Polycystic ovary syndrome in middle-aged women: associated diseases

Zaidieva Ya.Z.; Kazantseva V.D.

doi:https://doi.org/10.17116/rosakush20222201145

Введение

Частота развития синдрома поликистозных яичников (СПЯ) варьирует от 4 до 21%, в зависимости от диагностических критериев и обследуемой популяции. СПЯ — генетически детерминированное заболевание [1], которое в 20—40% наблюдений передается женщинам первой линии родства, тогда как распространенность среди населения в целом составляет 4—6% [2].

Согласно последним международным рекомендациям критериями для диагностики СПЯ являются нарушения менструального цикла, клиническая и биохимическая гиперандрогения, ультразвуковые признаки СПЯ [3].

Клинические проявления, связанные с СПЯ, могут быть потенциальными факторами риска развития ССЗ, метаболического синдрома, ожирения, дислипидемии, артериальной гипертензии (АГ), повышенной толерантности к глюкозе, сахарного диабета 2-го типа (СД2) [4], при этом нередко наблюдается повышение уровня воспалительных цитокинов [5, 6].

Большинство исследований свидетельствует, что у женщин среднего возраста (от 40 до 60 лет) с СПЯ наблюдаются метаболический синдром [7, 8], СД2 [9], ССЗ [10], психические проявления, включая депрессию [11], а также повышение частоты развития рака женских половых органов [12—14]. Неизвестно, связаны ли эти заболевания с СПЯ или нет, так как в некоторых исследованиях не сообщается о существенных различиях в риске развития ССЗ или смертности [15—17] у пациенток с СПЯ и без него. При СПЯ часто наблюдаются высокий индекс массы тела (ИМТ) и увеличение окружности талии (ОТ) [18, 19].

В этом обзоре обобщены опубликованные работы о факторах риска СПЯ и ассоциированных с ним заболеваний у женщин среднего возраста.

Метаболический синдром и СПЯ

Метаболический синдром — комплекс нарушений, повышающих риск развития ишемической болезни сердца (ИБС) и других ССЗ, а также СД2 [20]. При СПЯ более 50% женщин старше 40 лет подвержены риску развития метаболического синдрома.

Несмотря на множество определений метаболического синдрома, наиболее широко распространено определение National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III (NCEP ATP III) из-за его простоты и частого использования в клинической практике за рубежом.

Это определение больше не учитывает ИМТ, который широко использовался ранее как фактор развития метаболического синдрома, но учитывает ОТ (ОТ ≥102 см у мужчин и ≥88 см у женщин). Кроме того, оно включает гипертриглицеридемию ≥150 мг/дл (1,695 ммоль/л), низкий уровень липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) (у мужчин <40 мг/дл и у женщин <50 мг/дл), артериальное давление (АД) >130/85 мм рт.ст. и уровень глюкозы натощак >5,5 ммоль/л [20]. Это подтверждается результатами исследований, проведенных среди женщин с различной массой тела (норма, недостаточная, избыточная).

Широкая распространенность ССЗ среди пациенток среднего возраста с СПЯ может быть вызвана множеством причин. У пациенток с низкой массой тела с СПЯ инсулинорезистентность, гиперлипидемия, гиперандрогения, генетическая предрасположенность и/или влияние факторов окружающей среды могут частично объяснить склонность к ССЗ. У женщин с нормальным ИМТ также могут наблюдаться метаболические нарушения, что может способствовать формированию СПЯ, ССЗ, СД2 [21, 22]. Избыточное висцеральное ожирение или увеличение ОТ связаны с повышенным риском развития инсулинорезистентности, СД2, ССЗ и определенных видов онкологии [23].

Известна взаимосвязь между ожирением, инсулинорезистентностью, гиперандрогенией и дислипидемией у женщин среднего возраста с СПЯ [24] (табл. 1). Механизмы развития ожирения, которые приводят к дислипидемии у женщин с СПЯ, включают инсулинорезистентность, гиперпродукцию липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), нарушение липолиза, опосредованного липопротеинлипазой, и дефект инсулино-сигнального пути, вызванного сверхэкспрессией гена PI3KR1 [24]. Гипертриглицеридемия вызывает резистентность к инсулину путем чрезмерной продукции печенью апо-B (аполипопротеидов-B), содержащих ЛПОНП [24]. Помимо этого высокий уровень тестостерона у женщин с СПЯ приводит к дислипидемии, вызывая резистентность к инсулину, опосредованную андрогеновыми рецепторами, и активацию генов, ответственных за катаболизм ЛПВП [24].

