Введение

Проблема ведения беременности в сочетании с экстрагенитальными заболеваниями продолжает оставаться в центре внимания многих ученых в связи с непосредственным влиянием острой или хронической патологии на материнскую и перинатальную смертность [1, 2]. По данным литературы, острый пиелонефрит (ОП) занимает второе место в структуре экстрагенитальных заболеваний у беременных, при этом частота его за последние годы возросла и варьирует, по различным источникам, от 3—18 до 38,8% [3, 4]. Увеличение заболеваемости ОП при беременности связывают с возрастающей ролью условно-патогенных возбудителей и смешанных инфекций на фоне физиологических изменений гормонального и иммунного гомеостаза [5, 6], а также с недостаточной эффективностью общепринятых лечебных мероприятий, связанной с повышением резистентности лечебных агентов к антибактериальным препаратам [2, 7, 8]. Заслуживает внимания и то, что возникновение ОП может привести к развитию гнойно-воспалительных поражений в почках в каждом третьем случае, нарушениям уродинамики (40%), септическому шоку (10,3%), повышая летальность среди беременных до 10% [3, 9, 10]. Кроме того, у беременных с ОП возрастает вероятность различных осложнений гестации и досрочного родоразрешения [3, 6, 11—14], что диктует необходимость дальнейших исследований в этой области.

Цель исследования — обосновать целесообразность и оценить эффективность применения гестагенов при лечении беременных с острым пиелонефритом для профилактики акушерских осложнений.

Материал и методы

Под наблюдением находились 145 беременных с ОП и 50 женщин с неосложненным течением гестации (3-я группа) в сроках от 12 до 32 нед. Исследование проводилось с разрешения этического комитета ФГБОУ ВО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского» Минздрава России и после получения добровольного информированного согласия беременных на обследование и лечение. В 1-й группе (n=70) в комплексе традиционных лечебных мероприятий при ОП применяли гестагены (микронизированный прогестерон 100 мг или дидрогестерон 10 мг каждые 12 ч, внутрь) с первых суток ежедневно, согласно инструкции. При этом после 20-й недели гестации отдавали предпочтение назначению микронизированного прогестерона до срока 37,1 нед (патент на изобретение №2694514 от 21.03.2018 г.) [15]. Во 2-й группе (n=75) использовали общепринятый объем лечения ОП, включая антибактериальные препараты, спазмолитические средства, фитотерапию и стентирование почки по показаниям.

Критерии включения в 1-ю и 2-ю группы: одноплодная беременность, сроки гестации от 12 до 32 нед, клинические и лабораторные признаки серозной формы ОП в активной фазе, в 3-ю группу — одноплодная беременность аналогичных сроков с физиологическим течением гестации.

Критерии исключения: осложненные формы ОП с нарушением функции почек, ОП единственной почки, обострение хронического пиелонефрита, многоплодная беременность, срок гестации менее 12 нед и более 32 нед, сочетание ОП с акушерской патологией, выраженные генитальные и экстрагенитальные заболевания у матери, врожденные пороки развития плода.

В программе обследования женщин выполнялось ультразвуковое исследование (УЗИ) с допплерометрией на цифровом сканере премиум-класса Voluson E8 (GE Healthcare) с использованием конвексных датчиков C1-5-D, 4D RAB6-D и внутриполостного датчика IC5-9-D с частотами от 2 до 9 МГц. Дополнительно проводили оценку гормонального профиля беременных методом иммуноферментного анализа (ИФА) с определением в сыворотке крови уровней прогестерона (П), кортизола (К) и дегидроэпиандростерона сульфата (ДЭАС). Концентрации трофобластического бета-1-гликопротеина (ТБГ) и плацентоспецифического альфа-1-микроглобулина (ПАМГ-1) изучали методом ИФА с помощью наборов фирмы «Диагностика» (Россия), фиксируя результаты на фотометре «Униплан» («Пикон», Россия).

