Введение
Доброкачественные сочетанные гормонально-зависимые гиперпластические заболевания матки представляют собой актуальную медико-социальную проблему, обусловленную неуклонным ростом такой заболеваемости. К данной группе заболеваний относят гиперплазию эндометрия, миому матки и аденомиоз [1]. Миома матки и аденомиоз являются наиболее распространенными гинекологическими заболеваниями. Число наблюдений миомы матки среди женщин старше 35 лет достигает 25—40%, а аденомиоз диагностируется у 17—50% женщин детородного возраста. Гиперпластические процессы в эндометрии также являются распространенной гинекологической патологией, число случаев которой достигает 25—30% и существенно увеличивается к периоду гормональных перестроек в перименопаузальном возрасте [1].
Возникновение сочетанной доброкачественной гиперпластической патологии обусловлено общностью этиопатогенетических характеристик этих заболеваний, что диктует необходимость выработки одних и тех же терапевтических подходов. Увеличение частоты данной патологии органов женской репродуктивной системы обусловливает поиск новых эффективных алгоритмов ранней диагностики аденомиоза, гиперплазии эндометрия и миомы матки, так как именно сочетанная пролиферативная патология требует ранней терапии и индивидуального подхода к пациентке. У женщин с сочетанной доброкачественной пролиферативной патологией матки наблюдаются различные клинические проявления, такие как меноррагия, прогрессирующая дисменорея, которые серьезно влияют на качество их жизни.
До сих пор гистерэктомия является единственным определенным методом лечения. Тем не менее гистерэктомия не подходит молодым женщинам, которые хотят сохранить репродуктивную функцию. Терапия агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона (аГнРГ) является консервативным методом лечения пациенток с сочетанной доброкачественной пролиферативной патологией матки, что позволяет сохранить репродуктивную функцию у данных больных, отказаться от выполнения радикальных операций и улучшить результаты репродуктивных технологий [2—7].
Механизм действия агонистов ГнРГ связан с восстановлением нарушенных взаимосвязей в гипоталамо-гипофизарной системе, которые возникают у больных с миомой и аденомиозом. Помимо гипофиза рецепторы к ГнРГ обнаружены в ряде тканей, в том числе в яичниках, эндометрии и клетках злокачественных опухолей яичников и молочных желез.
Неадекватное и позднее лечение и бессистемный выбор гормональных препаратов без учета особенностей таких больных часто приводят к гормонорезистентности в процессе терапии и в конечном счете к радикальной операции. Отсутствие точных данных об эпидемиологической значимости проблемы, единых клинико-диагностических критериев и тактики лечения усложняет действия врача и часто приводит к пассивной тактике — «наблюдению в динамике» и симптоматическому лечению. Другая тактическая крайность при ведении этих больных — поспешная операция, исключающая попытку медикаментозного лечения. Это связано с обычными симптомами при этой патологии: гиперполименореей и интенсивными тазовыми болями. Однако такая тактика также не является оптимальной, так как проведение пролонгированной гормональной терапии имеет высокую эффективность [7—9].
Литературные данные указывают, что гестагены, применяемые в лечении больных с эндометриозом, демонстрируют меньшую эффективность при терапии пациенток с миомой матки. Антипрогестагены (селективные модуляторы прогестероновых рецепторов) рекомендованы только при миоме матки, а антигонадотропные препараты (производные тестостерона), напротив, применяются только при эндометриозе [4—6, 8—9]. Что же касается комбинированных оральных контрацептивов (КОК), то они не относятся к препаратам первой линии для лечения пациенток с данными заболеваниями. Только агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона (аГнРГ) эффективны при лечении больных с миомой, эндометриозом и гиперплазией эндометрия одновременно, что объясняется их механизмом действия (табл. 1) [4—8].
Таблица 1. Препараты, применяющиеся при лечении больных с сочетанной доброкачественной пролиферативной патологией матки
| Заболевание | Лечение | ||||
| аГнРГ | диеногест | КОК | улипристала ацетат | ЛНГ—ВМС | |
| Эндометриоз | + | + | — | + | |
| Гиперплазия эндометрия | + | — | + | ||
| Лейомиома матки | + | — | + | ||
Примечание. ЛНГ—ВМС — левоноргестрел — внутриматочная система.
Аналоги агонистов ГнРГ воздействуют на экстрацеллюлярный матрикс миомы, который играет важную роль в ее росте и регрессии. Кроме того, агонисты ГнРГ способствуют снижению экспрессии эпидермального и инсулиноподобного факторов роста, оказывая тем самым антипролиферативный эффект (в отношении миомы, эндометриоза и гиперплазии эндометрия).
