Введение
Частота развития синдрома поликистозных яичников (СПЯ) варьирует от 4 до 21%, в зависимости от диагностических критериев и обследуемой популяции. СПЯ — генетически детерминированное заболевание [1], которое в 20—40% наблюдений передается женщинам первой линии родства, тогда как распространенность среди населения в целом составляет 4—6% [2].
Согласно последним международным рекомендациям критериями для диагностики СПЯ являются нарушения менструального цикла, клиническая и биохимическая гиперандрогения, ультразвуковые признаки СПЯ [3].
Клинические проявления, связанные с СПЯ, могут быть потенциальными факторами риска развития ССЗ, метаболического синдрома, ожирения, дислипидемии, артериальной гипертензии (АГ), повышенной толерантности к глюкозе, сахарного диабета 2-го типа (СД2) [4], при этом нередко наблюдается повышение уровня воспалительных цитокинов [5, 6].
Большинство исследований свидетельствует, что у женщин среднего возраста (от 40 до 60 лет) с СПЯ наблюдаются метаболический синдром [7, 8], СД2 [9], ССЗ [10], психические проявления, включая депрессию [11], а также повышение частоты развития рака женских половых органов [12—14]. Неизвестно, связаны ли эти заболевания с СПЯ или нет, так как в некоторых исследованиях не сообщается о существенных различиях в риске развития ССЗ или смертности [15—17] у пациенток с СПЯ и без него. При СПЯ часто наблюдаются высокий индекс массы тела (ИМТ) и увеличение окружности талии (ОТ) [18, 19].
В этом обзоре обобщены опубликованные работы о факторах риска СПЯ и ассоциированных с ним заболеваний у женщин среднего возраста.
Метаболический синдром и СПЯ
Метаболический синдром — комплекс нарушений, повышающих риск развития ишемической болезни сердца (ИБС) и других ССЗ, а также СД2 [20]. При СПЯ более 50% женщин старше 40 лет подвержены риску развития метаболического синдрома.
Несмотря на множество определений метаболического синдрома, наиболее широко распространено определение National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III (NCEP ATP III) из-за его простоты и частого использования в клинической практике за рубежом.
Это определение больше не учитывает ИМТ, который широко использовался ранее как фактор развития метаболического синдрома, но учитывает ОТ (ОТ ≥102 см у мужчин и ≥88 см у женщин). Кроме того, оно включает гипертриглицеридемию ≥150 мг/дл (1,695 ммоль/л), низкий уровень липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) (у мужчин <40 мг/дл и у женщин <50 мг/дл), артериальное давление (АД) >130/85 мм рт.ст. и уровень глюкозы натощак >5,5 ммоль/л [20]. Это подтверждается результатами исследований, проведенных среди женщин с различной массой тела (норма, недостаточная, избыточная).
Широкая распространенность ССЗ среди пациенток среднего возраста с СПЯ может быть вызвана множеством причин. У пациенток с низкой массой тела с СПЯ инсулинорезистентность, гиперлипидемия, гиперандрогения, генетическая предрасположенность и/или влияние факторов окружающей среды могут частично объяснить склонность к ССЗ. У женщин с нормальным ИМТ также могут наблюдаться метаболические нарушения, что может способствовать формированию СПЯ, ССЗ, СД2 [21, 22]. Избыточное висцеральное ожирение или увеличение ОТ связаны с повышенным риском развития инсулинорезистентности, СД2, ССЗ и определенных видов онкологии [23].
Известна взаимосвязь между ожирением, инсулинорезистентностью, гиперандрогенией и дислипидемией у женщин среднего возраста с СПЯ [24] (табл. 1). Механизмы развития ожирения, которые приводят к дислипидемии у женщин с СПЯ, включают инсулинорезистентность, гиперпродукцию липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), нарушение липолиза, опосредованного липопротеинлипазой, и дефект инсулино-сигнального пути, вызванного сверхэкспрессией гена PI3KR1 [24]. Гипертриглицеридемия вызывает резистентность к инсулину путем чрезмерной продукции печенью апо-B (аполипопротеидов-B), содержащих ЛПОНП [24]. Помимо этого высокий уровень тестостерона у женщин с СПЯ приводит к дислипидемии, вызывая резистентность к инсулину, опосредованную андрогеновыми рецепторами, и активацию генов, ответственных за катаболизм ЛПВП [24].