Для статистического анализа использованы программы Excel MS Office Professional и Statistica 6.0. Проверка гипотезы на нормальность исходных данных выполнена с помощью критерия Колмогорова—Смирнова, при этом распределение признаков было нормальным. Результаты представляли в виде средних значений (М) и стандартного отклонения (SD). При оценке качественных показателей вычисляли абсолютные и относительные частоты наблюдений (абс., %). Различия между двумя средними значениями параметров оценивали по t-критерию Стьюдента, качественными — по критерию χ² Фишера (статистически значимыми считали различия при p<0,05).

Результаты

Возраст женщин находился в интервале от 18 до 35 лет и средний возраст в группах статистически значимо не различался. Кроме того, пациентки всех групп были сопоставимы по срокам гестации, а в 1-й и 2-й группах у беременных с одинаковой частотой встречалась генитальная и соматическая патология (табл. 1).

Таблица 1. Характеристика групп обследованных беременных

По нашим данным, сроки гестации при поступлении больных с ОП в стационар в большинстве наблюдений соответствовали II половине беременности и чаще прослеживались в интервале от 22 до 32 нед (p<0,001) (см. табл. 1). Следует также отметить, что исходно, при госпитализации пациенток с ОП в урологическое отделение, в 1-й и 2-й группах отсутствовали проявления акушерских осложнений в виде угрожающего прерывания беременности, гестационной артериальной гипертензии и преэклампсии.

Среди клинических симптомов ОП у беременных превалировали следующие: болевой синдром в поясничной области — у 100% в обеих группах, гипертермия — у 43 в 1-й группе (61,4%) и 45 — во 2-й группе (60,0%) (p=0,86). Во всех наблюдениях при лабораторно-инструментальном обследовании у пациенток 1-й и 2-й групп выявлены лейкоцитурия, бактериурия в сочетании с дилатацией верхних мочевых путей по данным сонографии. В общем анализе крови анемия легкой степени зафиксирована практически у каждой четвертой беременной с ОП (1-я группа — n=18; 2-я группа — n=19; p=0,96), нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитарной формулы влево констатирован у 72,9% (n=51) больных в 1-й группе и у 70,7% (n=53) — во 2-й группе (p=0,77), при этом средний лейкоцитарный индекс интоксикации достигал 1,55 (0,15) и 1,53 (0,17) соответственно, что статистически значимо отличалось от показателя в 3-й группе — 0,91 (0,12) (p=0,003).

Общепринятое лечение ОП в обеих группах проводилось в соответствии со стандартами, утвержденными МЗ РФ (приказ №572н), и включало назначение инфузионной терапии, фитопрепаратов, антибактериальных (цефалоспорины, пенициллины) и спазмолитических средств. Стентирование почки для восстановления пассажа мочи выполнялось у 20 (28,6%) беременных в 1-й группе и у 21 (28,0%) — во 2-й (p=0,94).

Всем известно, что синтез и секреция стероидных гормонов зависят непосредственно от гестационного срока. В связи с этим для получения объективных данных при расчете средних значений изучаемых параметров в каждой группе женщин мы выделили 4 подгруппы с учетом сроков гестации: 12—15,6; 16—21,6; 22—26,6 и 27—32 нед. Кроме того, для исключения гендерного влияния плода на ожидаемые результаты гормонального профиля беременных, вынашивающих мальчиков и девочек, женщины были распределены по группам равномерно. Удельный вес пациенток с плодом мужского пола в 1-й группе составил 50% (τ=35), во 2-й группе — 49,3% (τ=37; р^1—2=0,94), в 3-й группе — 50% (n=25).

