Современные данные об этиопатогенезе и факторах риска развития эндометриоза

Эндометриоз — это гинекологическое заболевание, характеризующееся ростом эндометриоподобных тканей внутри и снаружи полости малого таза [1]. Данное заболевание диагностируется примерно у 10% всех женщин репродуктивного возраста, число которых составляет более 170 млн во всем мире [2, 3]. Следует отметить, что распространенность эндометриоза достигает максимальных значений среди бесплодных женщин, у которых этот показатель может составлять 50% [4].

Наиболее частыми симптомами эндометриоза являются хроническая тазовая боль, дисменорея, нарушение фертильности, которые значительно снижают качество жизни пациенток [5, 6]. Данные литературы указывают на то, что эндометриоз может обусловливать развитие рака яичников в 0,7—2,9% наблюдений [7, 8].

В системе здравоохранения затраты на пациентку с эндометриозом составляют более 16 тыс. долларов США в год, что в 3 раза превосходит аналогичный показатель для женщины без этого заболевания [9]. Ежегодные расходы на лечение женщин с эндометриозом в США составляют около 50 млрд долларов [10].

Несмотря на многочисленные фундаментальные и клинические исследования, посвященные изучению этиопатогенеза эндометриоза, в настоящее время причинные факторы и механизмы развития данного заболевания остаются до конца непонятными. Согласно данным литературы эндометриоз имеет мультифакторную природу происхождения и представляет собой результат комбинированного воздействия эмбриональных, гормональных, иммунологических, генетических, эпигенетических и средовых факторов [3, 11—13].

Среди многочисленных теорий патогенеза эндометриоза одной из наиболее распространенных является имплантационная, или теория ретроградной менструации. В соответствии с этой теорией заболевание развивается вследствие выхода клеток эндометрия из матки через маточные трубы во время менструации в брюшную полость с последующими их адгезией с мезотелиальными клетками брюшины и развитием эндометриоидных очагов. При этом следует отметить, что ретроградная менструация встречается у 90% женщин, но только у 10% из них развивается эндометриоз [14]. Более того, есть данные о том, что у женщин с эндометриозом и без него распространенность ретроградных менструаций не различается [15], и клетки эндометрия обнаруживаются в перитонеальной жидкости во время менструации в обеих группах женщин [16]. Наряду с этим согласно результатам ряда исследований пациентки с эндометриозом, как правило, имеют более продолжительные обильные менструации и короткие интервалы между менструальными циклами [16—18], что может способствовать развитию данного заболевания.

Кроме того, следует подчеркнуть, что наблюдающиеся при этом дисфункция иммунной системы и неспособность защитных сил организма эффективно очистить брюшину от эктопического «мусора» благоприятствуют прикреплению и росту эктопической ткани эндометрия [15, 18, 19], что играет ключевую роль в возникновении и дальнейшем прогрессировании заболевания.

Интересные данные о роли неонатального маточного кровотечения в патогенезе эндометриоза приводятся в работе I. Brosens и G. Benagiano [20]. Ученые предполагают, что первое ретроградное кровотечение может возникать уже у новорожденной девочки, когда она испытывает резкую гормональную депривацию — отсутствие материнского прогестерона после рождения [21—23]. Число наблюдений видимых вагинальных кровотечений у новорожденных девочек составляет 3—5%, тогда как скрытые кровотечения могут возникать в 25—60% случаев [24, 25]. Плотный внутренний зев шейки матки, густая цервикальная слизь или пороки развития у новорожденных девочек могут препятствовать нормальному выходу наружу клеток эндометрия, которые I. Brosens и G. Benagiano [20] считают источником стволовых клеток, что повышает вероятность их попадания в брюшную полость. Эти первые «имплантаты» остаются неактивными до наступления половой зрелости из-за недостатка эстрогенов в детском возрасте [26]. Однако следует отметить, что до настоящего времени не подтверждено наличие клеток эндометрия в брюшной полости (листки брюшины, перитонеальная жидкость) у девочек допубертатного возраста [27].

