Введение

Преждевременные роды (ПР) — одна из основных причин перинатальной заболеваемости и смертности. Поскольку частота ПР продолжает расти, то раннее выявление этого осложнения гестации остается одной из актуальных проблем современного акушерства [1—3]. Если говорить о факторах риска ПР, то стоит отметить осложненное течение беременности — угрозу прерывания и инфекционные заболевания женщины, обострившиеся во время данной беременности [4, 5]. Причиной прерывания беременности во II триместре и начале III чаще всего служит истмико-цервикальная недостаточность (ИЦН) [6]. До 80% ИЦН ассоциировано с инфекционным фактором, поскольку при расширении и укорочении шейки матки барьерная функция цервикальной слизи утрачивается [7]. «Золотым стандартом» диагностики ИЦН принято считать трансвагинальную ультразвуковую цервикометрию, которая проводится всем беременным во время второго скрининга и беременным группы риска при проведении первого скрининга [8]. Однако в клинической практике мы часто наблюдаем бессимптомное укорочение шейки матки у первобеременных без отягощенного акушерско-гинекологического анамнеза (ОАГА) ранее 18 нед, что ставит вопрос о необходимости более ранней диагностики ИЦН.

В литературе имеются данные об использовании культуральных методов диагностики инфекции при ИЦН на основе исследования как влагалищного содержимого, так и амниотической жидкости, но в половине полученных результатов роста микроорганизмов не обнаруживается [9—11]. При этом повышение уровня провоспалительных цитокинов как в околоплодных водах, так и в сыворотке крови беременных подтверждает инфекционный генез ИЦН [12, 13].

На ранних стадиях воспаления нейтрофилы и макрофаги выделяют биологически активные вещества, активирующие фибробласты. Помимо этого нейтрофилы синтезируют коллагеназы, а макрофаги — цитокины. Коллагеназы — ферменты, которые расщепляют коллаген внеклеточного матрикса соединительной ткани. К коллагеназам относят матриксные металлопротеиназы (ММП), среди которых можно выделить ММП-9. Выработку ММП стимулируют цитокины. При активации фибробластов усиливается синтез фибронектина (ФН), который участвует в коллагеногенезе и ремоделировании внеклеточного матрикса. Для ММП-9 субстратом служит ФН [14, 15]. Таким образом, мы наблюдаем порочный круг, пусковым механизмом которого является инфекция, вследствие чего активируются нейтрофилы и макрофаги, стимулирующие выработку ММП (разрушают коллаген) и ФН (участвует в образовании коллагена). Это объясняет механизм формирования ИЦН, учитывая, что шейка матки состоит из волокон коллагена и в меньшей мере эластина.

Согласно данным современных исследований укорочение шейки матки, выявленное при ультразвуковой цервикометрии, не позволяет достоверно прогнозировать риск самопроизвольного аборта или ПР, поэтому оптимизация диагностических мероприятий путем использования специфических биохимических маркеров требует дальнейшего изучения и является перспективным направлением.

Инсулиноподобные факторы роста (IGF) играют важную роль в процессе роста плода и плаценты [16]. В кровотоке IGF взаимодействует с белком-3, связывающим инсулиноподобный фактор роста, при этом образуется протеин-3, связывающий инсулиноподобный фактор роста (ПСИФР-3, IGFBP-3), который продлевает период полужизни IGF и замедляет его клиренс [17, 18]. Имеется информация о прогностической ценности исследования протеина-1, связывающего инсулиноподобный фактор роста (IGFBP-1) в вагинальном содержимом для диагностики преждевременного разрыва околоплодных оболочек и, как следствие, ПР. Однако данных о взаимосвязи ПР и уровня IGF и ПСИФР-3 в начале II триместра беременности недостаточно.

Цель исследования — поиск оптимальных прогностических критериев ПР путем определения инструментальных и биохимических маркеров.