При исходной оценке гормонального фона у беременных (табл. 2) до начала лечебных мероприятий выявлено незначительное уменьшение содержания П в 1-й и 2-й группах, в то время как сывороточные концентрации К и ДЭАС у пациенток с ОП превышали аналогичные значения гормонов у пациенток 3-й группы (в 1,3 раза, или на 21—24%) во все изучаемые периоды гестации. В динамике на 4—5-е сутки стандартного лечения пациенток 2-й группы установлено прогрессирующее снижение уровня П в сыворотке крови беременных (при сроках гестации 12—15,6 нед на 28,6% от исходных данных, в 16—21,6 нед — на 27,9%, в 22—26,6 нед — на 30,0% и в 27—32 нед — на 28,2%), а полученные результаты были ниже (в 1,5—1,7 раза, или на 32—43%), чем в подгруппах 3-й группы. При этом содержание стрессорных гормонов К и ДЭАС во 2-й группе в динамике при всех сроках гестации увеличивалось (К — не более чем на 9%, а ДЭАС — почти на 20% в сравнении с исходными данными), статистически значимо превышая данные параметры у здоровых беременных (К — в 1,4 раза, или на 27%, а ДЭАС — в 1,5 раза, или на 34—35%).

Таблица 2. Результаты динамического исследования стероидных гормонов в обследованных группах

Совершенно другая картина динамического контроля стероидных гормонов в процессе комплексной терапии при ОП прослежена в 1-й группе (см. табл. 2). Существенных изменений уровня П в сыворотке крови пациенток при поступлении и на 4—5-е сутки мы не обнаружили. В то же время концентрации К и ДЭАС в 1-й группе при всех сроках гестации в динамике значительно снижались (почти на 20%) в сравнении с исходными, а полученные усредненные значения на 4—5-е сутки в 1-й группе были статистически значимо ниже, чем во 2-й группе, но не имели существенных различий с параметрами 3-й группы.

При изучении ТБГ — специфического маркера плодовой части плаценты — прослежено незначительное уменьшение его содержания (до 13%) в сыворотке крови пациенток с ОП до начала лечения в сравнении с данными 3-й группы (табл. 3).

Таблица 3. Результаты динамического исследования плацентоспецифических протеинов в обследованных группах

В то же время исходные концентрации ПАМГ-1 — специфического маркера материнской части плаценты — в 1-й и 2-й группах превышали показатели здоровых беременных в 1,5 раза (на 32—33%) во все периоды гестации. На 4—5-е сутки стандартного лечения пациенток с ОП во 2-й группе мы наблюдали дальнейшее увеличение уровня ПАМГ-1 на фоне снижения концентрации ТБГ в отсутствие статистически значимых различий с исходными данными, но полученные результаты определения гравидарных белков в этой группе имели статистически значимые различия с аналогичными параметрами в 1-й и 3-й группах.

Определение в динамике плацентоспецифических протеинов в 1-й группе показало восстановление синтеза ТБГ на 4—5-е сутки комплексной терапии при всех изучаемых сроках беременности до значений 3-й группы пациенток с физиологическим течением гестации (см. табл. 3). При этом уровни ПАМГ-1 в 1-й группе на 4—5-е сутки лечения во всех подгруппах с учетом гестационного срока снижались в 1,4 раза по отношению к исходным параметрам, но существенно не отличаясь от контрольных значений 3-й группы.

Анализ первичных протоколов УЗИ позволил нам исключить выраженную акушерскую патологию. У всех беременных в группах размеры эмбриона (плода) соответствовали срокам гестации, задержки роста плода (ЗРП), а также маркеров хромосомных аномалий развития плода не было обнаружено ни в одном наблюдений. По данным допплерометрии, нарушения маточно-плацентарного кровотока (НМПК) Ia степени выявлялись при поступлении и в процессе лечения пациенток с ОП в единичных случаях: 1-я группа — 5,7% (n=4); 2-я группа — 5,3% (n=4).

