Введение
Синдром поликистозных яичников (СПЯ) представляет собой одно из наиболее распространенных эндокринных расстройств у женщин репродуктивного возраста [1]. Среди пациенток с эндокринным бесплодием СПЯ встречается у 30—40% и у 94% пациенток с СПЯ диагностируется бесплодие [2]. В связи с этим по-прежнему актуальным остается вопрос о тактике достижения беременности у пациенток этой группы: восстановление естественной фертильности посредством лапароскопии и последующие циклы индукции овуляции или намеренный переход к достижению беременности в программах экстракорпорального оплодотворения (ЭКО).
Особенность этого синдрома состоит в большой вариабельности клинических проявлений и лабораторных данных. К патогномоничным признакам СПЯ относят следующие: а) клинические и/или биохимические проявления гиперандрогении (ГА); б) овуляторную дисфункцию на фоне нарушений менструального цикла (МЦ) в виде олиго- или аменореи; в) ультразвуковые признаки поликистозной трансформации яичников (ПКЯ).
Согласно предложению Национального института здоровья США (NIH, 2012) и Европейского общества репродукции человека и эмбриологии (ESHRE, 2018) при диагностике СПЯ следует выделять его 4 фенотипа, которые характеризуются различными сочетаниями патогномоничных признаков данной патологии [3, 4]:
— фенотип A — олиго- или ановуляция, проявляющаяся в виде олигоменореи (менее 9 МЦ в год) или аменореи + признаки ГА + ПКЯ («классический» клинический вариант СПЯ);
— фенотип B — олиго- или ановуляция на фоне олигоменореи или аменореи + симптомы ГА (нет типичных ультразвуковых признаков ПКЯ);
— фенотип C — признаки ГА + ПКЯ (нет нарушений МЦ и овуляторной дисфункции);
— фенотип D — олиго- или ановуляция, сопровождающая олигоменорею или аменорею + ПКЯ (нет клинических и биохимических признаков ГА).
Хроническая ановуляция у женщин с СПЯ является фактором риска развития гиперплазии и рака эндометрия, чему в значительной степени способствует наличие у 40—85% женщин с СПЯ избыточной массы тела или ожирения [5].
Так, выполненный в 2014 г. метаанализ, объединивший 11 тыс. исследований с участием почти 73 тыс. пациенток, показал, что у женщин моложе 54 лет с СПЯ риск развития рака эндометрия повышен в 2,8 раза по сравнению с этим показателем в общей популяции, а вероятность злокачественных образований молочной железы не возрастает. В постменопаузе (54 года и старше) вероятность рака эндометрия становится еще больше — в 4,1 раза [6].
У пациенток с СПЯ морфофункциональные характеристики эндометрия имеют ряд особенностей, которые становятся одним из веских препятствий на пути к реализации репродуктивной функции. Кроме того, данные изменения могут приводить к неблагоприятным исходам беременности и риску развития рака эндометрия, что нередко наблюдается при СПЯ.
Известно, что у здоровых женщин репродуктивного возраста эндометрий подвергается циклическим изменениям в рамках подготовки к имплантации и вынашиванию беременности. Изменения уровня стероидных гормонов яичников, главным образом эстрогенов и прогестерона, регулируют структуру и функцию эндометрия [7—9]. Во время фолликулярной фазы менструального цикла в эндометрии происходят пролиферативные изменения, при этом возрастающая концентрация эстрогенов приводит к экспрессии эстрогеновых рецепторов α и β с максимальными значениями в поздней пролиферативной фазе [10—12]. Посредством активации эстрогеновых рецепторов α-эстрадиол увеличивает экспрессию прогестероновых рецепторов, что позволяет последнему инициировать секреторную трансформацию эндометрия после овуляции. Во время менструального цикла синтез и секреция прогестерона в основном регулируются лютеинизирующим гормоном (ЛГ), а во время беременности — хорионическим гонадотропином человека. Прогестерон абсолютно необходим для имплантации, децидуализации и поддержки беременности [1, 13]. У пациенток с СПЯ отмечается прогестеронорезистентность эндометрия [14], что подразумевает снижение чувствительности эндометрия к действию биодоступного прогестерона [15]. Резистентность к действию прогестерона может быть обусловлена как изменением соотношения изоформ прогестероновых рецепторов A и B в эндометрии, так и изменением распределения их в строме яичников [16]. При СПЯ нарушение созревания фолликулов и последующая ановуляция приводят к дефициту прогестерона и длительному воздействию эстрогенов на эндометрий [17]. В связи с этим у женщин с СПЯ сохраняется повышенная экспрессия эстрогеновых рецепторов в эпителии и строме эндометрия по сравнению с таковым в эндометрии женщин без СПЯ [18]. Таким образом, у пациенток с СПЯ преобладание непрерывного воздействия эстрогенов как в пролиферативной, так и секреторной фазе и прогестеронорезистентность могут влиять на рецептивность эндометрия и приводить к гиперплазии и раку эндометрия.