Таблица 1. Факторы развития ССЗ при метаболическом синдроме и СПЯ у женщин среднего возраста

ССЗ и СПЯ	ССЗ и метаболический синдром
По сравнению с контрольной группой факторы риска развития ССЗ обычно наблюдаются у пациенток с СПЯ [6, 9, 10]	Все эти факторы риска развития ССЗ также связаны с метаболическим синдромом. При снижении массы тела подтверждено уменьшение воспалительных маркеров [19]. Кроме того, метаболические маркеры связаны с развитием ожирения, а не с основными симптомами СПЯ [18]. Этих осложнений можно избежать за счет соблюдения здорового образа жизни [19]. В большинстве исследований у пациенток с СПЯ ожирение и увеличение ОТ наблюдались чаще, чем в контрольной группе [24], в то время как во многих других исследованиях ОТ не измерялась. После снижения массы тела и уменьшения ОТ наблюдался низкий уровень биомаркеров ССЗ [19, 28—31]. У пациенток с СПЯ и контрольной группы при сопоставимом ИМТ не зарегистрировано различий в факторах риска развития ССЗ [32]. Между пациентками с СПЯ и контрольной группой нет различий по уровню смертности от ССЗ [15]
Повышенная толщина интимы сонных артерий у пациенток с СПЯ [10]	Независимо от того, есть СПЯ или нет, пациентки с избыточной массой тела и ожирением обычно имеют повышенную толщину интимы сонной артерии [34, 35]. Симптомы метаболического синдрома, такие как АГ, повышение содержания холестерина, триглицеридов, ОТ ≥85 см и высокий ИМТ, являются независимыми долгосрочными предикторами увеличения толщины интимы сонных артерий [36—38]
У женщин с гиперандрогенией при СПЯ наблюдается высокая распространенность риска развития ССЗ [3]	Гиперандрогения при СПЯ тесно связана с абдоминальным ожирением и вместе с инсулинорезистентностью и АГ формирует метаболическое ядро для развития ССЗ [24]. Снижение массы тела и уменьшение ОТ связано с низкими уровнями метаболических маркеров и нормальным уровнем андрогенов [19]. Недавнее исследование не показало значительного влияния высокого уровня андрогенов на развитие атеросклероза и ССЗ [29]
Повышенная кальцификация коронарных артерий (ККА) у пациенток с СПЯ [11]	ККА ассоциирована с абдоминальным ожирением, а также с ИБС [38] у пациенток с СПЯ [10]

В большинстве исследований сообщается, что метаболический синдром чаще встречается у женщин с СПЯ и избыточной массой тела или ожирением по сравнению с таковыми в контрольной группе, однако это может быть связано с наличием изолированного абдоминального ожирения [25]. Этот факт подтверждается результатами исследования с участием 1223 пациенток с СПЯ, в котором выявлено, что метаболический синдром чаще встречается у женщин с СПЯ (15,8%), чем в контрольной группе (10,1%) [25].

У женщин с СПЯ наблюдаются такие метаболические нарушения, как СД 2 [6], ССЗ [5], а также депрессия [11] и онкологические заболевания органов репродуктивной системы [12—14]. Зарегистрированы различия риска развития метаболического синдрома и ССЗ среди этнических групп женщин среднего возраста с СПЯ. Так, у африканских женщин с СПЯ наблюдается более высокий риск развития этого синдрома по сравнению с женщинами, проживающими в Европе и Азии [26].

Нарушения секреции инсулина и функции поджелудочной железы служат причиной формирования инсулинорезистентности и ожирения (чаще абдоминального), в результате чего развивается СД2, который часто встречается у женщин с СПЯ и избыточной массой тела [27], хотя прямая зависимость между ними до сих пор является предметом дискуссии. При этом в биохимическом анализе крови повышены уровни триглицеридов, общего холестерина, цитокинов, липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и снижены уровни ЛПВП [28]. Помимо того нарушение толерантности к глюкозе, СД2 и инсулинорезистентность также являются предикторами развития ССЗ [29] и ключевыми факторами, связывающими АГ, нарушение толерантности к глюкозе, ожирение, дислипидемию и ишемическую болезнь сердца (ИБС) [30], наблюдаемые у женщин с повышенным ИМТ и СПЯ. Напротив, у женщин с повышенным уровнем провоспалительных цитокинов и окислительного стресса риск развития ССЗ увеличен независимо от ИМТ [31, 32]. Окислительный стресс характеризуется повышением уровня активных форм кислорода (АФК) и снижением уровней антиоксидантов, которые не зависят от наличия инсулинорезистентности, что связано с возрастом, абдоминальным ожирением, АГ, уровнем глюкозы, инсулина, триглицеридов. Таким образом, повышение выработки АФК играет решающую роль в развитии ССЗ. Это связано с тем, что повышение уровня АФК приводит к снижению антиоксидантной способности в сердечно-сосудистой, почечной и нервной системах, вызывая АГ. АФК индуцируют мутации ДНК, участвуют в процессах канцерогенеза, инициации метастазирования, а пациентки с СПЯ имеют более высокий риск развития рака эндометрия.

В большинстве исследований, посвященных метаболическим нарушениям при СПЯ, в контрольные группы вошли женщины с более низкими ИМТ и ОТ [7, 8, 18, 19], чем в группы с СПЯ. Более того, в некоторых исследованиях не было контрольных групп [9], и поэтому представленные доказательства не были достаточно убедительными, чтобы сделать конкретный вывод.