Патогенетические механизмы воздействия агонистов ГнРГ заключаются также в проапоптотическом действии в отношении очагов внутреннего и наружного эндометриоза, в подавлении микроскопических регенерационных зачатков миомы в миометрии, что в итоге приводит к снижению уровня рецидивов заболевания. Этому способствует возникающее на фоне лечения агонистами ГнРГ состояние гипоэстрогении, снижение выработки ГнРГ, уменьшение локального ангиогенеза путем воздействия на фактор роста эндотелия сосудов и на основной фактор роста фибробластов, влияние агонистов ГнРГ на кровоток в сосудах малого таза, уменьшение воспалительного ответа [4, 7, 9].
Сложности в выборе терапии всегда связаны с отсутствием единого диагноза, включающего всю сочетанную пролиферативную патологию матки, так как согласно международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10), принятой в России, есть три отдельных диагноза: аденомиоз — эндометриоз матки (N80.0); миома матки (D25.01) и гиперплазия эндометрия (N84.0; N85.0; N85.1) [2, 10—13]. В этой связи выбор лечения должен основываться на клинических протоколах и медико-экономических стандартах, выработанных для каждой отдельной нозологии.
При этом каждый врач знает, что ответы на терапию при двух-трех заболеваниях матки будут значительно ниже, что подразумевает подбор индивидуальных схем лечения, часто в зависимости от преобладания клинических симптомов.
Таким образом, несмотря на то, что для женщин с сочетанной пролиферативной патологией матки имеются общие характеристики: поздний репродуктивный или пременопаузальный возраст; генетические предпосылки эндокринопатий; внутриматочные хирургические вмешательства; повышенный или ацикличный уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и/или пролактина (ПРЛ); изменения в рецепторной активности тканей-мишеней, неблагоприятное воздействие факторов внешней среды (курение, стресс, депрессия) и нейромедиаторная нестабильность, влияющая на регуляторную функцию ЦНС [3, 14], единой тактики лечения не выработано.
Цель исследования — оценка эффективности и безопасности применения агониста гонадотропин-рилизинг-гормона для лечения больных, имеющих клинические, гистологические и ультразвуковые критерии сочетанной пролиферативной патологии матки: миомы, аденомиоза и гиперплазии эндометрия.
Материал и методы
В поликлиническом отделении ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии» проведено наблюдательное исследование, в которое включены 95 пациенток позднего репродуктивного периода в возрасте от 35 до 45 лет с сочетанной пролиферативной патологией матки, установленной по данным ультразвукового исследования, офисной гистероскопии и аспирационной биопсии эндометрия. При этом были использованы общепринятые ультразвуковые критерии (табл. 2), рекомендуемые для скрининга заболеваний матки [1—3, 10, 11, 15—18].
Таблица 2. Ультразвуковые критерии сочетанной доброкачественной пролиферативной патологии матки
| Аденомиоз, диффузная форма, 4 стадии распространения в зависимости от глубины прорастания в миометрий | ||
| 1-я стадия | До 1 см (1/3 толщины миометрия) | |
| 2-я стадия | До середины толщины миометрия (1/2 толщины миометрия) | |
| 3-я стадия | До серозы (вся толщина миометрия) | |
| 4-я стадия | Прорастание гетеротопиями всей толщины миометрия, включая серозную оболочку с вовлечением брюшины малого таза и смежных органов | |
| Гиперплазия эндометрия | ||
| 5—7 мм | Ранняя пролиферативная фаза | |
| До 14—16 мм | Секреторная фаза | |
| Лейомиома матки, классификация FIGO | Тип узла | |
| Субмукозная | Узел на ножке полностью в полости матки | 0 |
| <50% узла расположено интрамурально | 1 | |
| ≥50% узла расположено интрамурально | 2 | |
| Другие | 100% интрамурально, но контактирует с эндометрием | 3 |
| Интрамуральный узел | 4 | |
| Субсерозный ≥50% интрамуральный | 5 | |
| Субсерозный <50% интрамуральный | 6 | |
| Субсерозный на ножке | 7 | |
| Другие (например, шеечный узел, интралигаментарный) | 8 | |
По данным гистологического исследования у всех пациенток были признаки простой гиперплазии эндометрия.
Все пациентки были разделены на две группы: 1-я группа — основная — 50 женщин и 2-я — группа сравнения — 45 пациенток.
Для оценки эффективности и безопасности терапии пациенткам основной группы был назначен агонист ГнРГ (бусерелина ацетат 3,75 мг «Бусерелин-Депо») на 6 мес по схеме: 1-я инъекция на 2—5-й день менструального цикла внутримышечно, затем последующие инъекции каждый 28-й день цикла.
