Распространенность гипергликемии у беременных в мире составляет около 15,8%, из них 83,6% наблюдений связаны с гестационным сахарным диабетом (ГСД) [1]. В Свердловской области распространенность ГСД составляет 15,0% [2]. Ученые считают, что плод у матери с сахарным диабетом (СД), даже в условиях удовлетворительной компенсации, всегда находится под угрозой развития диабетической фетопатии (ДФ) [3, 4]. Частота развития ДФ у новорожденных, родившихся у матерей с ГСД, достигает 34,8%, у 8,4% — в тяжелой форме (гепатоспленокардиопатия) [5].
В практической медицине нередко встречается сочетание ДФ и гемолитической болезни плода (ГБП), особенно в III триместре. Гемолитическая болезнь новорожденного (ГБН) в РФ в 2014—2016 гг. диагностировалась у 0,91% детей согласно форме 32 Росстата [6]. Несмотря на значительные достижения перинатальной медицины, проблема ГБП на фоне иммуноконфликтной беременности в нашей стране не может считаться до конца решенной [7]. Схожесть ультразвуковых признаков заставляет врача искать дифференциально-диагностические критерии между двумя нозологиями. Основным отличительным ультразвуковым критерием ГБП и ДФ является анализ допплерометрии пиковой систолической скорости (ПСС) кровотока в средней мозговой артерии (СМА) плода.
Дифференциальная диагностика диабетической фетопатии и гемолитической болезни плода
Основой ранней диагностики ДФ является своевременное выявление макросомии (МС) [8]. У детей, родившихся у матерей с ГСД, риск развития МС увеличивается в 2—3 раза по сравнению с популяционными данными [9—11]. Материнская глюкоза, проходя через плаценту, приводит к гипергликемии плода с высвобождением у него фетального инсулина, инсулиноподобных факторов роста и гормона роста. Это приводит к увеличению отложения жира и увеличению размеров плода [12]. Результаты исследования «Гипергликемия и неблагоприятные исходы беременности» (HAPO FUS) [13] показали сильную линейную связь между концентрацией глюкозы в материнской крови и крупными размерами плода, ожирением плода и гиперинсулинемией плода [14].
Диагностика ДФ проводится на основании выявления асимметричной МС, висцеральных признаков ДФ, признаков фетоплацентарной недостаточности (ФПН) [15]. Для ДФ характерен асимметричный тип МС: увеличение окружности живота плода (ОЖ) более 90-го перцентиля для соответствующего гестационного срока при нормальных размерах головки и длины бедра (ДБ) [15]. При асимметричной форме МС отношение ДБ/ОЖ менее 20% [15]. Статистически значимые различия размеров ОЖ плода в зависимости от наличия или отсутствия МС выявляются с 27—28 нед гестации [15]. Увеличение ОЖ плода обусловлено объемом печени плода и зависит от уровня глюкозы в крови у матери (см. таблицу) [9, 16, 17]. Косвенной характеристикой гепатомегалии может быть размер ОЖ, определяемый на уровне пупочной вены, так как именно печень занимает основной объем брюшной полости у плода [3]. Раннее установление асимметричной формы МС позволяет выявить беременных со скрытыми формами ГСД, сформировать группу пациенток, которым необходимы инсулинотерапия и профилактика декомпенсации ФПН [18, 19].
Дифференциально-диагностические критерии диабетической фетопатии и гемолитической болезни плода по УЗИ
| Показатель | Диабетическая фетопатия | Гемолитическая болезнь плода |
| Окружность живота плода (ОЖ) | Увеличивается [9, 16, 17] | Увеличивается [31] |
| Двойной контур головки плода | +/‒ [9, 23—26] | +/‒ [3,32] |
| Плацентомегалия | +/‒ [23, 30] | + [3,32] |
| Многоводие | + [3, 27] | +/‒ [3,32] |
| Гепатомегалия | + [3, 15] | + [30] |
| Спленомегалия | + [15] | + [31] |
| Кардиомегалия | + [15, 21] | + [32] |
| Асцит | ‒ | + (отечная форма) [32] |
| Гидроперикард | ‒ | + (отечная форма) [32] |
| Повышение глюкозы в крови беременной | + | ‒ |
| Резус-принадлежность крови у беременной | RhD (‒) RhD (+) | RhD (‒) отрицательная |
| Резус-принадлежность крови у плода | RhD (‒) RhD (+) | RhD (+) положительная |
| Срок развития осложнений | III триместр | II, III триместры |
| Патогенез | Гиперинсулинемия плода | Иммунный конфликт между матерью и плодом [31, 32] |
| Пиковая скорость в средней мозговой артерии у плода | Норма | Увеличена [35, 42—44] |
| Титр RhD АТ | ‒ | + |
| ГБП в анамнезе | ‒ | +/‒ |
| ДФ в анамнезе | +/‒ | ‒ |
Проводя дифференциальную ультразвуковую диагностику между ДФ и ГБП, следует отметить, что для ДФ характерны кардиомегалия, кардиопатия (кардиоторакальный индекс более 25%) [20] (см. таблицу), утолщение межжелудочковой перегородки [18, 21, 22], гепатоспленомегалия, увеличение поджелудочной железы и увеличение ширины лопатки плода [15], утолщение подкожной клетчатки в области шеи и живота [23—26], двойной контур головки — увеличение толщины подапоневротической клетчатки в теменной области [9, 17], впервые выявленное или нарастающее многоводие [17, 20].