Материал и методы

В исследовании приняли участие 102 беременные в возрасте от 20 до 40 лет со сроком гестации 15—26 нед. Все женщины дали информированное согласие на участие в исследовании на базе акушерского обсервационного отделения ГБУЗ МО «Московского областного НИИ акушерства и гинекологии» (МОНИИАГ). Критериями включения в исследование были наличие одноплодной беременности; отсутствие врожденных пороков развития плода; отсутствие у пациенток обследуемой когорты тяжелых экстрагенитальных заболеваний; укорочение шейки матки, выявленное в результате ультразвукового исследования (УЗИ).

Первые роды предстояли 42 беременным, из них 25 имели ОАГА. Повторные роды предстояли 60 пациенткам, из них ОАГА был у 51.

У всех беременных имелось обострение инфекционных заболеваний урогенитального тракта: в анамнезе — у 36 (35,3%), во время данной беременности — у 66 (64,7%), среди них рецидивирующее течение имелось у 27 (26,5%) пациенток. При исследовании микробиоценоза влагалища у 11 (10,7%) женщин был выявлен анаэробный дисбиоз, у 36 (35,3%) — вагинальный кандидоз, а у 19 (18,6%) — бактериальный вагинит, что потребовало лечения согласно стандартам оказания медицинской помощи с учетом чувствительности к антибактериальным препаратам возбудителя инфекции. У 37 (36,3%) беременных была выявлена хроническая герпесвирусная инфекция, среди них обострение в течение данной беременности произошло у 18 (17,6%) пациенток, которым была проведена противовирусная терапия. У 13 (12,7%) пациенток течение беременности осложнилось обострением пиелонефрита, что также потребовало соответствующей терапии.

На этапе наблюдения всем беременным проводилось ультразвуковое исследование (УЗИ), в том числе трансвагинальная ультразвуковая цервикометрия. Стоит отметить, что у 42 (41,2%) беременных по данным УЗИ был выявлен «сладж»¹ в околоплодных водах и/или в области шейки матки. По результатам трансвагинальной ультразвуковой цервикометрии определялась дальнейшая тактика ведения согласно действующим клиническим рекомендациям. Таким образом, можно было выделить две принципиально различающиеся тактики ведения беременных с укороченной шейкой матки. Первая тактика, при которой пациентки с целью коррекции ИЦН получали интравагинально микронизированный прогестерон, а вторая, при которой помимо применения гестагенов женщинам проводилась инвазивная коррекция ИЦН, а именно: наложение швов на шейку матки или установка акушерского пессария. Согласно клиническим рекомендациям при выявлении укорочения шейки матки и/или расширении цервикального канала у беременных без факторов риска на первом этапе показано интравагинальное применение микронизированного прогестерона, при дальнейшем укорочении шейки матки в ходе динамического наблюдения показана инвазивная коррекция ИЦН. Тактика ведения беременных с укорочением шейки матки и ОАГА предусматривает профилактическое назначение гестагенов с ранних сроков гестации и инвазивную коррекцию ИЦН при длине шейки матки менее 25 мм. Выбор метода инвазивной коррекции был обусловлен сроком гестации и длиной шейки матки. При длине шейки матки менее 10 мм показано исключительно наложение швов. Всем беременным проводили общеклинические обследования и определяли уровни ПСИФР-3, ММП-9 и ФН в сыворотке крови.

При проведении анализа были применены два статистических метода: первый — расчет относительного риска с 95% доверительным интервалом, второй — корреляционный анализ [19].

Чтобы оценить риск досрочного родоразрешения, все пациентки были разделены на две группы в зависимости от исхода гестации. В основную группу вошли 49 пациенток, у которых беременность завершилась досрочно, из них у 4 произошел поздний выкидыш, а у 45 были ПР. В группу сравнения вошли 53 беременные, родившие в срок.