И хотя у женщин с СПЯ довольно много факторов риска развития рака эндометрия (ожирение, гиперинсулинемия, сахарный диабет, нарушения менструального цикла) [9], Американское общество эндокринологов (клинические рекомендации, 2013) не советует применять у этих пациенток обычный ультразвуковой скрининг толщины эндометрия [19] и другие методы оценки его состояния.
Тем не менее нерешенность проблемы бесплодия, отсутствие единого алгоритма ведения пациенток с СПЯ, а также высокий риск развития рака эндометрия побудили к изучению морфофункционального состояния эндометрия, играющего важную роль в процессах имплантации и развития беременности.
На базе отделения репродуктологии Московского областного НИИ акушерства и гинекологии было инициировано исследование, целью которого стала оценка состояния эндометрия у пациенток с СПЯ.
Материал и методы
Проведено комплексное обследование 166 пациенток, впервые обратившихся по поводу бесплодия на фоне СПЯ, диагностику которого основывали на критериях, приводимых в Клинических рекомендациях Минздрава России (2015) [5] и в руководстве NIH (2012) [20]. В соответствии с этими критериями к патогномоничным признакам СПЯ относили следующие:
— наличие олигоановуляции (продолжительность МЦ более 35 дней, т.е. частота МЦ менее 9 в год);
— клинические признаки ГА (выраженность гирсутизма по шкале Ферримана—Голлвея 6 или больше; наличие акне, алопеции);
— биохимические признаки яичниковой ГА (общий тестостерон больше 2,5 нмоль/л);
— выявляемые при УЗИ поликистозные изменения яичников (при трансвагинальном УЗИ с датчиком 8 МГц порогом для ПКЯ является обнаружение более 20 фолликулов диаметром 2—9 мм и увеличение овариального объема более 10 мл в отсутствие желтых тел или наличия доминантного фолликула [4]).
В исследование не включали следующих пациенток:
— с ПКЯ на фоне гипотиреоза, гиперпролактинемии и неклассической формы врожденной дисфункции коркового вещества надпочечников, т.е. с пониженным уровнем тиреотропного гормона (ТТГ), повышенным уровнем пролактина, 17-ОН-прогестерона и дегидроэпиандростерона сульфата;
— с заболеваниями и состояниями, проявления которых имеют сходство по отдельным критериям с «истинным» СПЯ, т.е. с гипоталамической аменореей, преждевременной овариальной недостаточностью, синдромом и болезнью Иценко—Кушинга, акромегалией, андрогенсекретирующими опухолями надпочечников;
— с сопутствующим тяжелым мужским фактором бесплодия (по современным представлениям, женщинам с СПЯ и выраженным мужским фактором бесплодия рекомендуется безальтернативное использование ЭКО, т.е. у таких больных использование индукторов овуляции и хирургических методов для восстановления естественной фертильности не предусматривается);
— с гинекологическим возрастом менее 8 лет (менее 8 лет со времени менархе), поскольку первые 8 лет после становления МЦ характеризуются высокой частотой мультифолликулярных яичников, которые в указанный возрастной период могут быть вариантом нормы [4];
— с миомой матки больших размеров или тяжелым распространенным эндометриозом.
Вследствие заранее заданных возрастных ограничений при включении в настоящее исследование средний возраст наблюдавшихся больных составил 31,3±3,5 года (min—max = 24—35 лет). При обследовании женщин использовали общеклинические, бактериологические, иммуноферментный (определение гонадотропных и стероидных гормонов в сыворотке периферической крови) методы, а также проводили оценку состояния эндометрия по данным заключений гистологического исследования.
Результаты и обсуждение
Клиническими проявлениями СПЯ были ожирение, которое отмечалось в более половине наблюдений, и гиперандрогения. Ведущим симптомом являлось нарушение менструального цикла по типу олигоменореи. Данный симптом встречался у всех 166 (100%) пациенток. При этом длительность менструального цикла до 3 мес наблюдалась у 120 (72,3%) пациенток; от 3 до 6 мес — у 28 (16,9%), более 6 мес — у 18 (10,8%) (см. рисунок).
Рис. Длительность менструального цикла у пациенток с СПЯ.
Нами были также оценены роль и влияние хирургического лечения у пациенток с СПЯ. Оперативное вмешательство на яичниках (каутеризация, клиновидная резекция, дриллинг, фенестрация) с целью восстановления естественной фертильности, оценки проходимости маточных труб и выявления сопутствующей генитальной патологии было проведено 67,5% пациенток с олигоменореей после неэффективности применения консервативных методов восстановления овуляции, а именно — применения контролируемой индукции овуляции (КИО). В более раннем нашем исследовании было доказано, что восстановление естественной фертильности зависит от длительности менструального цикла у пациентки с СПЯ [21]. Так, хирургическое лечение при овуляторной дисфункции для достижения беременности у инфертильных женщин с СПЯ, дополняемое или нет применением КИО в послеоперационном периоде, представляется оправданным только у пациенток с олигоменореей с длительностью межменструальных промежутков не более 3 мес [21].