Таблица 1. Факторы развития ССЗ при метаболическом синдроме и СПЯ у женщин среднего возраста
| ССЗ и СПЯ | ССЗ и метаболический синдром |
| По сравнению с контрольной группой факторы риска развития ССЗ обычно наблюдаются у пациенток с СПЯ [6, 9, 10] | Все эти факторы риска развития ССЗ также связаны с метаболическим синдромом. При снижении массы тела подтверждено уменьшение воспалительных маркеров [19]. Кроме того, метаболические маркеры связаны с развитием ожирения, а не с основными симптомами СПЯ [18]. Этих осложнений можно избежать за счет соблюдения здорового образа жизни [19]. В большинстве исследований у пациенток с СПЯ ожирение и увеличение ОТ наблюдались чаще, чем в контрольной группе [24], в то время как во многих других исследованиях ОТ не измерялась. После снижения массы тела и уменьшения ОТ наблюдался низкий уровень биомаркеров ССЗ [19, 28—31]. У пациенток с СПЯ и контрольной группы при сопоставимом ИМТ не зарегистрировано различий в факторах риска развития ССЗ [32]. Между пациентками с СПЯ и контрольной группой нет различий по уровню смертности от ССЗ [15] |
| Повышенная толщина интимы сонных артерий у пациенток с СПЯ [10] | Независимо от того, есть СПЯ или нет, пациентки с избыточной массой тела и ожирением обычно имеют повышенную толщину интимы сонной артерии [34, 35]. Симптомы метаболического синдрома, такие как АГ, повышение содержания холестерина, триглицеридов, ОТ ≥85 см и высокий ИМТ, являются независимыми долгосрочными предикторами увеличения толщины интимы сонных артерий [36—38] |
| У женщин с гиперандрогенией при СПЯ наблюдается высокая распространенность риска развития ССЗ [3] | Гиперандрогения при СПЯ тесно связана с абдоминальным ожирением и вместе с инсулинорезистентностью и АГ формирует метаболическое ядро для развития ССЗ [24]. Снижение массы тела и уменьшение ОТ связано с низкими уровнями метаболических маркеров и нормальным уровнем андрогенов [19]. Недавнее исследование не показало значительного влияния высокого уровня андрогенов на развитие атеросклероза и ССЗ [29] |
| Повышенная кальцификация коронарных артерий (ККА) у пациенток с СПЯ [11] | ККА ассоциирована с абдоминальным ожирением, а также с ИБС [38] у пациенток с СПЯ [10] |
В большинстве исследований сообщается, что метаболический синдром чаще встречается у женщин с СПЯ и избыточной массой тела или ожирением по сравнению с таковыми в контрольной группе, однако это может быть связано с наличием изолированного абдоминального ожирения [25]. Этот факт подтверждается результатами исследования с участием 1223 пациенток с СПЯ, в котором выявлено, что метаболический синдром чаще встречается у женщин с СПЯ (15,8%), чем в контрольной группе (10,1%) [25].
У женщин с СПЯ наблюдаются такие метаболические нарушения, как СД 2 [6], ССЗ [5], а также депрессия [11] и онкологические заболевания органов репродуктивной системы [12—14]. Зарегистрированы различия риска развития метаболического синдрома и ССЗ среди этнических групп женщин среднего возраста с СПЯ. Так, у африканских женщин с СПЯ наблюдается более высокий риск развития этого синдрома по сравнению с женщинами, проживающими в Европе и Азии [26].
Нарушения секреции инсулина и функции поджелудочной железы служат причиной формирования инсулинорезистентности и ожирения (чаще абдоминального), в результате чего развивается СД2, который часто встречается у женщин с СПЯ и избыточной массой тела [27], хотя прямая зависимость между ними до сих пор является предметом дискуссии. При этом в биохимическом анализе крови повышены уровни триглицеридов, общего холестерина, цитокинов, липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и снижены уровни ЛПВП [28]. Помимо того нарушение толерантности к глюкозе, СД2 и инсулинорезистентность также являются предикторами развития ССЗ [29] и ключевыми факторами, связывающими АГ, нарушение толерантности к глюкозе, ожирение, дислипидемию и ишемическую болезнь сердца (ИБС) [30], наблюдаемые у женщин с повышенным ИМТ и СПЯ. Напротив, у женщин с повышенным уровнем провоспалительных цитокинов и окислительного стресса риск развития ССЗ увеличен независимо от ИМТ [31, 32]. Окислительный стресс характеризуется повышением уровня активных форм кислорода (АФК) и снижением уровней антиоксидантов, которые не зависят от наличия инсулинорезистентности, что связано с возрастом, абдоминальным ожирением, АГ, уровнем глюкозы, инсулина, триглицеридов. Таким образом, повышение выработки АФК играет решающую роль в развитии ССЗ. Это связано с тем, что повышение уровня АФК приводит к снижению антиоксидантной способности в сердечно-сосудистой, почечной и нервной системах, вызывая АГ. АФК индуцируют мутации ДНК, участвуют в процессах канцерогенеза, инициации метастазирования, а пациентки с СПЯ имеют более высокий риск развития рака эндометрия.