Для изучения связи между исходом беременности, длиной шейки матки и уровнем исследуемых биохимических маркеров (ММП-9, ФН, ПСИФР-3) в сыворотке крови был проведен корреляционный анализ, определивший коэффициент корреляции (r) и оценивший качественную связь между исследуемыми признаками по шкале Чеддока [20]. Для анализа данных и проведения расчетов использована программа Statistica 10.

Результаты и обсуждение

В основной группе 14 пациенток получали микронизированный прогестерон, а 35 беременным, помимо назначения гестагенов были наложены швы на шейку матки/установлен акушерский пессарий. В группе сравнения 16 из 53 беременных, помимо терапии микронизированным прогестероном, проводилась инвазивная коррекция ИЦН, при этом монотерапию прогестероном получали 37 женщин.

Для оценки риска досрочного завершения беременности в основной группе по отношению к группе сравнения был применен статистический анализ. Формула была рассчитана посредством таблицы сопряженности признаков, позволившей подтвердить наличие связи между сроком родоразрешения и тактикой ведения (табл. 1) в основной группе и группе сравнения.

Таблица 1. Таблица сопряженности признаков

Примечание. С учетом принципа составления таблицы для удобства проведения корреляционного анализа досрочное завершение гестации рассматривалось как осложнение, а именно «исход есть»; фактором риска явилась инвазивная коррекция ИЦН, а именно «фактор риска есть».

Абсолютный риск в основной группе (EER) был рассчитан следующим образом: EER+A/(A+B); абсолютный риск в группе сравнения (CER) также был рассчитан по формуле: CER=C/(CA+D), где A — число женщин, у которых проводилась инвазивная коррекция ИЦН и беременность завершилась досрочно; B — число женщин, которым также проводилась инвазивная коррекция ИЦН, но родивших в срок; C — число женщин, которые получали монотерапию микронизированным прогестероном и у которых беременность завершилась досрочно; D — число женщин, которые родили в срок без применения инвазивных способов коррекции ИЦН. Вычислив абсолютный риск по ранее приведенным формулам, мы смогли рассчитать относительный риск (RR) следующим образом:

При RR=1 разницы в риске между двумя группами нет; при RR<1 риск досрочного завершения беременности в основной группе ниже, чем в группе сравнения; при RR>1 риск неблагоприятного исхода гестации в основной группе выше, чем в группе сравнения.

Вероятность неблагоприятного исхода беременности у пациенток основной группы и группы сравнения по результатам расчета абсолютного и относительного риска была следующей: абсолютный риск — EER в основной группе составлял 0,686, абсолютный риск — CER в группе сравнения — 0,275; относительный риск — RR составлял 2,5.

Таким образом, мы определили, что риск позднего выкидыша/ПР как абсолютный (0,686), так и относительный (2,5) в основной группе выше, чем в группе сравнения.

Проанализировав данные трансвагинальной ультразвуковой цервикометрии, авторы исследования определили, что средняя длина шейки матки во II триместре беременности у пациенток, родивших в срок, составила 24,2 мм, а у пациенток с досрочным завершением беременности — 17,5 мм.

При анализе полученных результатов было установлено, что уровень ММП-9 в сыворотке крови во II триместре беременности у пациенток основной группы в 1,7 раза выше, чем у беременных группы сравнения. Уровень ФН в сыворотке крови обследованных в основной группе также был выше в 1,6 раза, а уровень ПСИФР-3 — в 1,8 раза превышал таковой у пациенток группы сравнения (табл. 2).

Таблица 2. Среднее значение длины шейки матки и уровней биохимических маркеров у пациенток обследованных групп

На основании анализа показателей длины шейки матки, полученных при ультразвуковой цервикометрии во II триместре, и срока родов у беременных обеих групп был рассчитан коэффициент корреляции (r), равный 0,833. Полученные данные отражают сильную прямую связь по шкале Чеддока. Это свидетельствует, что при нормальной длине шейки матки высока вероятность своевременных родов (p<0,05) (рисунок, а, на цв. вклейке).