При дифференцировании двойного контура головки плода, обусловленного увеличением толщины его мягких тканей, не следует забывать, что схожую эхографическую картину может дать отражение от волос плода. Отличительными признаками в этом случае являются неровность контура, формируемого волосами головки плода, и его подвижность при баллотировании головки во время исследования [17].
При компенсированном течении СД такой признак ДФ, как двойной контур головки, не определяется. Напротив, его наличие является следствием метаболических нарушений, обусловленных некомпенсированным течением СД беременной. В своей работе В.Ф. Ордынский [3] показал прямую связь между уровнем гликированного гемоглобина (HbA1с) у беременных с СД в III триместре беременности и толщиной мягких тканей теменной области головки плода: r=0,39 (p<0,01).
Фетальная глюкозурия, частота которой при СД колеблется от 6,3 до 70% [9, 23, 28, 29], приводит к многоводию [27]. Гиперплазия плаценты является следствием гиперпластических процессов [23], обусловленных компенсаторно-приспособительными реакциями, вызванными хронической гипоксией плода, что характерно для течения беременности при СД матери. По мнению М.А. Беловеденко [23], гипергликемия также приводит к морфологическим изменениям формирующейся плаценты, которая увеличивается за счет пролиферации цитотрофобласта, отека и фиброза стромы ворсин, разветвления и увеличения их общей поверхности.
При ГБП визуализируются схожие ультразвуковые признаки: гепатоспленомегалия [3, 30], отек подкожной клетчатки головки, туловища и конечностей плода (двойной контур), расширение вены пуповины, плацентомегалия, многоводие [3, 31]. По мнению В.Ф. Ордынского, такие признаки, как перикардиальный выпот, асцит, гидроторакс, повышенная эхогенность кишечника вследствие отека его стенки больше характерны для ГБП [3, 17].
Этиопатогенез ГБП у Rh-отрицательной матери представлен следующей последовательностью: предшествующая беременность Rh-положительным плодом, плодово-материнские трансфузии в родах, прерывание беременности, иммунизация матери с формированием в ее крови анти-Rh-антител (Rh-сенсибилизация), проникновение антител в кровь Rh-отрицательного плода, гемолитическое действие антител на эритроциты плода [31]. Происходит гемолиз эритроцитов, который влечет за собой повышение уровня непрямого билирубина в крови плода. Развивающаяся анемия вызывает компенсаторную реакцию организма с возникновением очагов экстрамедуллярного кроветворения и гепатоспленомегалией. В результате превалирования процессов разрушения эритроцитов над гемопоэзом у плода развивается анемия. Непрямой билирубин токсичен и не выводится почками, нарушает тканевой метаболизм, включая дыхательные ферменты процесса фосфорилирования. В результате в печени нарушается синтез белков, что ведет к гипопротеинемии и усилению проницаемости сосудов, снижению онкотического давления в плазме крови. Это приводит к развитию анасарки [32]. При тяжелой анемии происходит увеличение постнагрузки на сердце плода, изменение его систолической и диастолической функции, развивается кардиомегалия [33, 34].
Наиболее информативным дифференциально-диагностическим критерием между ГБП и ДФ является размер ПСС в СМА у плода (см. таблицу). В основе оценки ПСС в СМА плода лежит статистический принцип распределения значений, кратных медиане1. Однако доказано, что после 35 нед гестации диагностическая ценность ПСС в СМА у плода снижается [7], что затрудняет проведение дифференциальной диагностики ГБП и ДФ, особенно у пациенток с поздно выявленным и некорригированным ГСД.
Точность и неинвазивность измерения ПСС в СМА стали «золотым стандартом» для определения степени тяжести анемии у плода [35—38]. При увеличении степени тяжести ГБП скорость кровотока в СМА выше, степень изменения скорости кровотока обратно коррелирует с уровнем гемоглобина и гематокрита у плода [39—41]. Авторы методики рассматривают диапазон до 1,29 МоМ как пороговое значение, характеризующее легкую анемию, до 1,5 МоМ — как среднетяжелую, более 1,5 МоМ — тяжелую анемию [42]. Чувствительность метода составляет 100% [43, 44]. Систематический обзор показал, что практически все остальные ультразвуковые маркеры обладают низкой чувствительностью, поздней манифестацией и разной специфичностью и не могут использоваться в качестве раннего предиктора ГБП. В свою очередь, при ДФ ПСС в СМА не увеличивается [45].