Еще одной известной теорией развития эндометриоза является теория целомической метаплазии. В ее основе лежит развитие заболевания в результате метаплазии клеток, выстилающих висцеральную и париетальную брюшину, висцеральную и париетальную плевру под действием различных гормональных, иммунных и средовых факторов [22, 28]. Согласно морфологическим данным брюшина, плевра и мюллеровы протоки (эндометрий) имеют общее эмбриональное происхождение (относятся к целомическому эпителию), а указанные ранее факторы риска могут способствовать трансформации клеток брюшины и плевры в клетки эндометрия [21]. Подтверждением данной теории могут служить случаи возникновения эндометриоидных очагов в эктопических участках, например, в легких, а также выявление эндометриоза в редких случаях у мужчин (например, при длительной терапии высокими дозами эстрогенов при раке простаты) [17]. Однако следует отметить, что, во-первых, если клетки брюшины и плевры могут легко подвергаться метапластической трансформации под действием различных факторов, то тогда распространенность данного заболевания у мужчин должна быть значительно выше (к настоящему времени зарегистрированы лишь единичные эпизоды эндометриоза у мужчин) [12, 27]. Во-вторых, у женщин локализация эндометриоидных очагов в этом случае должна быть примерно одинаковой в брюшной и грудной полостях [12]. В-третьих, распространенность метаплазии клеток должна увеличиваться с возрастом женщины, однако наблюдается резкое снижение частоты развития эндометриоза у женщин после менопаузы [12]. Все это не позволяет однозначно принять теорию целомической метаплазии развития эндометриоза.

Сторонники еще одной общепризнанной теории возникновения эндометриоза — эмбриональной — полагают, что эндометриоидные очаги могут развиваться из клеток, оставшихся вдоль миграционного пути мюллеровых протоков в период эмбрионального развития, при действии специфического стимула (эстрогены) [12, 22]. Считается, что данная теория объясняет наблюдения развития эндометриоза у девочек до появления менархе [29]. Однако следует отметить, что, во-первых, у девочек препубертатного возраста уровни эстрогенов находятся на низком уровне и не могут индуцировать пролиферацию клеток — «остатков» мюллеровых протоков [12, 22]; во-вторых, эндометриоидные поражения встречаются и на других участках, вне путей эмбриональной миграции мюллеровых протоков [17].

Согласно теории лимфатической и сосудистой диссеминации метастатическое распространение клеток эндометрия осуществляется посредством лимфатической или венозной сети, что может приводить к развитию эндометриоидных очагов практически в любых органах организма, расположенных отдаленно от области малого таза [28]. Следует отметить, что случаи метастатического распространения очагов эндометриоза крайне редки и, следовательно, данная теория не имеет всеобъемлющего значения.

Развитие эндометриоза связано с нарушением системы гипоталамус—гипофиз—яичники, приводящим к изменению концентрации эстрадиола, прогестерона, лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в сыворотке крови, перитонеальной и фолликулярной жидкостях у пациенток. Кроме того, они имеют более низкую концентрацию рецепторов к ЛГ (LHR) в желтом теле и фолликулах во время ранней и поздней фолликулярной и поздней лютеиновой фаз по сравнению с таковыми у здоровых женщин [30]. При тяжелом течении заболевания концентрация LHR крайне низкая. Кроме того, у пациенток с эндометриозом нарушается действие ФСГ, опосредованное его взаимодействием с соответствующими рецепторами (FSHR) [30].

Согласно данным литературы локальная продукция эстрогенов играет важную роль в развитии эндометриоза. Эктопический и эутопический эндометрий у пациенток с эндометриозом в отличие от эндометрия здоровых женщин характеризуется высокими показателями биодоступности эстрогенов за счет более высокой продукции фермента ароматазы P450 (обусловливает конвертацию андрогенов в эстрогены) [12, 31]. В стромальных клетках эндометрия аберрантно экспрессируемая ароматаза стимулируется одним из наиболее известных медиаторов воспаления — простагландином E₂ (PGE₂), через промотор II гена ароматазы, что приводит к локальному образованию эстрогенов. Поскольку эстрогены повышают активность фермента циклооксигеназы-2 (COX‐2), следовательно, они стимулируют и образование PGE2, что приводит к формированию между ними положительной обратной связи [32, 33].

Эстрогены являются одними из ключевых гормонов, влияющих на инвазию, рост, ангиогенез, персистенцию эндометриоидных гетеротопий и их «уклонение» от иммунного ответа [17, 33, 34]. Они также вовлечены в развитие воспаления, стимулируя продукцию цитокинов, факторов роста, металлопротеиназ, простагландинов [21, 35].