Гистероскопия с раздельным диагностическим выскабливанием перед проведением программы ЭКО была выполнена 117 (70,5%) пациенткам, в том числе пациенткам одновременно с проведением лапароскопии, и 5 пациенткам, у которых не было попытки восстановления естественной фертильности хирургическим путем. При этом у 21 (18%) пациентки гистероскопия была проведена не менее 2 раз в связи с подозрением на патологию эндометрия или рецидивом патологии эндометрия.
Для уточнения морфофункционального состояния эндометрия у пациенток с СПЯ был проведен анализ заключений гистологического исследования. Было выявлено, что всего у 6 (5,1%) пациенток, несмотря на распространенное мнение о преобладании гипопластических процессов в матке на фоне ановуляции, определялся гипопластический тип эндометрия (табл. 1), патология эндометрия не определялась у 48 (41%) пациенток. Однако у 63 (53,8%) женщин встречалась патология эндометрия. Обращало внимание, что именно в эту группу вошли все 46 пациенток с длительностью менструального цикла более 3 мес (длительность МС у 28 пациенток — от 3 до 6 мес, у 18 — более 6 мес), которые составили 73% от пациенток этой группы. При этом у 49 (41,8%) пациенток имелась патология в виде доброкачественных железистых, фиброзных, железисто-фиброзных полипов эндометрия и/или эндоцервикса, а также различные виды гиперплазии эндометрия без явлений атипии. Тем не менее особое внимание обращало то, что из 63 пациенток с патологией эндометрия у 13 (11,1%) последняя носила рецидивирующий характер без явлений атипии, а у 1 (1,0%) пациентки в обследуемой группе была выявлена атипическая гиперплазия эндометрия на фоне длительной олигоменореи — более 6 мес и избыточной массы тела (см. табл. 1).
Таблица 1. Состояние эндометрия у обследованных пациенток с СПЯ
| Состояние эндометрия у пациенток с СПЯ | Число пациенток | |
| абс. | % | |
| Нормальное строение эндометрия | 48 | 41 |
| Гипопластический тип эндометрия | 6 | 5,1 |
| Патология эндометрия в виде доброкачественных изменений | ||
| Однократно | 49 | 41,8 |
| Рецидив | 13 | 11,1 |
| Атипическая патология эндометрия | 1 | 1 |
Кроме того, в нашем исследовании оценивалась связь между избыточной массой тела/ожирением и состоянием эндометрия у пациенток с СПЯ. Оценка проводилась с использованием росто-весового параметра — индекса массы тела (ИМТ). Было выявлено, что среди 166 обследуемых пациенток у 103 (62%) отмечалась избыточная масса тела (ИМТ более 25 кг/м2) или ожирение I—III степени (ИМТ более 30 кг/м2) (табл. 2). Примечательно, что у 25 (54,3%) женщин с олигоменореей и длительностью межменструальных промежутков более 3 мес имелась избыточная масса тела или ожирение. При этом, по данным гистологического исследования соскоба эндометрия, у всех этих пациенток выявлены гиперпластические процессы в эндометрии.
Таблица 2. Распределение пациенток с СПЯ по ИМТ
| ИМТ, кг/м2 | Абсолютное число | % |
| Нормальная масса тела (ИМТ 19—24,99) | 63 | 38 |
| Избыточная масса тела (ИМТ 25—29,99) | 47 | 28,3 |
| Ожирение I степени (ИМТ 30—34,99) | 45 | 27,1 |
| Ожирение II степени (ИМТ 35—39,99) | 10 | 6 |
| Ожирение III степени (ИМТ ≥40) | 1 | 0,6 |
Заключение
Полученные нами данные наглядно показали, что наиболее часто патология эндометрия встречалась у пациенток с СПЯ, страдающих бесплодием, ожирением или избыточной массой тела в сочетании с выраженной олиго-, аменореей, т.е. у женщин с длительностью менструального цикла более 3 мес. В связи с высокой распространенностью гиперпластических процессов в эндометрии пациенткам данной группы целесообразно рекомендовать гистероскопию с раздельным диагностическим выскабливанием перед вступлением в программу ЭКО. Остальным пациенткам с СПЯ, имеющим нормальную массу тела и продолжительность менструального цикла до 3 мес, рекомендуется проводить офисную гистероскопию с биопсией эндометрия в качестве скринингового метода диагностики состояния эндометрия.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — К.В. Краснопольская
Сбор и обработка материала — Е.А. Соколова
Статистическая обработка — Е.А. Соколова, К.М. Исакова
Написание текста — Е.А. Соколова
Редактирование — М.В. Белокурова, К.В. Краснопольская, Е.А. Соколова
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.