В большинстве исследований, посвященных метаболическим нарушениям при СПЯ, в контрольные группы вошли женщины с более низкими ИМТ и ОТ [7, 8, 18, 19], чем в группы с СПЯ. Более того, в некоторых исследованиях не было контрольных групп [9], и поэтому представленные доказательства не были достаточно убедительными, чтобы сделать конкретный вывод.
Сахарный диабет 2-го типа
Многочисленные исследования показали, что СД2 чаще встречается у женщин с СПЯ, чем у населения в целом, независимо от возраста и ИМТ [33]. У пациенток с СПЯ риск развития СД2 в молодом возрасте увеличивается в 2 раза по сравнению с таковым у практически здоровых женщин, тогда как у женщин среднего возраста с СПЯ риск развития СД2 в 4—7 раз выше, чем в контрольной группе, сопоставимой по возрасту и ИМТ.
Кроме того, у значительного процента женщин с СПЯ, особенно у тех, чьи родственники первой степени родства страдают СД2, наблюдается нарушение функционального ответа бета-клеток на введение глюкозы или прием пищи, хотя у большинства этих женщин функция бета-клеток не нарушена [33].
R. Legro и соавт. [34] установили, что у 16% женщин с СПЯ и первоначально нормальной толерантностью к глюкозе с возрастом наблюдается нарушение этого процесса, а затем появление признаков СД2. Примерно 30—40% женщин с СПЯ имеют нарушения толерантности к глюкозе и 7,5—10% страдают СД2 [35, 36].
Исследование, проведенное в Нидерландах, показало, что распространенность СД2 у женщин с СПЯ и низким ИМТ в 4 раза выше, чем у женщин контрольной группы с низким ИМТ. Парадоксально, но недавнее датское исследование показало, что риск развития СД2 у женщин с СПЯ и сниженным ИМТ на момент постановки диагноза был меньше 1%, и этот риск не увеличился за время наблюдения по сравнению с таковым в контрольной группе соответствующего возраста, аналогично тому, что сообщалось ранее [37]. На основании изложенного можно сделать следующие выводы: во-первых, нет прямой связи между СПЯ и СД2 у пациенток с СПЯ и низкой массой тела и, во-вторых, отмечена роль нормальных показателей массы тела и ОТ в снижении риска развития СД2 у пациенток с СПЯ.
Сердечно-сосудистые заболевания
Исследования, направленные на определение степени риска развития ССЗ среди женщин среднего возраста с СПЯ по сравнению с женским населением в целом, дали неоднозначные результаты. Некоторые исследования и метаанализы выявили, что по сравнению с женщинами без СПЯ пациентки с СПЯ имеют высокий риск развития ИБС и инсульта [37]. Однако между инфарктом миокарда и СПЯ не было выявлено достоверной связи. В большом австралийском исследовании при длительном наблюдении R. Hart и D. Doherty [6] обнаружили, что при СПЯ наблюдается двукратное увеличение числа случаев ИБС по сравнению с таковым в контрольной группе. Удивительно, но не было обнаружено значительного увеличения уровня смертности из-за ССЗ у женщин с СПЯ по сравнению с показателем в контрольной группе [6].
Согласно исследованиям M. Meyer и соавт. [38] у женщин с СПЯ значительно увеличена толщина интимы сонной артерии (ИСА), что влечет за собой риск развития атеросклероза и подчеркивает необходимость проведения скрининга и мониторинга факторов риска развития ССЗ у женщин с СПЯ [39].
Такая методика — простой и надежный маркер для прогнозирования и прогрессирования ССЗ у людей среднего и старшего возраста.
Висцеральное ожирение связано с повышением уровня C-реактивного белка (СРБ) в сыворотке, что также может быть использовано в качестве маркера для прогнозирования риска развития ССЗ у пациенток с СПЯ.