Действие эстрогенов в клетках-мишенях реализуется посредством эстрогеновых рецепторов (ER-α и ER-β), выступающих в роли ядерных транскрипционных факторов [32, 33]. ER-α в основном отвечают за модуляцию эффектов генов, связанных с ростом клеток, тогда как ER-β играют важную роль в процессах пролиферации клеток и апоптозе [34].

Данные литературы свидетельствуют о более высоком уровне ER-β (в отличие от ER-α) в стромальных клетках эндометрия при эндометриозе по сравнению с эутопическими клетками эндометрия [36]. Повышенная экспрессия ER-β при эндометриозе обусловлена гипометилированием островков CpG в промоторной области гена ESR2 [31]. Высокий уровень ER-β подавляет экспрессию ER-α и ответ на воздействие эстрадиола в стромальных клетках эндометрия (за счет регуляции активности альтернативных промоторов ER-α). Однако в эндометриоидных очагах аномально высокий уровень эстрадиола, возникающий в результате локальной гиперактивности ароматазы в дополнение к эпигенетической регуляции ERβ в стромальных клетках, может подавлять нормальный ответ, связанный с экспрессией ER-α [37]. Пониженная экспрессия ER-α, наблюдаемая при эндометриозе, может предрасполагать к недостаточной чувствительности экспрессии рецепторов прогестерона к регуляторным влияниям эстрадиола, способствуя тем самым вторичному дефициту рецепторов прогестерона и возникновению их резистентности к прогестерону [38].

Кроме того, в эктопическом и эутопическом эндометрии у женщин с эндометриозом наблюдается сниженная экспрессия фермента 17β-гидроксистероид-дегидрогеназы 2-го типа, приводящая к уменьшению резистентности к прогестерону и определяющая образование эстрона («слабый» эстроген) из эстрадиола («сильный» эстроген), что обусловливает увеличение локальной продукции эстрогенов [1, 12]. Данный факт можно объяснить тем, что эндометриоидные очаги имеют как более низкую экспрессию рецепторов прогестерона, так и различные функциональные аномалии существующих прогестероновых рецепторов [39, 40]. Одним из потенциальных механизмов снижения экспрессии рецепторов прогестерона при эндометриозе могут служить эпигенетические нарушения — гиперметилирование ДНК в области промотора гена стероидогенного фактора-1 (SF-1) [41] и дисрегуляция определенных типов микроРНК (miR-194-3p) [42]. С уменьшением резистентности к прогестерону эндометриоидных очагов связано снижение эффективности терапии заболевания на основе прогестина [43]. Однако отмечено, что уровень прогестерона в сыворотке крови у женщин с эндометриозом и без него не отличается [39]. Следует отметить, что блокирование выработки эстрогенов либо естественным (менопауза), либо фармакологическим (например, ингибирование ароматазы) путем может вызвать регресс заболевания [21, 44].

В настоящее время, несмотря на многочисленные исследования, посвященные изучению взаимосвязи эндометриоза и воспаления, неясно, способствует ли воспалительный процесс развитию очагов эндометриоза или эндометриоидные гетеротопии индуцируют воспалительные реакции организма [35, 45]. При этом не вызывает сомнений, что воспаление (характеризуется продукцией цитокинов, простагландинов и инфильтрацией иммунных клеток) является одним из центральных патогенетических процессов при эндометриозе [46]. Согласно данным литературы воспалительные процессы при эндометриозе индуцируются эстрадиолом и опосредуются ER-β [21]. Следует отметить, что местные воспалительные реакции приводят к возникновению боли [47] и развитию более тяжелых осложнений (бесплодие), связанных с фиброзом, образованием рубцовой ткани и спаек [23].

Иммунная система отвечает за элиминацию эктопически расположенных клеток эндометрия. Их «уклонение» от иммунного ответа обусловлено либо резистентностью к действию иммунных клеток, либо «дефицитом» иммунного ответа [17, 45]. Согласно данным литературы в эктопических клетках эндометрия по сравнению с его эутопическими клетками наблюдается повышенная экспрессия антиапоптотических белков, таких как Bcl-2, c-IAP1 и c-IAP2, способствующих их устойчивости к апоптозу [37]. Кроме того, активирующее действие эстрогенов на клетки эндометрия может повышать их антиапоптотический статус [38]. Еще одним аргументом, свидетельствующим о важной роли иммунной системы в развитии эндометриоза, является высокая частота аутоиммунных заболеваний у женщин с данным заболеванием [48].

