Введение

Эндометриоз — патологический процесс, который формируется на фоне нарушений в гормональном и иммунном гомеостазе и характеризуется доброкачественным разрастанием ткани, сходной по структуре и функции с эндометрием, за пределами нормальной слизистой оболочки матки. В структуре гинекологических заболеваний генитальный эндометриоз занимает третье место, а его частота имеет тенденцию к увеличению [1]. Эндометриоз наблюдается у 7—10% женщин репродуктивного возраста, имеет склонность к омоложению и доминирует в качестве причины хронических тазовых болей у женщин (80%) [2, 3].

Различные клинические проявления, сложности в диагностике, значительные изменения в репродуктивной системе, снижение качества жизни характеризуют его как большую медико-социальную проблему, имеющую колоссальное демографическое значение.

Эндометриоз имеет хроническое, прогрессирующее и рецидивирующее течение и является одной из самых частых причин болевого синдрома и бесплодия.

Несмотря на достигнутые успехи в диагностике и лечении эндометриоза, данное заболевание до сих пор остается предметом глубочайшего интереса ученых и клиницистов. Совершенствуется техника оперативного лечения эндометриоза, внедряются в практику новые методы медикаментозной терапии, однако число тяжелых форм заболевания, в том числе экстрагенитальной локализации, рецидивов заболевания не снижается.

Общепризнано, что эндометриоз — гормонально-зависимое заболевание, характеризующееся наличием эктопических участков эндометрия за пределами матки, однако патофизиология данного заболевания остается невыясненной.

Много дискуссий существует и вокруг подходов к лечению больных с различными формами эндометриоза. Хирургические методики продолжают непрерывно совершенствоваться, однако важнейшее место стремительно занимают медикаментозные способы терапии, препараты для которой должны быть не только максимально эффективными, но и максимально безопасными.

Основными клиническими проявлениями эндометриоза являются следующие: боль, бесплодие, нарушение менструального цикла, кровотечения. Специфичным и наиболее распространенным симптомом эндометриоза является болевой синдром [4, 5]. Боль может носить различный характер: циклический (дисменорея) и постоянный; может проявляться диспареунией, иррадиировать в поясничную область, промежность, задний проход, крестец, копчик. Боль при эндометриозе разнообразна, зависит в большей мере от локализации процесса, чем от степени его распространения.

Оценка интенсивности болевого симптома имеет широкое применение в процессе терапии больных с эндометриозом. При этом используются визуально-аналоговые шкалы боли (ВАШ) и специфические анкеты [6].

Установление правильного диагноза эндометриоза часто проблематично, поскольку симптомы могут быть неспецифическими и связаны с множеством различных условий [7]. Чаще всего его устанавливают или при ультразвуковом исследовании, или при диагностической лапароскопии. В настоящее время неинвазивным тестом для диагностики и оценки эффективности терапии больных с эндометриозом является определение в крови уровней сосудистого эндотелиального фактора роста (СЭФР-А), аннексина V, CA-125, гликоделина А, растворимых молекул межклеточной адгезии 1 (slCAM-1) [8, 9].

При выборе метода лечения пациенток с эндометриозом врач сталкивается с трудностями, которые определяются многими факторами: неизученными до конца этиологией и механизмами формирования боли; отсутствием неинвазивных диагностических маркеров эндометриоза; негативным влиянием на качество жизни; вовлечением в патологический процесс окружающих тканей и органов; высокой частотой рецидивирования эндометриоза.

В связи с развитием хронического болевого синдрома, порой крайне выраженного, в том числе диспареунии, эндометриоз существенно снижает качество жизни больных, что может привести к развитию тяжелой депрессии и астенизации пациенток.

Выбор метода терапии больных с эндометриозом зависит от цели лечения в каждой конкретной клинической ситуации и репродуктивных планов пациентки. Одной из важнейших проблем лечения при эндометриозе является снижение овариального резерва после хирургического удаления эндометриоидных поражений, что в большинстве случаев оказывает негативное влияние на репродуктивную функцию. Поэтому цель системного лечения больных с эндометриозом в течение всей жизни — максимально эффективное использование медикаментозной терапии, чтобы избежать хирургических вмешательств, особенно повторных. Одобренными препаратами для лечения пациенток с эндометриозом остаются агонисты ГнРГ и гестагены (диеногест).

Агонисты ГнРГ имеют высокую эффективность в отношении облегчения боли, поэтому считаются «золотым стандартом» лечения эндометриоза, но их использование может сопровождаться симптомами дефицита эстрогенов: снижением либидо, приливами жара, потливостью, сухостью во влагалище [10].