Сахарный диабет 2-го типа

Многочисленные исследования показали, что СД2 чаще встречается у женщин с СПЯ, чем у населения в целом, независимо от возраста и ИМТ [33]. У пациенток с СПЯ риск развития СД2 в молодом возрасте увеличивается в 2 раза по сравнению с таковым у практически здоровых женщин, тогда как у женщин среднего возраста с СПЯ риск развития СД2 в 4—7 раз выше, чем в контрольной группе, сопоставимой по возрасту и ИМТ.

Кроме того, у значительного процента женщин с СПЯ, особенно у тех, чьи родственники первой степени родства страдают СД2, наблюдается нарушение функционального ответа бета-клеток на введение глюкозы или прием пищи, хотя у большинства этих женщин функция бета-клеток не нарушена [33].

R. Legro и соавт. [34] установили, что у 16% женщин с СПЯ и первоначально нормальной толерантностью к глюкозе с возрастом наблюдается нарушение этого процесса, а затем появление признаков СД2. Примерно 30—40% женщин с СПЯ имеют нарушения толерантности к глюкозе и 7,5—10% страдают СД2 [35, 36].

Исследование, проведенное в Нидерландах, показало, что распространенность СД2 у женщин с СПЯ и низким ИМТ в 4 раза выше, чем у женщин контрольной группы с низким ИМТ. Парадоксально, но недавнее датское исследование показало, что риск развития СД2 у женщин с СПЯ и сниженным ИМТ на момент постановки диагноза был меньше 1%, и этот риск не увеличился за время наблюдения по сравнению с таковым в контрольной группе соответствующего возраста, аналогично тому, что сообщалось ранее [37]. На основании изложенного можно сделать следующие выводы: во-первых, нет прямой связи между СПЯ и СД2 у пациенток с СПЯ и низкой массой тела и, во-вторых, отмечена роль нормальных показателей массы тела и ОТ в снижении риска развития СД2 у пациенток с СПЯ.

Сердечно-сосудистые заболевания

Исследования, направленные на определение степени риска развития ССЗ среди женщин среднего возраста с СПЯ по сравнению с женским населением в целом, дали неоднозначные результаты. Некоторые исследования и метаанализы выявили, что по сравнению с женщинами без СПЯ пациентки с СПЯ имеют высокий риск развития ИБС и инсульта [37]. Однако между инфарктом миокарда и СПЯ не было выявлено достоверной связи. В большом австралийском исследовании при длительном наблюдении R. Hart и D. Doherty [6] обнаружили, что при СПЯ наблюдается двукратное увеличение числа случаев ИБС по сравнению с таковым в контрольной группе. Удивительно, но не было обнаружено значительного увеличения уровня смертности из-за ССЗ у женщин с СПЯ по сравнению с показателем в контрольной группе [6].

Согласно исследованиям M. Meyer и соавт. [38] у женщин с СПЯ значительно увеличена толщина интимы сонной артерии (ИСА), что влечет за собой риск развития атеросклероза и подчеркивает необходимость проведения скрининга и мониторинга факторов риска развития ССЗ у женщин с СПЯ [39].

Такая методика — простой и надежный маркер для прогнозирования и прогрессирования ССЗ у людей среднего и старшего возраста.

Висцеральное ожирение связано с повышением уровня C-реактивного белка (СРБ) в сыворотке, что также может быть использовано в качестве маркера для прогнозирования риска развития ССЗ у пациенток с СПЯ.

Артериальная гипертензия

Исследование, проведенное в Бразилии с участием 233 женщин с СПЯ и 70 женщин контрольной группы, показало высокую распространенность АГ в группе женщин с СПЯ [40]. Согласно рекомендациям Американского колледжа кардиологов (ACC) и Американской кардиологической ассоциации (AHA) от 2017 г. распространенность АГ (АД ≥130/80 мм рт.ст.) составляет 65% среди женщин с СПЯ (средний возраст 25—26,5 года) по сравнению с 41% среди женщин без СПЯ (средний возраст 29 лет) [40]. В исследовании, проведенном в Австралии, установлено, что АГ при СПЯ не связана с ИМТ, что доказывает отсутствие связи между кардиометаболическими нарушениями и массой тела у женщин с СПЯ [41]. АГ развивается у женщин с СПЯ в результате гиперальдостеронизма через активацию ренин-ангиотензиновой системы [42]. Так, исследования T. Cascella и соавт. [42] показали, что у женщин с СПЯ уровень альдостерона выше, чем в контрольной группе, соответствующей возрасту и ИМТ. Кроме того, на фоне компенсаторной гиперинсулинемии, связанной с резистентностью к инсулину, может возникнуть АГ у женщин среднего возраста с СПЯ из-за дисбаланса вегетативной нервной системы, повышенной реабсорбции натрия в почках, а также снижения выработки оксида азота [40].