Генетические исследования, выполненные на выборках близнецов и по материалам семейных исследований, свидетельствуют, что наследуемость эндометриоза составляет около 50% [49, 50]. К генам, вовлеченным в патогенез данного заболевания, относятся гены, регулирующие транскрипцию, клеточный цикл, ремоделирование матрикса, адгезию, воспаление, иммунитет, окислительный стресс, рецепторы стероидных гормонов и др. [51—59].

Современные данные литературы указывают на большую роль целого ряда эпигенетических факторов в формировании эндометриоза [3]. Показана связь с развитием заболевания гипо- и гиперметилирования определенных участков генома, различных модификаций белков-гистонов (ацетилирование, метилирование и др.), последовательностей микро-РНК (miRNA), регуляторных белков, факторов транскрипции, экспрессии генов и сплайсинга¹ их транскриптов, регуляторных мотивов ДНК и др. [3, 60—63].

Анализ опубликованных работ свидетельствует о связи с развитием эндометриоза таких факторов риска, как антропометрические характеристики, возраст менархе, особенности менструального цикла, репродуктивные характеристики, артифициальные аборты, особенности питания и др. [18, 59, 64—70].

Согласно данным литературы эндометриоз чаще встречается у женщин с низким индексом массы тела (ИМТ) [65, 66, 69, 71]. Повышение ИМТ на каждые 5 кг/м²обусловливает уменьшение риска развития данного заболевания (отношение шансов — ОШ 0,67) [72]. Аналогично у женщин с более высоким ростом повышен и риск возникновения эндометриоза (ОШ 1,24) [73, 74]. Имеются данные о связи заболевания с массой тела девочки при рождении: низкая масса новорожденного ребенка является фактором риска [67, 75]. Развитие заболевания также коррелирует с антропометрическими характеристиками девочек в возрасте 8 лет и девушек в период менархе (риск возникновения эндометриоза повышен у более высоких и худощавых индивидуумов) [73]. В ряде работ установлены ассоциации ИМТ со степенью тяжести заболевания: у пациенток с эндометриозом, имеющих ожирение, заболевание протекает более тяжело [65] и имеет более выраженные клинические проявления (дисменорея и др.) [76]. Показано, что пациентки с эндометриозом яичников и/или глубоким инфильтративным эндометриозом отличаются более низкими антропометрическими показателями (ростовесовые, толщина кожных складок, окружность конечностей, показатели состава тела и соотношение распределения жира в организме) по сравнению с пациентками, имеющими поверхностный эндометриоз [69]. В ряде исследований не выявлено связей ИМТ с риском развития эндометриоза [76—78].

Имеются данные, что раннее менархе является фактором риска развития эндометриоза [66, 74, 79—81], а позднее менархе имеет, соответственно, протективное значение при формировании заболевания [82]. Считается, что позднее начало менструальной функции у женщины обусловливает уменьшение числа менструаций в течение ее жизни, в результате чего уменьшает и вероятность ретроградной менструации и, таким образом, приводит к снижению риска возникновения эндометриоза. В то же время раннее менархе, наоборот, детерминируя большее количество менструаций в течение жизни женщины, повышает вероятность ретроградной менструации и, соответственно, увеличивает риск развития заболевания. В ряде работ не установлено ассоциаций возраста менархе с развитием эндометриоза [59, 83].

В эпидемиологических исследованиях показано, что беременность и число родов, уменьшая количество менструаций в течение жизни женщины, являются протективным фактором эндометриоза [66, 67, 80, 82]. В работе M. Gao и соавт. [67] показано, что риск развития заболевания у женщин, имеющих одного ребенка, более чем в 2 раза выше (ОШ 2,38), а у женщин, не имеющих детей, более чем в 6 раз выше (ОШ 6,09), чем у женщин с 2 и более детьми.

В литературе имеются данные, что продолжительные, обильные менструации и короткие интервалы между менструальными циклами являются факторами риска возникновения эндометриоза [16, 18, 66, 74]. Данные особенности менструального цикла повышают риск ретроградного заброса менструальной крови.

