными исходами ЭКО.

Таким образом, уравнение модели прогноза отрицательного исхода программы по клинико-анамнестическим данным выглядит следующим образом: ПИ = 1 — 0,001·Х1 — 0,0019·Х2 — 0,024·Х3 — 0,029·Х4 — 0,098·Х5 — 0,253·Х6 — 0,28·Х7 — 0,324·Х8.

Х1 — число женщин с заболеваниями щитовидной железы; Х2 — с перенесенными детскими инфекциями; Х3 — с перенесенными простудными заболеваниями; Х4 — с одно- и двусторонней тубэктомией по поводу гидросальпинкса; Х5 — с заболеваниями желудочно-кишечного тракта; Х6 — с внутриматочной патологией (синехии, гипоплазия, фиброзно-склеротические процессы); Х7 — с гиперплазией эндометрия; Х8 — с заболеваниями ССС.

На основании анализа указанных клинико-анамнестических показателей установлено, что вероятность наступления отрицательного исхода ЭКО составила 30%. Влияние других факторов можно оценить по величине отношения шансов: почти в 4 раза увеличиваются риск неудачных исходов программ ЭКО, если имеется хронический вялотекущий кольпит; в 3 раза — при наличии ожирения, в 2,5 раза — при СПКЯ и аденомиоза, почти в 2—1,5 раза увеличиваются риски развития отрицательного исхода при наличии операций на яичнике, самопроизвольных абортов, консервативной миомэктомии, медицинских абортов и инфекций мочевыводящих путей. Почти в 7 раз выше шансы удачного исхода ЭКО были бы у пациенток с отрицательным исходом ЭКО, если бы они не имели в анамнезе данных патологических состояний.

Заключение

Результаты клинического обследования и полученные клинико-анамнестические данные позволяют дать оценку каждого клинического фактора, играющего роль в развитии бесплодия, тем самым спрогнозировать исходы программ ВРТ. Прогнозирование исходов ВРТ по клинико-анамнестическим данным позволит повысить результативность, снизить частоту развития осложнений (особенно синдрома гиперстимуляции яичников) и сократить числовую нагрузку программ ЭКО на одну супружескую пару.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — О.А. Маринова

Сбор и обработка материала — О.А. Маринова

Статистическая обработка — О.А. Маринова

Написание текста — О.А. Маринова

Редактирование — Л.И. Трубникова

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Participation of authors:

Concept of the study — O.A. Marinova

Collecting and processing of data — O.A. Marinova

Statistical processing of the data — O.A. Marinova

Text writing — O.A. Marinova

Editing — L.I. Trubnikova

Authors declare lack of the conflicts of interests.