Рак эндометрия

Известно о случаях рака молочной железы, эндометрия и яичников у женщин с СПЯ [6, 13]. Австралийское исследование подтвердило связь между развитием рака эндометрия у женщин среднего возраста и СПЯ. Риск увеличивается более чем в 22 раза по сравнению с таковым в контрольной группе, в связи с чем можно предположить, что лечение женщин с СПЯ необходимо для предотвращения рака эндометрия [6]. По сравнению с контрольной группой у пациенток с СПЯ в 2—5 раз больше риск развития рака эндометрия [43, 44]. В табл. 2 отражена распространенность раковых заболеваний у женщин с СПЯ.

Таблица 2. Взаимосвязь СПЯ, рака молочной железы, яичников, эндометрия

Исследование, авторы	Тип исследования	Локализация рака	ОШ (95% ДИ)
J. Barry и соавт., 2014 [13]	Когортное	Рак молочной железы	1,0 ( 0,6—1,4)
C. Shen и соавт., 2015 [12]	Метаанализ	Рак молочной железы	1,6 (0,9—2,8)
M. Gottschau и соавт., 2015 [14]	Когортное	Рак молочной железы	1,1 (0,8—1,4)
L. Brinton и соавт., 2010 [44]	Когортное	Рак яичников	1,8 (0,9—1,3)
J. Barry и соавт., 2014 [13]	Случай—контроль	Рак яичников	1,4 (0,9—2,2)
C. Shen и соавт., 2015 [12]	Метаанализ	Рак яичников	1,0 (0,2—4,6)
M. Gottschau и соавт., 2015 [14]	Когортное	Рак яичников	1,8 (0,8—3,2)
L. Brinton и соавт., 2010 [44]	Случай—контроль	Рак эндометрия	2,0 (1,1—3,3)
J. Barry и соавт., 2014 [13]	Когортное	Рак эндометрия	2,8 (1,3—6,0)
C. Shen и соавт., 2015 [12]	Метаанализ	Рак эндометрия	4,7 (1,6—14,1)
M. Gottschau и соавт., 2015 [14]	Когортное	Рак эндометрия	3,9 (2,2—6,3)

Нерегулярный менструальный цикл, ановуляция и бесплодие связаны с высоким уровнем эстрогенов, наблюдающимся при СПЯ, что способствует развитию рака эндометрия. Увеличение секреции андрогенов, лютеинизирующего гормона и инсулиноподобного фактора роста 1-го типа приводит к мутации ДНК [45, 46]. Окислительный стресс может также влиять на развитие рака у женщин с СПЯ [47, 48].

Однако достоверная связь между СПЯ и риском развития рака яичников не установлена [13, 14].

Депрессия

СПЯ связан с более чем двукратным увеличением стресса, беспокойства и депрессии [6]. Систематический обзор и метаанализ, включающие 10 исследований из нескольких стран, показали, что женщины с СПЯ и повышенным ИМТ более склонны к депрессии по сравнению с контрольной группой [11]. Кроме того, отмечено четырехкратное увеличение числа наблюдений депрессии у женщин с СПЯ по сравнению с таковыми в контрольной группе того же возраста (отношение шансов — ОШ 4; 95% доверительный интервал — ДИ 2,96—5,5). Согласно результатам проведенного A. Dokras и соавт. [49] метаанализа риск развития тревожных симптомов у женщин с СПЯ выше, чем в контрольной группе (ОШ 6,88; 95% ДИ 2,5—18,9).

Аналогичные результаты, свидетельствующие, что пациентки с СПЯ чаще страдают депрессией по сравнению с женщинами в контрольной группе, получены и другими авторами [6, 11]. Так, E. Lanzo и соавт. [50] установили, что нарушения менструального цикла чаще всего наблюдаются у женщин с СПЯ и психическими расстройствами, в том числе депрессией. Кроме того, СПЯ — самая частая причина бесплодия, гирсутизма и нежелательного повышения массы тела [50]. Симптомы, связанные с СПЯ, такие как увеличение массы тела, гирсутизм, угри, выпадение волос, могут привести к снижению самооценки и вызвать снижение психологического благополучия и сексуального удовлетворения [51]. Имеются данные о том, что депрессия может привести к повышению массы тела и увеличить риск развития инсулинорезистентности и СД2 и наоборот [52].

Изменение образа жизни и СПЯ

Изменение образа жизни, включая физическую нагрузку, здоровое питание и снижение массы тела, — ключ к решению проблем и улучшению долгосрочного прогноза жизни у женщин с СПЯ [53].

Изменение образа жизни включает постоянный контроль ИМТ и ОТ в пределах нормативных значений, физическую активность и здоровое питание, а также отказ от употребления алкоголя и курения. Предыдущие исследования показали, что здоровый образ жизни, основанный на отказе от курения, нормализации ИМТ, увеличение употребления фруктов и овощей, регулярной физической активности, связан с уменьшением факторов риска нарушения метаболизма [54]. В результате заболеваемость СД2, ССЗ и онкологическими заболеваниями будет уменьшена. Кроме того, здоровый образ жизни может снизить стресс, улучшить настроение и повысить самооценку.