Группа сравнения (n=45) находилась под динамическим наблюдением без гормонального лечения, но с применением симптоматической терапии при необходимости: транексамовой кислоты в сочетании с нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП). Все диагностические процедуры выполнялись на первичном этапе постановки диагноза, а также в процессе лечения дважды с интервалом каждые 3 мес (характеристика больных представлена в табл. 3, 4).
Таблица 3. Анамнестические данные и основные жалобы больных с сочетанной патологией матки (n=95)
| Показатель | 1-я группа, бусерелин- депо 3,75 мг — 6 мес n=50 (53%) | 2-я группа, симптоматическое лечение n=45 (47%) |
| Средний возраст, годы | 37,2±3,1 | 35,1 ± 2,6 |
| Бесплодие, абс. (%) | 9 (9,5) | 8 (8,4) |
| Аборты или другие внутриматочные вмешательства, абс. (%) | 42 (44,2) | 36 (37,8) |
| Есть роды в анамнезе (число пациенток), абс. (%) | 41 (43,2) | 37 (38,9) |
| Нарушение менструального цикла по типу гиперполименореи, абс. (%) | 46 (48,4) | 38 (40,1) |
| Слабость, быстрая утомляемость (анемия I—II степени тяжести), абс. (%) | 31 (32,6) | 29 (30,5) |
| Наличие сопутствующих эндокринопатий (число пациенток), абс. (%) | 9 (9,5) | 13 (13,7) |
| Болевой синдром, абс. (%) | 39 (41,1) | 35 (36,8) |
Таблица 4. Ультразвуковые диагностические критерии у больных с сочетанной патологией матки (n=95), абс. (%)
| Характеристика | 1-я группа, бусерелин-депо — 6 мес. | 2-я группа, наблюдение, симптоматическое лечение |
| n=50 (53) | n=45 (47) | |
| Матка не увеличена | 13 (3,2) | 15 (15,8) |
| Увеличена — 6—7 нед | 36 (37,9) | 25 (26,3) |
| Увеличена — 10—12 нед | 9 (9,5) | 7 (7,4) |
| Бугристый контур матки | 23 (24,2) | 12 (12,6) |
| Ровный контур матки | 35 (36,8%) | 30 (31,6%) |
| Несколько узловых образований в миометрии | 14 (14,7) | 11 (11,6) |
| Единичный узел: | 36 (37,9) | 34 (35,8) |
| максимальный размер от 1,5 до 2,5 см | 7 (7,4) | 6 (6,3) |
| максимальный размер до 1,5 | 37 (38,9) | 36 (37,9) |
| Миометрий неравномерно утолщен и диффузно неоднороден | 50 (52,6) | 45 (47,4) |
| Толщина эндометрия не соответствует фазе цикла | 22 (23,2) | 4 (9,5) |
| Эхоструктура эндометрия неоднородная | 36 (37,9) | 38 (40,1) |
| Есть признаки наружного эндометриоза | 5 (5,3) | 2 (2,1) |
Итоговые результаты были подведены по результатам 6-месячного контроля, так как этот период был оптимален для оценки эффективности и безопасности терапии. Во время контрольных визитов акцентировали внимание на динамических изменениях клинических симптомов, таких как интенсивность маточного кровотечения, выраженность болевого синдрома, общее самочувствие, которые соотносились с данными гинекологического осмотра и ультразвуковыми характеристиками. Для сравнительного анализа полученные данные вносились в таблицы, в которых отмечались переносимость лечения, данные лабораторного исследования и субъективное отношение пациентки к терапии. Статистическая обработка данных проводилась с учетом коэффициента t-критерия Стъюдента.
Результаты
Средний возраст больных составил 36,3±3,6 года. По данным гинекологического осмотра и ультразвукового исследования (УЗИ), более 70% больных имели увеличенные размеры матки, неоднородность, утолщение миометрия с узловыми включениями (см. табл. 2).
Результаты терапии оценивались по контролю за основными симптомами болезни и данным УЗИ. В случаях положительного эффекта лекарственной терапии матка уменьшалась в размерах в среднем на 1—1,5 см (максимально на 4 см) и ее форма становилась грушевидной. В миометрии интенсивность гетерогенных включений снижалась, структура миометрия становилась более гомогенной. Измеряемый и вычисленный объем доминирующего узла по сравнению с исходным в большинстве наблюдений не изменялся, лишь у 11 (11,6%) женщин были отмечены значимые уменьшения объема доминирующих узлов. В целом положительная ультразвуковая динамика зафиксирована у 52 (54,7%) больных (всего было 95 пациенток).