Однако в течение 2—4 нед после завершения терапии ОП во 2-й группе НМПК Ia степени диагностированы уже у 38 женщин (50,7%; p<0,001), а II степени — у 12 (16,0%). Кроме того, спустя 1 мес после перенесенного ОП у 29 беременных 2-й группы при УЗИ визуализировались признаки преждевременного созревания плаценты (38,7%; p<0,001), у 18 — ЗРП (24,0%; p<0,001), у 24 — патология объема околоплодных вод (32,0%; p<0,001), в то время как в 1-й группе в единичных наблюдениях были прослежены НМПК Ia степени и многоводие (табл. 4).

Таблица 4 Особенности течения и исходы беременности при ОП у пациенток обследованных групп

При наблюдении за беременными после перенесенного ОП мы не наблюдали случаев рецидивирующего течения заболевания в 1-й группе, в то время как 7 (9,3%) пациенток 2-й группы нуждались в повторной госпитализации в урологическое отделение в связи рецидивом симптомов ОП. Кроме того, во 2-й группе отмечен высокий удельный вес осложнений гестации (см. табл. 4). Так, частота развития гестационной артериальной гипертензии у беременных 2-й группы статистически значимо превышала аналогичный показатель 1-й группы (в 3,5 раза), отечного синдрома — в 1,5 раза (в отсутствие существенной разницы межгрупповых значений), а осложнения в виде умеренной и тяжелой преэклампсии диагностировались только во 2-й группе, составляя 21,3 и 10,7% наблюдений соответственно.

Кроме того, во 2-й группе преждевременные роды (ПР) происходили в 5 раз чаще, чем в 1-й группе. Преждевременный разрыв плодных оболочек имелся у 34,7% пациенток 2-й группы, что было выше показателя 1-й группы в 2,2 раза, а риск оперативного родоразрешения во 2-й группе увеличивался в 3,2 раза при установлении статистических значимых различий между этими изучаемыми параметрами (см. табл. 4).

Дополнительное и пролонгированное использование гестагенов с первых суток проведения общепринятых лечебных мероприятий при ОП способствовало значительному снижению частоты развития осложнений беременности и преждевременных родов.

Обсуждение

Существующие источники литературы указывают на увеличение вероятности развития ОП во II половине беременности [16—18], что еще раз было продемонстрировано и в настоящей работе: удельный вес беременных с такой патологией при сроках от 22 до 32 нед в 2,9 раза превышал частоту диагностики ОП в сроки от 12 до 21,6 нед.

Как известно, помимо роли инфекционных и механических факторов в возникновении патологических изменений верхних мочевых путей при беременности, немаловажное значение в патогенезе гестационного пиелонефрита принадлежит и гормональной теории, объясняющей риск развития уродинамических нарушений в виде снижения тонуса и расширения мочеточников на фоне увеличения содержания в крови беременных прогестерона и глюкокортикоидных гормонов [19]. Однако, по заключению К.Л. Локшина [11], выявление у беременных при УЗИ признаков физиологической дилатации верхних мочевых путей не всегда сочетается с клиническими и лабораторными проявлениями ОП. В то же время не вызывает сомнений, сколь большое значение имеют синтез и секреция стероидных гормонов при нормальном течении и невынашивании беременности [20—22]. Результаты сравнительного анализа особенностей гормонального гомеостаза показали, что сочетание беременности с ОП сопровождается прогрессирующим снижением сывороточной концентрации П (на 4—5-е сутки в 1,5—1,7 раза, или на 32—43%) на фоне статистически значимого увеличения содержания К на 27% и ДЭАС на 34—35% (соответственно в 1,4 и 1,5 раза) в сравнении с параметрами здоровых беременных в аналогичные сроки гестации. Значительное увеличение концентрации стрессорных гормонов, по нашему мнению, можно объяснить защитной реакцией организма беременной в ответ на появление болевого синдрома, гипертермии и стресса, обусловленных возникновением острой урологической патологии. При этом снижение уровня П в крови беременных с ОП служит непосредственным проявлением плацентарной дисфункции, что подтверждено разнонаправленными изменениями в синтезе белков «зоны беременности»: на 4—5-е сутки общепринятой терапии больных с ОП содержание ТБГ уменьшалось в 1,4 раза (до 28%), а концентрация ПАМГ-1 увеличивалась в 1,6 раза (до 38%) по отношению к норме. О формировании недостаточности плаценты при ОП в результате повреждающего воздействия продуктов эндотоксикоза указывают в своей работе С.Н. Стяжкина и соавт. [12]. Похожие данные были опубликованы нами ранее после получения результатов изучения гормонального фона и плацентоспецифических протеинов у беременных с ургентными хирургическими заболеваниями органов брюшной полости [23, 24].