Ожирение — фактор риска развития СД2, ССЗ и рака эндометрия. Большинство пациенток с СПЯ имеют избыточную массу тела или страдают ожирением. Абдоминальное ожирение связано с факторами риска развития ССЗ, включая инсулинорезистентность, а также с атеросклерозом и воспалительными маркерами ССЗ, такими как СРБ и сывороточный интерлейкин (IL-18) [55—57].

Семейный анамнез — установленный фактор риска развития СД2, ССЗ и онкологических заболеваний. Необходимо учитывать такие факторы риска, как высокий уровень холестерина, метаболический синдром, употребление алкоголя, табакокурение, а также данные об акушерско-гинекологическом анамнезе.

Наконец, в большинстве исследований отсутствуют данные о проведении сравнительного анализа между подгруппами с высоким ИМТ по сравнению с низким, наличием абдоминального ожирения и/или инсулинорезистентности по сравнению с их отсутствием [58].

Заключение

СПЯ — наиболее распространенное заболевание в эндокринологической гинекологии, которое наблюдается у миллионов женщин во всем мире. У большинства женщин с СПЯ среднего возраста наблюдаются ожирение, метаболический синдром, СД2, депрессия, ССЗ и онкологические заболевания женских половых органов. Кроме того, у женщин этого возраста с СПЯ чаще встречаются предшественники клинических проявлений ССЗ, такие как повышение кальцификации коронарных артерий, толщины интимы сонных артерий, уровня C-реактивного белка, дисфункция эндотелия. Некоторые исследования продемонстрировали повышенный риск развития ССЗ у женщин с СПЯ по сравнению с женщинами без СПЯ. Напротив, в других исследованиях не установлена взаимосвязь между СПЯ и ССЗ.

У большинства пациенток с СПЯ и метаболическими нарушениями трудно подтвердить, является ли повышенная распространенность перечисленных ранее заболеваний прямым следствием СПЯ. Лечение пациенток с СПЯ и профилактические меры, направленные на изменение образа жизни, включая физические нагрузки, диету, отказ от курения, ограничение употребления алкоголя, избегание стресса, могут повлиять на благополучие женщин среднего возраста в будущем [59, 60].

Участие авторов:

Концепция и дизайн-исследования — Я.З. Зайдиева, В.Д. Казанцева

Сбор материала и обработка материала — Я.З. Зайдиева, В.Д. Казанцева

Написание текста — Я.З. Зайдиева, В.Д. Казанцева

Редактирование текста — Я.З. Зайдиева, В.Д. Казанцева

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Participation of authors:

Concept and design of the study — Ya.Z. Zaidieva, V.D. Kazantseva

Data collection and processing — Ya.Z. Zaidieva, V.D. Kazantseva

Text writing — Ya.Z. Zaidieva, V.D. Kazantseva

Editing — Ya.Z. Zaidieva, V.D. Kazantseva

Литература / References:

Dapas M, Sisk R, Legro RS, Urbanek M, Dunaif A, Hayes MG. Family-based quantitative trait meta-analysis implicates rare noncoding variants in DENND1A in polycystic ovary syndrome [published online ahead of print, 2019 Apr 30]. J Clin Endocrinol Metab. 2019;104:9:3835-3850. https://doi.org/10.1210/jc.2018-02496
Goodarzi MO, Dumesic DA, Chazenbalk G, Azziz R. Polycystic ovary syndrome: etiology, pathogenesis and diagnosis. Nat Rev Endocrinol. 2011;7:4:219-231.
Teede HJ, Misso ML, Costello MF, Dokras A, Laven J, Moran L, Piltonen T, Norman RJ. Recommendation from the international evidence-based guideline for the assessment and management of polycystic ovary syndrome. Fertility and Sterility. 2018;110:3:364-379.
Conway G, Dewailly D, Diamanti-Kandarakis E. The polycystic ovary syndrome: a position statement from the European Society of Endocrinology. Eur J Endocrinol. 2014;171:1-29.
Sirmans SM, Parish RC, Blake S, Wang X. Epidemiology and comorbidities of polycystic ovary syndrome in an indigent population. J Investig Med. 2014;62:6:868-874. https://doi.org/10.1097/01.JIM.0000446834.90599.5d
Hart R, Doherty DA. The potential implications of a PCOS diagnosis on a woman’s long-term health using data linkage [published correction appears in J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(6):2502]. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100:3:911-919. https://doi.org/10.1210/jc.2014-3886
Cheung LP, Ma RCW, Lam PM, Lok. IH. Cardiovascular risks and metabolic syndrome in Hong Kong Chinese women with polycystic ovary syndrome. Hum Reprod. 2008;23:6:1431-1438. https://doi.org/10.1093/humrep/den090
Cussons AJ, Watts GF, Burke V, Shaw JE, Zimmet PZ, Stuckey BG. Cardiometabolic risk in polycystic ovary syndrome: a comparison of different approaches to defining the metabolic syndrome. Hum Reprod. 2008;23:10:2352-2358. https://doi.org/10.1093/humrep/den263
Mani H, Levy MJ, Davies MJ, Morris DH, Gray LJ, Bankart J, Blackledge H, Khunti K, Howlett TA. Diabetes and cardiovascular events in women with polycystic ovary syndrome: a 20-year retrospective cohort study. Clin Endocrinol (Oxf). 2013;78:6:926-934. https://doi.org/10.1111/cen.12068
Calderon-Margalit R, Siscovick D, Merkin SS, Wang E, Daviglus ML, Schreiner PJ, Sternfeld B, Williams OD, Lewis CE, Azziz R, Schwartz SM, Wellons MF. Prospective association of polycystic ovary syndrome with coronary artery calcification and carotid-intima-media thickness: the Coronary Artery Risk Development in Young Adults Women’s study. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2014;34:12:2688-2694. https://doi.org/10.1161/ATVBAHA.114.304136
Dokras A, Clifton S, Futterweit W, Wild R. Increased risk for abnormal depression scores in women with polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis. Obstet Gynecol. 2011;117:1:145-152. https://doi.org/10.1097/AOG.0b013e318202b0a4
Shen CC, Yang AC, Hung JH, Hu LY, Tsai SJ. A nationwide population-based retrospective cohort study of the risk of uterine, ovarian and breast cancer in women with polycystic ovary syndrome. Oncologist. 2015;20:1:45-49. https://doi.org/10.1634/theoncologist.2014-0311
Barry JA, Azizia MM, Hardiman PJ. Risk of endometrial, ovarian and breast cancer in women with polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update. 2014;20:5:748-758. https://doi.org/10.1093/humupd/dmu012
Gottschau M, Kjaer SK, Jensen A, Munk C, Mellemkjaer L. Risk of cancer among women with polycystic ovary syndrome: a Danish cohort study. Gynecol Oncol. 2015;136;1:99-103. https://doi.org/10.1016/j.ygyno.2014.11.012
Iftikhar S, Collazo-Clavell ML, Roger VL, Sauver JSt, Brown RD Jr, Cha S, Rhodes DJ. Risk of cardiovascular events in patients with polycystic ovary syndrome. Neth J Med. 2012;70:2:74-80.
Anderson SA, Barry JA, Hardiman PJ. Risk of coronary heart disease and risk of stroke in women with polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis. Int J Cardiol. 2014;176:2:486-487. https://doi.org/10.1016/j.ijcard.2014.06.079
Zhou Y, Wang X, Jiang Y, Ma H, Chen L, Lai C, Peng C, He C, Sun C. Association between polycystic ovary syndrome and the risk of stroke and all-cause mortality: insights from a meta-analysis. Gynecol Endocrinol. 2017;33:12:904-910. https://doi.org/10.1080/09513590.2017.1347779
Cassar S, Teede HJ, Harrison CL, Joham AE, Moran LJ, Stepto NK. Biomarkers and insulin sensitivity in women with Polycystic Ovary Syndrome: Characteristics and predictive capacity. Clin Endocrinol (Oxf). 2015;83:1:50-58. https://doi.org/10.1111/cen.12619
Moran LJ, Noakes M, Wittert GA, Clifton PM, Norman RJ. Weight loss and vascular inflammatory markers in overweight women with and without polycystic ovary syndrome. Reprod Biomed Online. 2012;25:5:500-503. https://doi.org/10.1016/j.rbmo.2012.07.013
Ali AT. Polycystic ovary syndrome and metabolic syndrome. Ceska Gynekol. 2015;80:4:279-289.