При исследовании взаимосвязи уровня ММП-9 в сыворотке крови и срока завершения беременности был получен коэффициент корреляции –0,878, что свидетельствует о сильной обратной связи по шкале Чеддока. Исходя из этого, можно утверждать, что, чем выше уровень ММП-9 в сыворотке крови беременных во II триместре, тем в более раннем сроке завершится беременность (p<0,05) (см. рисунок, б, на цв. вклейке).

Рисунок (а, б). Взаимосвязь длины шейки матки (а), уровня ММП-9 (б), уровня ФН (в), уровня ПСИФР-3 (г) и срока родоразрешения у обследованных пациенток.

При исследовании взаимосвязи уровня ФН в сыворотке крови беременных во II триместре и срока завершения беременности коэффициент корреляции составил –0,659, отражая значительную силу обратной связи по шкале Чеддока. Учитывая полученные данные, можно предположить, что чем выше уровень ФН, тем в более ранние сроки завершится беременность (p<0,05) (см. рисунок, в, на цв. вклейке).

При сопоставлении уровня ПСИФР-3 в сыворотке крови беременных во II триметре и срока завершения беременности был также рассчитан коэффициент корреляции, составивший ‒0,744. Полученный результат свидетельствует о заметной силе обратной связи по шкале Чеддока. Соответственно, чем выше уровень исследуемого маркера в сыворотке крови, тем в более раннем сроке завершится беременность (p<0,05) (см. рисунок, г, на цв. вклейке).

Рисунок (в, г). Взаимосвязь длины шейки матки (а), уровня ММП-9 (б), уровня ФН (в), уровня ПСИФР-3 (г) и срока родоразрешения у обследованных пациенток.

Заключение

В ходе проведенного исследования установлено, что риск позднего выкидыша/ПР выше у беременных с укороченной шейкой матки, которым проводилась инвазивная коррекция ИЦН, что закономерно в связи с их исходным состоянием. У женщин, состояние которых позволило избежать инвазивной коррекции и ограничиться проведением интравагинальной монотерапии микронизированным прогестероном, риск досрочного завершения беременности был ниже.

В ходе исследования обнаружена обратная взаимосвязь между уровнем ММП-9, ФН, ПСИФР-3 и сроком завершения беременности.

Таким образом, при повышении уровней биохимических маркеров в сочетании с укорочением длины шейки матки во II триместре беременности существует высокий риск преждевременного ее завершения. Полученные данные помогут корригировать проводимую терапию и определить тактику ведения беременности на ранних этапах.

Помимо этого установлено, что длина шейки матки во II триместре прямо пропорциональна сроку завершения беременности, о чем свидетельствуют данные статистического анализа.

Проведение трансвагинальной ультразвуковой цервикометрии в сочетании с определением уровней ММП-9, ФН и/или ПСИФР-3 в сыворотке крови женщин во II триместре беременности дает возможность своевременно оценить риск неблагоприятного исхода гестации, определить дальнейшую тактику ее ведения и разработать индивидуальный план лечения каждой пациентки.

Достоверными прогностическими признаками высокого риска позднего выкидыша/ПР помимо укорочения длины шейки матки являются повышенные уровни ММП-9, ФН и ПСИФР-3 в сыворотке крови беременных во II триместре беременности.

При наличии показаний к проведению инвазивной коррекции ИЦН согласно клиническим рекомендациям необходимо дополнительное интравагинальное назначение микронизированного прогестерона, что снижает риск ПР.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — С.В. Новикова

Сбор и обработка материала — Л.А. Дальниковская, Т.С. Будыкина, Н.В. Бирюкова, И.В. Климова, И.Р. Исубова

Статистическая обработка — Л.А. Дальниковская, И.Р. Исубова

Написание текста — Л.А. Дальниковская

Редактирование — С.В. Новикова, Т.С. Будыкина, Л.А. Дальниковская

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

---

¹От англ. sludge — осадок.