Артериальная гипертензия
Исследование, проведенное в Бразилии с участием 233 женщин с СПЯ и 70 женщин контрольной группы, показало высокую распространенность АГ в группе женщин с СПЯ [40]. Согласно рекомендациям Американского колледжа кардиологов (ACC) и Американской кардиологической ассоциации (AHA) от 2017 г. распространенность АГ (АД ≥130/80 мм рт.ст.) составляет 65% среди женщин с СПЯ (средний возраст 25—26,5 года) по сравнению с 41% среди женщин без СПЯ (средний возраст 29 лет) [40]. В исследовании, проведенном в Австралии, установлено, что АГ при СПЯ не связана с ИМТ, что доказывает отсутствие связи между кардиометаболическими нарушениями и массой тела у женщин с СПЯ [41]. АГ развивается у женщин с СПЯ в результате гиперальдостеронизма через активацию ренин-ангиотензиновой системы [42]. Так, исследования T. Cascella и соавт. [42] показали, что у женщин с СПЯ уровень альдостерона выше, чем в контрольной группе, соответствующей возрасту и ИМТ. Кроме того, на фоне компенсаторной гиперинсулинемии, связанной с резистентностью к инсулину, может возникнуть АГ у женщин среднего возраста с СПЯ из-за дисбаланса вегетативной нервной системы, повышенной реабсорбции натрия в почках, а также снижения выработки оксида азота [40].
Рак эндометрия
Известно о случаях рака молочной железы, эндометрия и яичников у женщин с СПЯ [6, 13]. Австралийское исследование подтвердило связь между развитием рака эндометрия у женщин среднего возраста и СПЯ. Риск увеличивается более чем в 22 раза по сравнению с таковым в контрольной группе, в связи с чем можно предположить, что лечение женщин с СПЯ необходимо для предотвращения рака эндометрия [6]. По сравнению с контрольной группой у пациенток с СПЯ в 2—5 раз больше риск развития рака эндометрия [43, 44]. В табл. 2 отражена распространенность раковых заболеваний у женщин с СПЯ.
Таблица 2. Взаимосвязь СПЯ, рака молочной железы, яичников, эндометрия
| Исследование, авторы | Тип исследования | Локализация рака | ОШ (95% ДИ) |
| J. Barry и соавт., 2014 [13] | Когортное | Рак молочной железы | 1,0 ( 0,6—1,4) |
| C. Shen и соавт., 2015 [12] | Метаанализ | Рак молочной железы | 1,6 (0,9—2,8) |
| M. Gottschau и соавт., 2015 [14] | Когортное | Рак молочной железы | 1,1 (0,8—1,4) |
| L. Brinton и соавт., 2010 [44] | Когортное | Рак яичников | 1,8 (0,9—1,3) |
| J. Barry и соавт., 2014 [13] | Случай—контроль | Рак яичников | 1,4 (0,9—2,2) |
| C. Shen и соавт., 2015 [12] | Метаанализ | Рак яичников | 1,0 (0,2—4,6) |
| M. Gottschau и соавт., 2015 [14] | Когортное | Рак яичников | 1,8 (0,8—3,2) |
| L. Brinton и соавт., 2010 [44] | Случай—контроль | Рак эндометрия | 2,0 (1,1—3,3) |
| J. Barry и соавт., 2014 [13] | Когортное | Рак эндометрия | 2,8 (1,3—6,0) |
| C. Shen и соавт., 2015 [12] | Метаанализ | Рак эндометрия | 4,7 (1,6—14,1) |
| M. Gottschau и соавт., 2015 [14] | Когортное | Рак эндометрия | 3,9 (2,2—6,3) |
Нерегулярный менструальный цикл, ановуляция и бесплодие связаны с высоким уровнем эстрогенов, наблюдающимся при СПЯ, что способствует развитию рака эндометрия. Увеличение секреции андрогенов, лютеинизирующего гормона и инсулиноподобного фактора роста 1-го типа приводит к мутации ДНК [45, 46]. Окислительный стресс может также влиять на развитие рака у женщин с СПЯ [47, 48].
Однако достоверная связь между СПЯ и риском развития рака яичников не установлена [13, 14].
Депрессия
СПЯ связан с более чем двукратным увеличением стресса, беспокойства и депрессии [6]. Систематический обзор и метаанализ, включающие 10 исследований из нескольких стран, показали, что женщины с СПЯ и повышенным ИМТ более склонны к депрессии по сравнению с контрольной группой [11]. Кроме того, отмечено четырехкратное увеличение числа наблюдений депрессии у женщин с СПЯ по сравнению с таковыми в контрольной группе того же возраста (отношение шансов — ОШ 4; 95% доверительный интервал — ДИ 2,96—5,5). Согласно результатам проведенного A. Dokras и соавт. [49] метаанализа риск развития тревожных симптомов у женщин с СПЯ выше, чем в контрольной группе (ОШ 6,88; 95% ДИ 2,5—18,9).