Carmina E, Bucchieri S, Esposito A, Del Puente A, Mansueto P, Orio F, Di Fede G, Rini G. Abdominal fat quantity and distribution in women with polycystic ovary syndrome and extent of its relation to insulin resistance. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92:7:2500-2505. https://doi.org/10.1210/jc.2006-2725
Khot UN, Khot MB, Bajzer CT, Sapp SK, Ohman EM, Brener SJ, Ellis SG, Lincoff AM, Topol EJ. Prevalence of conventional risk factors in patients with coronary heart disease. JAMA. 2003;290:7:898-904. https://doi.org/10.1001/jama.290.7.898
Peppa M, Koliaki C, Papaefstathiou A, Garoflos E, Katsilambros N, Raptis SA, Hadjidakis DI, Dimitriadis GD. Body composition determinants of metabolic phenotypes of obesity in nonobese and obese postmenopausal women. Obesity (Silver Spring). 2013;21:9:1807-1814. https://doi.org/10.1002/oby.20227
Diamanti-Kandarakis E, Papavassiliou AG, Kandarakis SA, Chrousos GP. Pathophysiology and types of dyslipidemia in PCOS. Trends Endocrinol Metab. 2007;18:7:280-285. https://doi.org/10.1016/j.tem.2007.07.004
Panidis D, Macut D, Tziomalos K, Papadakis E. Prevalence of metabolic syndrome in women with polycystic ovary syndrome. Clin Endocrinol (Oxf). 2013;78:4:586-592. https://doi.org/10.1111/cen.12008
Hillman JK, Johnson LN, Limaye M, Feldman RA, Sammel M, Dokras A. Black women with polycystic ovary syndrome (PCOS) have increased risk for metabolic syndrome and cardiovascular disease compared with white women with PCOS [corrected] [published correction appears in Fertil Steril. 2014;101(6):1791]. Fertil Steril. 2014;101:2:530-535. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2013.10.055
Vrbikova J, Fanta M, Cibula D, Vondra K, Bendlova B. Impaired glucose metabolism in women with polycystic ovary syndrome. Gynecol Obstet Invest. 2009;68:3:186-190. https://doi.org/10.1159/000232574
Zadhoush F, Sadeghi M, Pourfarzam M. Biochemical changes in blood of type 2 diabetes with and without metabolic syndrome and their association with metabolic syndrome components. J Res Med Sci. 2015;20:8:763-770. https://doi.org/10.4103/1735-1995.168383
Van Gaal LF, Mertens IL, De Block CE. Mechanisms linking obesity with cardiovascular disease. Nature. 2006;444:7121:875-880. https://doi.org/10.1038/nature05487
Orio F Jr, Palomba S, Cascella T, Di Biase S, Manguso F, Tauchmanovà L, Nardo LG, Labella D, Savastano S, Russo T, Zullo F, Colao A, Lombardi G. The increase of leukocytes as a new putative marker of low-grade chronic inflammation and early cardiovascular risk in polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:1:2-5. https://doi.org/10.1210/jc.2004-0628
Boorsma W, Snijder MB, Nijpels G, Guidone C, Favuzzi AMR, Mingrone G, Kostense PJ, Heine RJ, Dekker JM. Body composition, insulin sensitivity, and cardiovascular disease profile in healthy Europeans. Obesity (Silver Spring). 2008;16:12:2696-2701. https://doi.org/10.1038/oby.2008.433
Desai V, Prasad NR, Manohar SM, Sachan A, Narasimha SR, Bitla AR. Oxidative stress in non-obese women with polycystic ovarian syndrome. J Clin Diagn Res. 2014;8:7:CC01-CC3. https://doi.org/10.7860/JCDR/2014/8125.4530
Moran LJ, Misso ML, Wild RA, Norman RJ. Impaired glucose tolerance, type 2 diabetes and metabolic syndrome in polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update. 2010;16:4:347-363. https://doi.org/10.1093/humupd/dmq001
Legro RS, Gnatuk CL, Kunselman AR, Dunaif A. Changes in glucose tolerance over time in women with polycystic ovary syndrome: a controlled study. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:6:3236-3242. https://doi.org/10.1210/jc.2004-1843
Legro RS, Kunselman AR, Dodson WC, Dunaif A. Prevalence and predictors of risk for type 2 diabetes mellitus and impaired glucose tolerance in polycystic ovary syndrome: a prospective, controlled study in 254 affected women. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84:1:165-169. https://doi.org/10.1210/jcem.84.1.5393
Ehrmann DA, Barnes RB, Rosenfield RL, Cavaghan MK, Imperial J. Prevalence of impaired glucose tolerance and diabetes in women with polycystic ovary syndrome. Diabetes Care. 1999;22:1:141-146. https://doi.org/10.2337/diacare.22.1.141
Glintborg D, Rubin KH, Nybo M, Abrahamsen B, Andersen M. Cardiovascular disease in a nationwide population of Danish women with polycystic ovary syndrome. Cardiovasc Diabetol. 2018;17:1:37. Published 2018 Mar 8. https://doi.org/10.1186/s12933-018-0680-5
Meyer ML, Malek AM, Wild RA, Korytkowski MT, Talbott EO. Carotid artery intima-media thickness in polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update. 2012;18:2:112-126. https://doi.org/10.1093/humupd/dmr046
Allameh Z, Rouholamin S, Adibi A, Mehdipour M, Adeli M. Does Carotid Intima-media Thickness have Relationship with Polycystic Ovary Syndrome? Int J Prev Med. 2013;4:11:1266-1270.
Marchesan LB, Spritzer PM. ACC/AHA 2017 definition of high blood pressure: implications for women with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril. 2019;111:3:579-587.e1. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2018.11.034
