Введение
Преждевременными родами (ПР) завершается 5—18% беременностей, что является важнейшей проблемой глобального здравоохранения [1—3]. Доказано, что ожирение, поражающее до 31% женщин репродуктивного возраста, увеличивает риск развития спонтанных ПР, который, в свою очередь, возрастает по мере повышения индекса массы тела (ИМТ) беременной [4, 5]. Подавление сокращений матки с помощью лекарств составляет часть концепции лечения при угрожающих ПР, а токолиз в ряде случаев может быть эффективным, чтобы отсрочить ПР на 48 ч и/или 7 сут, но не позволяет пролонгировать беременность до доношенного срока [6, 7]. Установление связи между исходными клиническими данными пациенток, нуждающихся в проведении токолиза, в частности, наличием ожирения, и успешностью токолитической терапии имеет большое значение для акушерской практики. Современная концепция спонтанных ПР у пациенток с ожирением отводит центральное место интраамниальному воспалению без обнаружения инфекционного агента [8], что также необходимо учитывать, планируя токолиз у беременных с ИМТ 30,0 кг/м2 или более. Частота побочных эффектов при токолитической терапии лимитирует возможность применения этих препаратов у беременных, что усугубляется ограниченным перечнем разрешенных токолитиков [7—10]. Так, гексопреналин из группы бета-адреномиметиков является одним из эффективных и наиболее распространенных препаратов для токолиза, обладающим, однако, наибольшим количеством побочных эффектов, влияющих на сердце, сосуды и метаболизм по сравнению с другими токолитиками [11, 12]. Кроме того, возможность выбора гексопреналина для лечения у пациенток с ожирением дополнительно ограничена объемом противопоказаний, связанных с высокой частотой (20—36%) у них сердечно-сосудистых и эндокринных заболеваний [2, 13]. Можно полагать, что решение этой проблемы кроется в анализе фармакодинамики гексопреналина, в том числе относительно его влияния на сердечно-сосудистую систему и метаболические показатели у беременных с разным ИМТ и в обосновании рациональных подходов при лечении этим препаратом.
Цель исследования — оценка эффективности и безопасности применяемой схемы токолиза гексопреналином у беременных в зависимости от ИМТ.
Материал и методы
В исследование включены 124 беременные с угрожающими ПР (код по Международной классификации болезней 10-го пересмотра O47.0), поступившие в Областной клинический перинатальный центр им. Е.М. Бакуниной (Тверская область), за период с 2018 по 2019 г. Диагноз угрожающих ПР, а также критерии отбора для токолитической терапии реализованы согласно национальным клиническим рекомендациям [14—16]. Риск наступления ПР у всех пациенток оценивали на основании данных ультразвуковой цервикометрии и качественного анализа в цервикальном содержимом фосфорилированного протеина-1, связывающего инсулиноподобный фактор роста (ПСИФР-1), с помощью тест-системы Actim Partus. При постановке на учет по беременности беременные были разделены на две группы в зависимости от ИМТ. В 1-ю группу вошла 71 пациентка с нормальным ИМТ (18,5—24,9 кг/м2), во 2-ю группу — 53 беременные с клинически выраженным ожирением (ИМТ 30,0 кг/м2 или больше). Критерии включения: срок гестации 24 0/0—33 0/7 нед, информированное согласие пациенток на участие в исследовании, удовлетворительное состояние матери и плода, целый плодный пузырь. Критерии исключения: регламентированные противопоказания к проведению токолиза [14—16], наличие сахарного диабета, метаболического синдрома и нарушений ритма сердца в анамнезе, многоплодная беременность, истмико-цервикальная недостаточность, корригированная с помощью цервикального серкляжа или акушерского разгружающего пессария. Схема токолиза гексопреналином: 1-й этап — внутривенно медленно (в течение 1 мин) 2,0 мл без разведения (доза — 10 мкг); 2-й этап — инфузия в течение 3 ч, скорость 0,3 мкг/мин (доза — 18 мкг/ч); 3-й этап — инфузия до 45 ч, скорость 0,075 мкг/мин (доза — 4,5 мкг/ч). Токолиз проводили не более 48 ч. Эффективность токолиза оценивали по времени пролонгирования беременности. Критерии слежения при проведении токолиза: клинические данные сократительной функции матки, результаты кардиотахографии и наружной токографии, данные динамической ультразвуковой цервикометрии, наличие и выраженность побочных эффектов, необходимость снижения дозы гексопреналина. Всем беременным при поступлении в стационар для антенатальной профилактики респираторного дистресс-синдрома новорожденных назначали глюкокортикоиды согласно рекомендациям [10, 15]. До начала токолиза у пациенток подсчитывалось количество нейтрофилов и лимфоцитов в периферической крови на анализаторе ВС-3600, определяли уровень С-реактивного белка. Концентрацию глюкозы, холестерина, триглицеридов, липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) крови оценивали до начала токолиза и через 24 ч от начала терапии. Биохимические тесты были выполнены на анализаторе Selectra Junior. Проводили холтеровское мониторирование ЭКГ в течение суток от начала токолиза с помощью монитора Кардиотехника-04-8(М). По данным мониторирования анализировали SDNN — стандартное отклонение нормальных интервалов R—R; SDNNi — среднюю всех стандартных отклонений нормальных интервалов R—R; pNN50 — процент соседних интервалов R—R, различающихся более чем на 50 мс, и rMSSD — среднеквадратичное различие между продолжительностью соседних интервалов R—R. Работа выполнена в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики и принципами Хельсинкской декларации. Протокол исследования прошел экспертизу и одобрен этическим комитетом ФГБОУ ВО «Тверской ГМУ» Минздрава России.