Аналогичные результаты, свидетельствующие, что пациентки с СПЯ чаще страдают депрессией по сравнению с женщинами в контрольной группе, получены и другими авторами [6, 11]. Так, E. Lanzo и соавт. [50] установили, что нарушения менструального цикла чаще всего наблюдаются у женщин с СПЯ и психическими расстройствами, в том числе депрессией. Кроме того, СПЯ — самая частая причина бесплодия, гирсутизма и нежелательного повышения массы тела [50]. Симптомы, связанные с СПЯ, такие как увеличение массы тела, гирсутизм, угри, выпадение волос, могут привести к снижению самооценки и вызвать снижение психологического благополучия и сексуального удовлетворения [51]. Имеются данные о том, что депрессия может привести к повышению массы тела и увеличить риск развития инсулинорезистентности и СД2 и наоборот [52].
Изменение образа жизни и СПЯ
Изменение образа жизни, включая физическую нагрузку, здоровое питание и снижение массы тела, — ключ к решению проблем и улучшению долгосрочного прогноза жизни у женщин с СПЯ [53].
Изменение образа жизни включает постоянный контроль ИМТ и ОТ в пределах нормативных значений, физическую активность и здоровое питание, а также отказ от употребления алкоголя и курения. Предыдущие исследования показали, что здоровый образ жизни, основанный на отказе от курения, нормализации ИМТ, увеличение употребления фруктов и овощей, регулярной физической активности, связан с уменьшением факторов риска нарушения метаболизма [54]. В результате заболеваемость СД2, ССЗ и онкологическими заболеваниями будет уменьшена. Кроме того, здоровый образ жизни может снизить стресс, улучшить настроение и повысить самооценку.
Ожирение — фактор риска развития СД2, ССЗ и рака эндометрия. Большинство пациенток с СПЯ имеют избыточную массу тела или страдают ожирением. Абдоминальное ожирение связано с факторами риска развития ССЗ, включая инсулинорезистентность, а также с атеросклерозом и воспалительными маркерами ССЗ, такими как СРБ и сывороточный интерлейкин (IL-18) [55—57].
Семейный анамнез — установленный фактор риска развития СД2, ССЗ и онкологических заболеваний. Необходимо учитывать такие факторы риска, как высокий уровень холестерина, метаболический синдром, употребление алкоголя, табакокурение, а также данные об акушерско-гинекологическом анамнезе.
Наконец, в большинстве исследований отсутствуют данные о проведении сравнительного анализа между подгруппами с высоким ИМТ по сравнению с низким, наличием абдоминального ожирения и/или инсулинорезистентности по сравнению с их отсутствием [58].
Заключение
СПЯ — наиболее распространенное заболевание в эндокринологической гинекологии, которое наблюдается у миллионов женщин во всем мире. У большинства женщин с СПЯ среднего возраста наблюдаются ожирение, метаболический синдром, СД2, депрессия, ССЗ и онкологические заболевания женских половых органов. Кроме того, у женщин этого возраста с СПЯ чаще встречаются предшественники клинических проявлений ССЗ, такие как повышение кальцификации коронарных артерий, толщины интимы сонных артерий, уровня C-реактивного белка, дисфункция эндотелия. Некоторые исследования продемонстрировали повышенный риск развития ССЗ у женщин с СПЯ по сравнению с женщинами без СПЯ. Напротив, в других исследованиях не установлена взаимосвязь между СПЯ и ССЗ.
У большинства пациенток с СПЯ и метаболическими нарушениями трудно подтвердить, является ли повышенная распространенность перечисленных ранее заболеваний прямым следствием СПЯ. Лечение пациенток с СПЯ и профилактические меры, направленные на изменение образа жизни, включая физические нагрузки, диету, отказ от курения, ограничение употребления алкоголя, избегание стресса, могут повлиять на благополучие женщин среднего возраста в будущем [59, 60].
Участие авторов:
Концепция и дизайн-исследования — Я.З. Зайдиева, В.Д. Казанцева
Сбор материала и обработка материала — Я.З. Зайдиева, В.Д. Казанцева
Написание текста — Я.З. Зайдиева, В.Д. Казанцева
Редактирование текста — Я.З. Зайдиева, В.Д. Казанцева
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Participation of authors:
Concept and design of the study — Ya.Z. Zaidieva, V.D. Kazantseva
Data collection and processing — Ya.Z. Zaidieva, V.D. Kazantseva
Text writing — Ya.Z. Zaidieva, V.D. Kazantseva
Editing — Ya.Z. Zaidieva, V.D. Kazantseva