При этом существует гестаген диеногест, разработанный специально для лечения эндометриоза. Диеногест имеет выраженное антиэстрогенное воздействие на эндометрий, а его способность вызывать секреторную трансформацию эндометрия достоверно выше, чем у множества других прогестагенов. Суточная доза диеногеста 2 мг умеренно снижает уровень эстрадиола и сохраняет его в пределах предложенного «терапевтического окна» (30—40 пг/мл) [11, 12].

В настоящее время не существует универсального и стандартного подхода к лечению эндометриоза, который был бы идеален для всех пациенток. Необходимо проводить лечение эндометриоза с учетом планов и предпочтений каждой пациентки.

В связи с вышеизложенным цель нашего исследования — оценить эффективность и безопасность медикаментозной терапии больных с эндометриозом.

Материал и методы

В поликлиническом отделении ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии» выполнено проспективное клиническое исследование, в которое были включены 60 пациенток в возрасте 31,1±4,78 года. Основную группу составили 40 больных в возрасте 31,2±5,15 года с аденомиозом и наружным генитальным эндометриозом различной степени распространения, в контрольную группу вошли 20 пациенток в возрасте 31,2±4,08 года без признаков эндометриоза.

Отсутствие эндометриоза у пациенток в контрольной группе подтверждено при оперативном лечении — лапароскопии по поводу неэндометриоз-ассоциированной патологии.

Для оценки эффективности и безопасности медикаментозной терапии в зависимости от формы заболевания все пациентки с аденомиозом и наружным генитальным эндометриозом были разделены на 2 группы: 1-ю группу составила 21 пациентка с диффузной формой аденомиоза; во 2-ю группу вошли 19 пациенток с наружно-внутренним генитальным эндометриозом (пациентки с аденомиозом и эндометриоидными кистами). Каждая группа пациенток в зависимости от проводимого лечения с помощью случайного выбора была разделена на 2 подгруппы, одна из которых в качестве лечения получала диеногест в течение 12 мес, а другая получала терапию агонистами ГнРГ в течение 6 мес с последующим назначением диеногеста до 12 мес.

Критерии включения в 1-ю и 2-ю группы пациенток:

1. Женщины в возрасте 18—45 лет с различной степенью распространения аденомиоза и наружного генитального эндометриоза.

2. Размер эндометриоидных кист не более 30 мм.

3. Диффузная форма аденомиоза (размеры: до величины матки, соответствующей таковой при 6—7 нед беременности).

Критерии исключения для всех групп:

1. Размеры эндометриоидных кист более 30 мм.

2. Диффузно-узловая и узловая форма аденомиоза.

3. Женщины, принимавшие гормональные препараты (КОК, а-ГнРГ, прогестины) менее чем за 6 мес до начала исследования.

4. Пациентки, оперированные по поводу эндометриоза в течение 6 мес до момента исследования.

5. Пациентки с тяжелыми соматическими заболеваниями (системная красная волчанка, сахарный диабет 1-го и 2-го типа, аллергический дерматит, гломерулонефрит, хроническая болезнь почек, ишемическая болезнь сердца, онкологические заболевания).

Для выполнения поставленной цели помимо клинико-анамнестических данных в работе при обследовании женщин были использованы следующие лабораторно-инструментальные методы:

1. Визуально-аналоговая шкала (ВАШ) для оценки интенсивности боли.

2. Ультразвуковое исследование (перед назначением гормональных препаратов, а также на фоне лечения, через 6 мес терапии).

3. Иммуноферментный метод: определение неинвазивных биомаркеров эндометриоза (гликоделина А, СЭФР-А, аннексина V, СА-125, молекул межклеточной адгезии 1 (slCAM-1)), антимюллерова гормона (АМГ) и эстрадиола в сыворотке крови проводилось до лечения и через 6 мес от начала приема диеногеста и агонистов ГнРГ.

4. При статистической обработке использовался критерий Стьюдента в различных вариантах.

Результаты и обсуждение

В результате исследования выявлены различия индекса массы тела у пациенток контрольной и основной групп.

Анализ жалоб пациенток с различными формами эндометриоза (табл. 1) показал следующее: дисменорея была чаще выражена у пациенток с аденомиозом — у 19 женщин, что составило 90,48%, однако достоверных различий у пациенток 1-й и 2-й групп выявлено не было, диспареуния чаще проявлялась у пациенток 2-й группы — у 7 (36,84%) пациенток.

Таблица 1. Оценка жалоб больных с различными формами эндометриоза

Примечание. * — различия показателей 1-й и 2-й групп и контрольной группы достоверны.