При сравнении независимых выборок применяли критерий c2 или точный критерий Фишера, тест t-Стьюдента или U-критерий Манна—Уитни, а для парных сравнений использован тест Вилкоксона. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез — p<0,05. Расчеты выполняли с помощью лицензионной программы SPSS Version 22.0 (IBM Corp., США).
Результаты и обсуждение
Сравниваемые группы пациенток не различались по возрасту, который у беременных с нормальным ИМТ и ожирением составил 29,5±6,1 и 32,1±5,6 года соответственно (p=0,112). Однако для беременных с ожирением была характерна более высокая частота заболеваний сердечно-сосудистой — 10 (18,9%) против 5 (7,0%; p=0,046) и эндокринной систем — 12 (22,6%) против 6 (8,4%; p=0,027), а в гинекологическом анамнезе частота синдрома поликистозных яичников — 12 (22,6%) против 5 (7,0%; p=0,013) и бесплодия — 11 (20,7%) против 4 (5,6%; p=0,011) при сравнении с данными пациенток без ожирения. Результаты анализа клинических показателей респонденток (табл. 1) указывают, что у пациенток 2-й группы количество лимфоцитов в периферической крови было выше, чем у беременных с нормальным ИМТ (p=0,016), и это может быть маркером «стерильного» интраамниального воспаления, характерного для патогенеза спонтанных ПР при ожирении [8].
Таблица 1. Характеристика пациенток при поступлении в стационар
| Показатель | 1-я группа, n=71 | 2-я группа, n=53 |
| Срок беременности при поступлении, нед, Me [25-й П; 75-й П] | 32,0 [28,7; 33,0] | 31,0 [29,0; 33,0] |
| Первородящие, абс. (%) | 24 (33,8) | 16 (30,1) |
| ПР в анамнезе, абс. (%) | 14 (19,7) | 10 (18,9) |
| Гестационный сахарный диабет, абс. (%) | 6 (8,4) | 1 (1,9) |
| Длина шейки матки ≤25 мм, абс. (%) | 48 (67,6) | 34 (64,1) |
| Положительный тест ПСИФР-1, абс. (%) | 43 (60,5) | 31 (58,5) |
| Нейтрофилы, •109/л, Me [25-й П; 75-й П] | 8,80 [7,60; 9,70] | 9,30 [7,40;10,22] |
| Лимфоциты, •109/л, Me [25-й П; 75-й П] | 1,30 [1,20; 1,82] | 1,7 [1,30; 2,10]* |
| С-реактивный белок, мг/л, Me [25-й П; 75-й П] | 2,05 [1,21; 5,80] | 2,50 [1,30; 6,30] |
Примечание. * Здесь и в табл. 3 и 4: различие показателей 1-й и 2-й групп достоверно (p<0,05). П — перцентиль.
Пролонгирование беременности менее 48 ч на фоне токолиза гексопреналином расценивали как неэффективное лечение. Однако нужно отметить, что частота таких исходов гестации у пациенток с нормальным ИМТ и ожирением статистически значимо не различалась (табл. 2). Однако есть данные, что ИМТ ≤21,4 кг/м2 наряду с интраамниальным воспалением может быть независимым предиктором неэффективного токолиза [17].