В результате лечения у пациенток основной группы были достигнуты следующие положительные характеристики: снижение объема кровопотери во время менструации и изменение менструального цикла — у всех 50 (100%) больных; уменьшение или исчезновение болевого синдрома — у 49 (98%) пациенток; субъективное улучшение самочувствия — у 50 (100%) пациенток. Положительная динамика по данным УЗИ — у 49 (98%) пациенток. Результаты лечения представлены в табл. 5.
Таблица 5. Динамика симптомов и ультразвуковых характеристик через 6 мес. лечения у пациенток обследованных групп, абс. (%)
| Характеристика | 1-я группа, бусерелин- депо — 6 мес, n=50 | 2-я группа, наблюдение, симптоматическое лечение, n=45 | p |
| Достигнуто стойкое снижение кровопотери во время менструации | 50 (100) | 12 (26,6) | <0,05 |
| Уменьшение или исчезновение болевого синдрома | 49 (98) | 39 (86,6) | >0,05 |
| Субъективное улучшение самочувствия | 50 (100) | 40 (88,8) | >0,05 |
| Положительная динамика по данным УЗИ | 49 (98) | 3 (6,6) | <0,05 |
| Отсутствие динамики по данным УЗИ | 0 | 22 (48,8) | <0,05 |
| Отрицательная динамика по данным УЗИ | 1 (2) | 20 (44,4) | <0,05 |
С учетом сравнительной характеристики групп лучшие объективные данные были получены при 6-месячном применении бусерелина ацетата в дозе 3,75 мг (бусерелин-депо). В этой группе, по данным ультразвукового исследования, матка уменьшилась в размерах, определялось линейное M-эхо, и уменьшились размеры узловых образований у 98% пациенток. Переносимость лечения была удовлетворительной, и отказа от терапии не зафиксировано. Субъективно улучшение самочувствия отметили 100% женщин в связи с уменьшением или исчезновением болевого синдрома и стойким снижением объема кровопотери. В группе сравнения, где проводилось лишь симптоматическое лечение из-за противопоказаний или отказа женщин от гормональной терапии, было достигнуто только лишь уменьшение болевых симптомов у 86,6% больных, что связано с применением НПВП. Субъективно улучшение самочувствия отметили 88,8% женщин, что было связано с отсутствием или снижением болевых ощущений и стойким снижением объема кровопотери во время менструации (см. табл. 5). Положительная динамика по данным УЗИ достигнута всего лишь у 6,6% женщин по сравнению с основной группой (98%).
К сожалению, объективного улучшения состояния матки в этой группе не наблюдалось при наличии прогрессирования всех признаков болезни у 44,4% пациенток.
Обсуждение
В настоящее время применение нескольких диагностических характеристик и классификаций аденомиоза, миомы матки и гиперплазии эндометрия привело к большой статистической разнице при оценке сочетанной заболеваемости матки. Так, ультразвуковые признаки внутреннего эндометриоза наблюдаются у 10—60% женщин репродуктивного возраста, из них одна треть имеет дополнительно узловые образования в миометрии, что требует дифференциальной диагностики между лейомиомой и узловой формой аденомиоза [11]. По данным работ И.С. Сидоровой и соавт. [19], использующих морфологические характеристики диагноза, сочетание миомы матки с аденомиозом в клинике оперативной гинекологии встречается в 49% наблюдений. При этом дооперационные методы диагностики демонстрировали двойную патологию у 60% больных [20], а гипердиагностика сочетанных заболеваний матки была связана с параллельно развивающейся патологией эндометрия. Общие патогенетические механизмы развития гормонально-зависимых пролиферативных заболеваний связаны с ответом органов-мишеней на нарушения регуляции стероидных гормонов; дискоординацию функциональной активности эстрогенов, прогестерона и андрогенов [14]. Доказанными факторами риска развития пролиферативных заболеваний являются: относительная гиперэстрогения, связанная с изменением метаболизма стероидов, углеводного и жирового обмена, которые являются или генетически обусловленными, или возникшими под влиянием длительного неблагоприятного воздействия факторов внешней среды [12]. Особую роль отводят факторам воспаления, нарушениям в иммунной системе и травматизации базального слоя эндометрия.