Дополнительным критерием диагностики данных осложнений является уточнение резус-принадлежности у беременной и плода, определение титра Rh-антител. Проведенные ранее исследования показали, что титр Rh-антител по мере прогрессирования беременности может изменяться: повышаться, снижаться, оставаться на одном уровне, при этом корреляции между тяжестью ГБП и уровнем титра Rh-антител у матери не отмечено. Наличие титра антител в крови беременной указывает лишь на риск развития ГБП, но не определяет степень тяжести данного осложнения.
Возможность оценить риск развития ГБП значительно улучшилась в связи с тестированием зиготности отцовской молекулярной Rh-принадлежности и неинвазивной молекулярной диагностики плода для выявления предполагаемого антигена с использованием cff -ДНК в материнской плазме. Классические подходы к неинвазивной пренатальной диагностике направлены на выявление в исследуемом образце последовательностей ДНК, отсутствующих у матери, в частности Rh-фактора, при диагностике такового у плода. Стандартным методом для выявления Rh-последовательностей ДНК плода является полимеразная цепная реакция (ПЦР) в реальном времени (РВ-ПЦР). Данная методика побуждает некоторые страны к внедрению целевого скрининга [46, 47].
Достижения преимплантационной диагностики в программе экстракорпорального оплодотворения при гетерозиготном генотипе отца по резус-фактору (RhD+/RhD-) позволяют семьям, пережившим гибель плодов или новорожденных от ГБП, осуществить селективный отбор и перенос в полость матки эмбриона с гомозиготным резус-отрицательным генотипом, что предотвращает возможность развития у плодов гемолитической болезни [7].
Заключение
В современной акушерской практике ведущее диагностическое значение отводится эхографии. Данный метод исследования имеет большие преимущества: от неинвазивного характера исследования до экономической доступности. Акушерская тактика ведения сложных наблюдений, связанных с различными патологическими состояниями плода, основывается на адекватной эхографической диагностике антенатальной патологии. Тщательно разыскивая научные публикации, мы не нашли научных работ, посвященных анализу ультразвуковой диагностики сочетания ДФ и ГБП у одной пациентки, что делает данную проблему еще более актуальной в современной практике.
Таким образом, более раннее начало проявления осложнений (II — начало III триместра беременности), перикардиальный выпот, асцит, гидроторакс, повышенная эхогенность кишечника при УЗИ более характерны для ГБП. В помощь практикующему врачу необходимо использовать дополнительные исследования: наличие титра RhD-антител в крови пациентки, наличие резус-положительного плода при данной беременности, показатель ПСС в СМА плода ≥1,5 МоМ. Как правило, в данной группе пациенток отмечается отягощенный акушерский анамнез: неразвивающаяся беременность, самопроизвольные аборты, антенатальная гибель плода, ГБП.
Для ДФ характерно проявление осложнений в начале III триместра беременности. Первым и ранним признаком ДФ является асимметричный тип макросомии плода: ОЖ >90-го перцентиля для определенного гестационного срока при нормальных размерах головки и длины бедра; вторым по распространенности признаком ДФ является нарастающее многоводие. У пациенток в данной группе имеется некомпенсированная гипергликемия, нарушение диеты №9, отягощенный акушерский анамнез (крупные дети в предыдущих родах, дети с ДФ, акушерский или перинатальный травматизм).
Поиск новых ультразвуковых критериев дифференциальной диагностики между ДФ и ГБП позволит улучшить качество наблюдения за беременными, своевременно начать лечение и снизить риск развития неблагоприятных перинатальных исходов. Грамотное обследование, лечение и ведение пациенток с ГБП и ГСД, выработка оптимальной тактики родоразрешения позволяют улучшить перинатальные исходы, снизить процент недоношенных детей, привести к снижению числа оперативных родов, родового травматизма у матери и плода. Очевидно, что поиск критериев, обеспечивающих неинвазивную диагностику и оценку степени риска при данных заболеваниях плода, является важной задачей современной перинатологии.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Н.В. Путилова
Сбор и обработка материала — Т.А. Путилова, Т.Б. Третьякова
Написание текста — Т.А. Путилова, Т.Б. Третьякова, Н.В. Путилова
Редактирование — Т.А. Путилова, Т.Б. Третьякова, Н.В. Путилова
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Participation of authors:
Concept and design of the study — N.V. Putilova
Data collection and processing — T.A. Putilova, T.B. Tret`yakova
Text writing — T.A .Putilova, T.B. Tret’yakova, N.V. Putilova
Editing — T.A. Putilova, T.B. Tret’yakova, N.V. Putilova
Authors declare lack of the conflicts of interests.
1Multiples of the median (MoM). Например, 0,2 МоМ, т.е. 0,2 медианы (Прим. ред.).