Согласно результатам ряда работ фактором риска (ОШ 1,64—2,38) возникновения эндометриоза служат артифициальные аборты [59, 84]. При этом с увеличением числа абортов в анамнезе риск формирования заболевания возрастает: с ОШ 2,05 у женщин, имеющих в анамнезе 2 аборта, до ОШ 5,87 у женщин с 4 абортами и более в анамнезе [59]. Следует отметить, что артифициальные аборты являются фактором риска развития и других гиперпластических заболеваний матки (миома матки, гиперплазия эндометрия) [85, 86].

Имеются публикации, свидетельствующие о значительной роли в формировании эндометриоза особенностей питания. В исследовании, выполненном H. Harris и соавт. [64] на выборке из 2609 пациенток с лапароскопически подтвержденным эндометриозом, показана связь заболевания с потреблением фруктов и овощей: повышает риск развития эндометриоза на 13% употребление ≥1 порции овощей семейства крестоцветных в день, тогда как употребление ≥1 порции цитрусовых фруктов в день снижает риск на 22%. Кроме того, риск развития заболевания обратно коррелирует с употреблением продуктов питания, содержащих бета-криптоксантин. Снижение риска возникновения эндометриоза при употреблении зеленых овощей (ОШ 0,39) и продуктов питания, содержащих зернобобовые культуры (ОШ 0,59), также отмечается и в работе M. Ashrafi и соавт. [68].

В нескольких работах указывается на протективное значение для развития эндометриоза употребления молочных продуктов [68, 87, 88]. Интересные данные по этому вопросу представлены в статье J. Nodler и соавт. [88]. Авторы установили, что употребление более 4 порций молочных продуктов (низко- и высокожирных) в день в подростковом возрасте уменьшает на 32% риск возникновения заболевания в зрелом возрасте. Кроме того, показано, что употребление в подростковом возрасте 2 порций йогурта и более в неделю снижает на 29% риск формирования эндометриоза. Кроме того, женщины, употреблявшие 1 порцию мороженого и более в день в подростковом возрасте, имели на 38% ниже риск развития эндометриоза.

Данные литературы о роли красного мяса в возникновении заболевания крайне противоречивы: показано как его неблагоприятное [89], так и протективное значение [68]. В исследовании A. Yamamoto и соавт. [89] установлено, что употребление более 2 порций красного мяса в день повышает риск развития эндометриоза на 56%. Наоборот, в работе M. Ashrafi и соавт. [68] показано, что употребление красного мяса дает протективный эффект при данной патологии (ОШ 0,61).

В отдельных исследованиях показано, что употребление алкоголя, кофеина и курение [82, 90] являются факторами риска развития заболевания. Вместе с тем в ряде работ не установлено связи между этими факторами и эндометриозом [91].

Имеются интересные данные, полученные на выборке из историй болезни 4791 больной эндометриозом (подтверждены лапароскопически), о связи повышенного риска развития эндометриоза с посещением солярия (≥6 раз в год) учащимися школ/колледжа (ОШ 1,19) и девушками в возрасте 25—35 лет (ОШ 1,24), а также с количеством солнечных ожогов в подростковом возрасте и временем использования солнцезащитного крема у взрослых [70].

В работе H. Harris и соавт. [92] при исследовании выборки из 60 595 женщин, среди которых было 3394 пациентки с эндометриозом, выявлено, что риск развития данного заболевания выше у женщин, испытавших выраженное физическое (ОШ 1,20) или сексуальное (ОШ 1,49) насилие в детском или подростковом возрасте.

Таким образом, эндометриоз является многофакторным заболеванием, в развитии которого большое значение имеют различные эмбриональные, морфологические, иммунологические, гормональные, генетические, эпигенетические и средовые факторы. При этом роль значительной части этих факторов в формировании заболевания непонятна, неоднозначна и нередко противоречива, что определяет необходимость и актуальность продолжения исследований в этой области.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — И.В. Пономаренко, М.И. Чурносов

Сбор и обработка материала — И.О. Головченко

Написание текста — И.О. Головченко

Редактирование — И.В. Пономаренко, М.И. Чурносов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Participation of authors:

Concept and design of the study — I.V. Ponomarenko, M.I. Churnosov

Data collection and processing — I.O. Golovchenko

Text writing — I.O. Golovchenko

Editing — I.V. Ponomarenko, M.I. Churnosov

Authors declare lack of the conflicts of interests.

¹Англ. splicing — вырезание участков РНК.