Joham AE, Boyle JA, Zoungas S, Teede HJ. Hypertension in reproductive-aged women with polycystic ovary syndrome and association with obesity. Am J Hypertens. 2015;28:7:847-851. https://doi.org/10.1093/ajh/hpu251
Cascella T, Palomba S, Tauchmanovà L, Manguso F, Di Biase S, Labella D, Giallauria F, Vigorito C, Colao A, Lombardi G, Orio F. Serum aldosterone concentration and cardiovascular risk in women with polycystic ovarian syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91:11:4395-4400. https://doi.org/10.1210/jc.2006-0399
Fearnley EJ, Marquart L, Spurdle AB, Weinstein P, Webb PM; Australian Ovarian Cancer Study Group and Australian National Endometrial Cancer Study Group. Polycystic ovary syndrome increases the risk of endometrial cancer in women aged less than 50 years: an Australian case-control study. Cancer Causes Control. 2010;21:12:2303-2308. https://doi.org/10.1007/s10552-010-9658-7
Brinton LA, Moghissi KS, Westhoff CL, Lamb EJ, Scoccia B. Cancer risk among infertile women with androgen excess or menstrual disorders (including polycystic ovary syndrome). Fertil Steril. 2010;94:5:1787-1792. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2009.10.012
Klaunig JE, Wang Z, Pu X, Zhou S. Oxidative stress and oxidative damage in chemical carcinogenesis. Toxicol Appl Pharmacol. 2011;254:2:86-99. https://doi.org/10.1016/j.taap.2009.11.028
Giudice LC. Endometrium in PCOS: Implantation and predisposition to endocrine CA. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2006;20:2:235-244. https://doi.org/10.1016/j.beem.2006.03.005
Zuo T, Zhu M, Xu W. Roles of Oxidative Stress in Polycystic Ovary Syndrome and Cancers. Oxid Med Cell Longev. 2016;2016:8589318. https://doi.org/10.1155/2016/8589318
Asmat U, Abad K, Ismail K. Diabetes mellitus and oxidative stress-A concise review. Saudi Pharm J. 2016;24:5:547-553. https://doi.org/10.1016/j.jsps.2015.03.013
Dokras A, Clifton S, Futterweit W, Wild R. Increased prevalence of anxiety symptoms in women with polycystic ovary syndrome: systematic review and meta-analysis. Fertil Steril. 2012;97:1:225-230.e2. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2011.10.022
Lanzo E, Monge M, Trent M. Diagnosis and management of polycystic ovary syndrome in adolescent girls. Pediatr Ann. 2015;44:9:223-230. https://doi.org/10.3928/00904481-20150910-10
Hahn S, Janssen OE, Tan S, Pleger K, Mann K, Schedlowski M, Kimmig R, Benson S, Balamitsa E, Elsenbruch S. Clinical and psychological correlates of quality-of-life in polycystic ovary syndrome. Eur J Endocrinol. 2005;153:6:853-860. https://doi.org/10.1530/eje.1.02024
Mezuk B, Eaton WW, Albrecht S, Golden SH. Depression and type 2 diabetes over the lifespan: a meta-analysis. Diabetes Care. 2008;31:12:2383-2390. https://doi.org/10.2337/dc08-0985
Kuchenbecker WKH, Groen H, van Asselt SJ, Bolster JHT, Zwerver J, Slart RHJ, Jagt EJ Vd, Kobold ACM, Wolffenbuttel BHR, Land JA, Hoek A. In women with polycystic ovary syndrome and obesity, loss of intra-abdominal fat is associated with resumption of ovulation. Hum Reprod. 2011;26:9:2505-2512. https://doi.org/10.1093/humrep/der229
Haqq L, McFarlane J, Dieberg G, Smart N. Effect of lifestyle intervention on the reproductive endocrine profile in women with polycystic ovarian syndrome: a systematic review and meta-analysis. Endocr Connect. 2014;3:1:36-46. https://doi.org/10.1530/EC-14-0010
Cascella T, Palomba S, De Sio I, Manguso F, Giallauria F, De Simone B, Tafuri D, Lombardi G, Colao A, Orio F. Visceral fat is associated with cardiovascular risk in women with polycystic ovary syndrome. Hum Reprod. 2008;23:1:153-159. https://doi.org/10.1093/humrep/dem356
Karabulut A, Yaylali GF, Demirlenk S, Sevket O, Acun A. Evaluation of body fat distribution in PCOS and its association with carotid atherosclerosis and insulin resistance. Gynecol Endocrinol. 2012;28:2:111-114. https://doi.org/10.3109/09513590.2011.589929
Kaya C, Pabuccu R, Berker B, Satiroglu H. Plasma interleukin-18 levels are increased in the polycystic ovary syndrome: relationship of carotid intima-media wall thickness and cardiovascular risk factors. Fertil Steril. 2010;93:4:1200-1207. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2008.10.070
McCook JG, Bailey BA, Williams SL, Anand S, Reame NE. Differential Contributions of Polycystic Ovary Syndrome (PCOS) Manifestations to psychological symptoms. J Behav Health Serv Res. 2015;42:3:383-394. https://doi.org/10.1007/s11414-013-9382-7
Ali AT, Guidozzi F. Midlife women’s health consequences associated with polycystic ovary syndrome. Climacteric. 2020;23:2:116-122. https://doi.org/10.1080/13697137.2019.1679111
Osibogun O, Ogunmoroti O, Michos ED. Polycystic ovary syndrome and cardiometabolic risk: Opportunities for cardiovascular disease prevention. Trends Cardiovasc Med. 2020;30:7:399-404. https://doi.org/10.1016/j.tcm.2019.08.010