При этом ни одна из существующих гипотез не дает полного понимания биологических основ развития сочетанной пролиферативной патологии матки. Выполненные работы носят дискуссионный характер, без концептуальной основательности, что приводит к авторским трактовкам как диагностических терминов, так и вариантов лечения, часто принципиально различных [21]. Возможно, поэтому в настоящее время ни одна из предложенных стратегий лечения эндометриоза не привела к полному излечению и не позволила избежать рецидивов заболевания. Вследствие множественных полисистемных нарушений, лежащих в основе патогенеза болезни, лечение сочетанной патологии матки составляет довольно трудную задачу, практически всегда требуя индивидуального подбора терапии под многократным динамическим контролем, хотя четких ультразвуковых критериев медикаментозного эффекта до сих пор нет. Наиболее частыми и объективными изменениями при сочетанной патологии матки можно считать контурные аномалии границ разных тканей. В нашей работе мы показали хорошую переносимость и высокую эффективность агонистов ГнРГ у женщин репродуктивного возраста. Мы выбрали основные ультразвуковые признаки лечебного эффекта, такие как: гомогенность миометрия; четкие контуры миоматозного узла с усилением его эхогенности; уменьшение M-эха, его равномерность, четкость границы мио- и эндометрия. Эти признаки всегда коррелировали с данными снижения локального кровотока в измененных участках и, самое главное, с клиническим эффектом. В случаях отсутствия эффекта от лечения картина гетерогенного миометрия оставалась без динамики, границы оставались размытыми, размеры и эхогенность узлов или не изменялись, или узлы увеличивались. Таким образом, ультразвуковые характеристики позволяют контролировать динамические изменения, происходящие на фоне подобранной терапии, с учетом гормональной зависимости нескольких пролиферативных заболеваний матки [22].
Однако в группе сравнения отмечался неожиданно высокий уровень субъективной оценки больных, удовлетворенность лечением в группе симптоматической терапии при отсутствии ультразвуковых критериев улучшения состояния матки. Возможно, это связано с тем, что для больных с сочетанной патологией матки основными симптомами, ухудшающими качество жизни, являются обильные, длительные менструации с большой кровопотерей и цикличный болевой синдром. Как показывает практика, хороший, но кратковременный контроль за маточным кровотечением [21] можно обеспечить препаратом транексамовой кислоты, хорошо подавляющей фибринолиз. Однако в этом случае причина кровотечений не устраняется, а временный эффект откладывает патогенетическую терапию и приводит к прогрессированию болезни. Такую же опасность скрывает хороший эффект контроля за болевыми симптомами, достигнутый с помощью НПВП (диклофенак, индометацин, ибупрофен и др.) при присоединении еще и их опасных побочных влияний на кровь и слизистую оболочку желудка. Поэтому симптоматическую терапию можно применять крайне редко и кратковременно [13].
Заключение
У женщин с сочетанной пролиферативной патологией матки целесообразно применять длительные схемы гормональной терапии, подобранной индивидуально. Приоритетными препаратами как терапией первой линии при лечении таких больных являются агонисты ГнРГ с продолжительностью применения 6 мес. В качестве поддерживающей терапии следует рассматривать препараты, содержащие диеногест, назначаемые в «продленных режимах», а при гиперплазии эндометрия в сочетании с внутриматочной левоноргестрел-выделяющей системой, которые показали свою высокую эффективность и хорошую переносимость в ранее проведенных исследованиях [4]. Лечебные цели достигаются при проведении терапии не менее 6 мес, при этом у женщин молодого и среднего репродуктивного возраста лучше отдать предпочтение сочетанию эстрадиола валерата и диеногеста (Клайра), а для более старшего поколения больных использовать один диеногест. Ультразвуковое исследование может являться хорошим методом объективизации оценки эффекта такого лечения.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Балан В.Е., Тихомирова Е.В.
Сбор и обработка материала — Тихомирова Е.В., Кручинина Е.В., Титченко Ю.П., Капитанова О.В.
Статистическая обработка — Кручинина Е.В., Титченко Ю.П., Ловыгина Т.В.
Написание текста — Балан В.Е., Тихомирова Е.В., Кручинина Е.В., Капитанова О.В.
Редактирование — Кручинина Е.В., Титченко Ю.П., Ловыгина Т.В.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Participation of authors:
Concept and design of the study — Balan V.E Tikhomirova E.V.
Data collection and processing — Tikhomirova E.V. Kruchinina E.V. Titchenko Yu.P., Kapitanova O.V.
Statistical processing of the data — Kruchinina E.V. Titchenko Yu.P. Lovygina T.V.
Text writing — Balan V.E., Tikhomirova E.V., Kruchinina E.V., Kapitanova O.V.
Editing — Kruchinina E.V., Titchenko Yu.P., Lovygina T.V.
Authors declare lack of the conflicts of interests.