Следует отметить, что, несмотря на отсутствие выраженных нарушений маточно-плацентарно-плодового кровотока при УЗИ в течение 5 сут от начала лечения пациенток с ОП, использование только традиционных подходов во 2-й группе привело к возникновению НМПК Ia (50,7%) и II (16,0%) степени, преждевременному созреванию плаценты (38,7%), ЗРП (24,0%), патологии объема околоплодных вод (32,0%). Кроме того, общепринятая тактика ведения беременных с ОП способствовала росту числа осложнений гестации в виде гестационной артериальной гипертензии (до 34,7%), преэклампсии (до 32,0%), преждевременных родов (до 28,0%), увеличивая частоту кесарева сечения у данного контингента до 32,0%. Полученные результаты совпадают с мнением большинства ученых о высокой частоте осложненного течения беременности и преждевременных родов после купирования симптомов ОП [13, 14, 25].

Раннее включение гестагенов в комплекс лечебных мероприятий при ведении беременных с ОП позволило нам не только своевременно восполнить дефицит эндогенного П, но и безопасно осуществить коррекцию гормональных нарушений, предотвращая прогрессирование плацентарной дисфункции и отрицательное ее влияние на течение и исход беременности. Необходимо подчеркнуть, что, по данным мировой литературы, обнаруженные за последние годы положительные эффекты от применения препаратов прогестерона делают их буквально незаменимыми в акушерстве для профилактики и лечения при угрозе преждевременных родов [22, 26—28]. Использование в нашей работе пролонгированного приема препаратов прогестерона после перенесенного ОП снижало риск развития гестационной артериальной гипертензии в 3,5 раза, преэклампсии — до нуля, что способствовало уменьшению вероятности недонашивания беременности (в 5 раз).

Заключение

Возникновение острого пиелонефрита при беременности приводит к десинхронизации синтеза стероидных гормонов и гравидарных белков, нарушениям маточно-плацентарного кровотока, увеличивая частоту преждевременного созревания плаценты (38,7%), патологии околоплодных вод (32,0%), задержки роста плода (24,0%), гестационной артериальной гипертензии (34,7%), преэклампсии (32,0%) и преждевременных родов (28,0%).

Раннее включение гестагенов в комплекс лечебных мероприятий при остром пиелонефрите повышает эффективность терапии за счет коррекции гормональных нарушений маточно-плодово-плацентарного комплекса, предотвращая тем самым прогрессирование плацентарной дисфункции, снижая частоту развития осложнений и досрочного завершения беременности.

Учитывая влияние гестагенов на перистальтику и тонус мочевыводящих путей, дополнительно создающее риск их реинфекции, целесообразно при дальнейшем ведении таких беременных осуществлять тщательный динамический контроль бактериограмм мочи с целью выявления клинически значимой бактериурии и лечения этого особого контингента пациенток.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Н.Ф. Хворостухина, А.А. Плеханов

Сбор и обработка материала — А.А. Плеханов, Д.А. Новичков

Статистическая обработка — Н.Ф. Хворостухина, А.В. Харламов

Написание текста — Н.Ф. Хворостухина, Д.А. Новичков

Редактирование — Н.Ф. Хворостухина

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.