Таблица 2. Показатели эффективности токолиза гексопреналином
| Показатель | 1-я группа, n=71 | 2-я группа, n=53 |
| Срок гестации при родоразрешении, нед, Me [25-й П; 75-й П] | 33,5 [32,0; 35,0] | 33,2 [30,3; 34,2] |
| Пролонгирование беременности менее 48 ч, абс. (%) | 21 (29,5) | 14 (26,4) |
| Пролонгирование беременности на 48 ч, абс. (%) | 50 (70,5) | 39 (73,6) |
| Пролонгирование беременности на 7 дней, абс. (%) | 31 (43,6) | 24 (45,3) |
| Роды после 37 нед, абс. (%) | 7 (9,8) | 6 (11,3) |
По частоте распределения в рубриках эффективности токолитической монотерапии при одном курсе гексопреналина значимых различий между группами также не установлено.
При инфузии гексопреналина у наблюдаемых пациенток отмечался один побочный эффект препарата, относящийся по данным литературы [9] к группе «серьезных» — это гипотензия (табл. 3). Значимые различия между группами выявлены только в категориях «легких» побочных эффектов, где тошнота и тремор у беременных с нормальным ИМТ отмечались чаще, чем у пациенток с ожирением (p<0,05). Однако есть данные, что, напротив, риск побочных эффектов при токолизе β-адреномиметиками повышен у беременных с ожирением [11] или не зависит от ИМТ пациентки [18]. Необходимость прекратить токолиз гексопреналином не возникла ни у одной беременной, однако снижение дозы препарата на фоне побочных эффектов чаще требовалось респонденткам без ожирения: 9 (12,7% пациенткам в 1-й группе и 1 (1,8%) во 2-й группе; p<0,05).
Таблица 3. Побочные эффекты токолиза гексопреналином, абс. (%)
| Показатель | 1-я группа, n=71 | 2-я группа, n=53 |
| Тошнота | 12 (16,9) | 2 (3,7)* |
| Рвота | 6 (8,4) | 2 (3,7) |
| Головокружение | 9 (12,6) | 4 (7,5) |
| Головная боль | 6 (8,4) | 3 (5,6) |
| Чувство жара | 12 (16,9) | 4 (7,5) |
| Тремор | 14 (19,7) | 4 (7,5)* |
| Гипотензия | 6 (8,4) | 1 (1,8) |
| Тахипноэ | 7 (9,8) | 2 (3,7) |
| Сердцебиение | 41 (81,6) | 36 (67,9) |
| Тахикардия | 38 (53,5) | 30 (56,6) |
По данным суточного мониторирования ЭКГ с последующим анализом вариабельности ритма сердца в обеих группах беременных на фоне тахикардии зарегистрированы низкие параметры ритмограмм (табл. 4).
Таблица 4. Данные холтеровского 24-часового мониторирования ЭКГ при токолизе гексопреналином, Me [25-й П; 75-й П]
| Показатель | 1-я группа, n=71 | 2-я группа, n=53 |
| Средняя ЧСС, уд/мин | 98,0 [89,2; 108,5] | 108,0 [103,0; 112,0]* |
| SDNNi, мс | 37,5 [35,2; 41,0] | 31,0 [31,0; 34,0]* |
| SDNN, мс | 77,0 [66,0; 81,00] | 60,0 [49,0; 65,5]* |
| SDANN, мс | 57,0 [53,0; 63,2] | 51,5 [29,0; 55,0]* |
| rMSSD, мс | 31,0 [28,2; 33,5] | 16,0 [16,0; 17,0]* |
| pNN50, % | 0 | 1,0 [0,0; 1,0] |
| Наджелудочковые экстрасистолы, n | 1,5 [0,0; 4,5] | 9,5 [3,0; 14,0]* |
| Желудочковые экстрасистолы, n | 0,0 [0,0; 5,2] | 2,0 [0,0; 114,7]* |
Полученные результаты отражают характерную реакцию сердечно-сосудистой системы на фармакологическую стимуляцию периферических β-адренорецепторов [9, 19, 20]. Однако у беременных с ожирением суточные частота сердечных сокращений (ЧСС) при токолизе гексопреналином была выше (p=0,008), а значения SDNNi, SDNN, SDANN (маркеры общего тонуса и симпатического отдела вегетативной нервной системы) ниже (везде p<0,001), чем у пациенток с нормальным ИМТ. Важно, что у беременных с ожирением показатель rMSSD (маркер вагусных влияний на ритм сердца) оказался ниже, чем у пациенток без ожирения (p<0,001). Уменьшение активности парасимпатического отдела вегетативной нервной системы может быть причиной снижения антиаритмогенного барьера и ассоциироваться с увеличением вероятности возникновения нарушений ритма сердца [19]. Можно полагать, что в связи с этим именно у беременных с ожирением в течение суток была зарегистрирована более высокая, чем у пациенток 1-й группы, частота наджелудочковых (p<0,001) (см. табл. 4) и желудочковых (p=0,012) экстрасистол.
Как указывают данные табл. 5, наиболее выраженные изменения показателей липидограммы через 24 ч проведения токолитической терапии гексопреналином в сторону их увеличения выявлены у пациенток с ожирением.
Таблица 5. Показатели метаболизма при токолизе гексопреналином, Me [25-й П; 75-й П]
| Показатель | 1-я группа, n=71 | 2-я группа, n=53 | ||
| до токолиза | через 24 ч | до токолиза | через 24 ч | |
| Общий холестерин, ммоль/л | 4,50 [3,88; 5,20] | 3,90 [3,58; 5,21] | 4,50 [3,63; 5,38] | 5,50 [5,31; 6,11]** |
| ЛПВП, ммоль/л | 1,00 [0,90; 1,73] | 0,90 [0,90; 1,20]* | 1,90 [1,42; 2,20] | 1,90 [1,77; 2,20] |
| ЛПНП, ммоль/л | 2,10 [1,80; 2,21] | 2,10 [1,36; 2,20] | 2,30 [1,98; 2,71] | 2,60 [2,18; 4,12]** |
| Триглицериды, ммоль/л | 1,71 [1,64; 1,77] | 1,75 [1,75; 2,20] | 1,75 [1,58; 1,75] | 2,30 [2,18; 2,81]** |
| Глюкоза, ммоль/л | 4,50 [4,00;5,45] | 4,20 [3,77; 5,42] | 4,80 [3,87; 5,37] | 6,20 [5,70; 6,90]** |
Примечание. Различия между показателями до начала токолиза и через 24 ч от начала терапии достоверны (p<0,05): * — в 1-й группе, ** — во 2-й группе.
Это коснулось уровня общего холестерина (p=0,001), атерогенной фракции холестерина в составе ЛПНП (p=0,002) и мобильной фракции триглицеридов (p<0,001). Кроме того, концентрация глюкозы венозной крови у беременных с ожирением через сутки токолиза гексопреналином также была выше, чем до начала лечения (p<0,001). Однако уровня индуцированной гипергликемии, определяемой по содержанию глюкозы, на фоне фармакологического воздействия, равного или выше 11 ммоль/л [12], ни одной пациенткой достигнуто не было. У беременных без ожирения изменения биохимических показателей коснулись только концентрации холестерина в составе антиатерогенной фракции ЛПВП, причем этот показатель через 24 ч проведения терапии был ниже (p=0,033), чем при поступлении в стационар. Необходимо отметить, что конечный метаболический эффект в группах беременных наряду с гексопреналином формировался также препаратами для профилактики респираторного дистресс-синдрома новорожденных [11, 17]. В связи с этим исследование влияния других токолитиков в сочетании с глюкокортикоидами на показатели метаболизма у беременных с угрожающими ПР в зависимости от ИМТ требует дальнейшего изучения.
Заключение
Параметры эффективности токолитической терапии гексопреналином у беременных с нормальным ИМТ и ожирением статистически значимо не различаются.
Частота побочных эффектов и необходимости снижения дозы гексопреналина при проведении токолиза статистически значимо выше у беременных без ожирения, что может быть связано с особенностями фармакокинетики препарата в выбранной схеме, ассоциированными с ИМТ респонденток.
На фоне токолиза гексопреналином у беременных с ожирением статистически значимо уменьшается вклад вагусного компонента в регуляцию ритма сердца, увеличивается частота аритмий сердца, повышаются уровни липидов и глюкозы по сравнению с таковыми у пациенток без ожирения.
Постоянный кардиомониторный контроль у беременных с ожирением при проведении терапии гексопреналином должен быть обязательным. Для повторного курса токолиза у этих пациенток в случае необходимости, вероятно, стоит рассмотреть применение альтернативного препарата по причине возможно высокого риска суммирования негативного влияния β-адреномиметика на показатели сердечно-сосудистой системы и метаболизма.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — О.В. Радьков
Сбор и обработка материала — Л.В. Гуреева, О.М. Чистякова
Статистическая обработка — О.М. Чистякова
Написание текста — О.В. Радьков, Л.В. Гуреева
Редактирование — С.В. Колбасников, Л.Ю. Гребенщикова
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.