Как видно из табл. 2, оперативное лечение по поводу эндометриоза проводилось ранее у 5 (26,31%) пациенток 2-й группы. Из них 2 пациентки получали гормональную терапию в качестве КОК после оперативного лечения в течение 6 мес, однако рецидив эндометриоидных кист через 1 год возник у 4 пациенток, которые перенесли оперативное лечение, в том числе и у пациентки, которая получала гормональную терапию КОК в течение 6 мес. В группе с аденомиозом ранее гормональную терапию (в течение 6 мес) получали 4 (19,05%) пациентки.

Таблица 2. Оценка предшествующего лечения пациенток с эндометриозом

В нашем исследовании для лечения больных с аденомиозом и наружно-внутренним генитальным эндометриозом использовались следующие препараты: гестаген диеногест (визанна) и агонисты ГнРГ (Бусерелин-депо). Данный вид гормональной терапии выбран, исходя из понимания механизмов патогенеза эндометриоза. По данным литературы, агонисты ГнРГ имеют разнонаправленное влияние на очаг эндометриоза — антипролиферативное, проапоптотическое, антиангиогенное [5, 13—16], также эффективность агонистов ГнРГ может быть связана с уменьшением чувствительности эндометриоидных очагов к тромбину на фоне их применения, что сопровождается уменьшением воспалительной реакции и прекращением кровотечения. Крайне важно для женщин, страдающих тазовыми болями, что аналоги ГнРГ способны купировать болевой синдром уже к концу первого месяца терапии [17].

На современном фармацевтическом рынке существует гестаген диеногест (визанна), разработанный специально для лечения больных с эндометриозом. Сочетание нескольких механизмов действия, направленных на важнейшие звенья патогенеза эндометриоза, определяет высокую эффективность диеногеста. Диеногест ингибирует овуляцию в минимальной дозе 2 мг/день, оказывает мощный прогестагенный эффект, оказывает проапоптотическое влияние на эндометриоидные клетки, проявляет антипролиферативный, противовоспалительный и антиангиогенный эффекты.

Результаты нашего исследования показали, что содержание всех 5 изучаемых неинвазивных биохимических маркеров в периферической крови у пациенток со всеми формами эндометриоза достоверно выше, чем у пациенток контрольной группы, и после проводимой терапии средние их значения, кроме slCAM-1, приблизились к значениям контрольной группы (рис. 1).

Рис. 1. Динамика биомаркеров эндометриоза на фоне лечения в сравнении с таковыми в контрольной группе.

При сравнении с контрольной группой установлено, что содержание всех 5 изучаемых неинвазивных биохимических маркеров в периферической крови у пациенток со всеми формами эндометриоза значительно выше, чем у пациенток контрольной группы.

По полученным данным можно сделать вывод, что при назначении различной гормональной терапии — диеногеста и агонистов ГнРГ происходит достоверное снижение биомаркеров эндометриоза до значений контрольной группы (p=0,000001).

В нашем исследовании большое значение придавалось оценке динамики болевого синдрома у пациенток с эндометриозом до лечения и на фоне лечения диеногестом и агонистами ГнРГ. На основании анализа изменений балльной оценки по ВАШ установлено, что у пациенток с аденомиозом средняя оценка по визуально-аналоговой шкале составляла 6,33±1,68 балла, что соответствует выраженной степени болевого синдрома (рис. 2). В группе пациенток с наружно-внутренним эндометриозом средняя оценка по ВАШ составляла 6,68±2,42 балла, что также свидетельствует о достаточно выраженной степени болевого синдрома. Согласно проведенному исследованию, через 6 мес после лечения интенсивность болевого синдрома уменьшилась до 1,0±0,77 балла в группе пациенток с аденомиозом (1-я группа) и до 1,1±0,73 балла во 2-й группе, т.е. почти нивелировался болевой синдром в группах пациенток с аденомиозом и наружно-внутренним эндометриозом.

Рис. 2. Оценка болевого синдрома по ВАШ у пациенток с аденомиозом и наружно-внутренним эндометриозом до лечения.

Исходя из полученных результатов, средние значения оценки боли по ВАШ у пациенток с аденомиозом и у пациенток с наружно-внутренним эндометриозом достоверно не различались (p=0,595463).

Как показано на рис. 3, значения ВАШ у пациенток с эндометриозом вне зависимости от вида получаемой гормональной терапии показали статистически значимое снижение после лечения (p=0,0000001) в обеих группах.

Рис. 3. Динамика показателей оценки боли по ВАШ у пациенток с эндометриозом до лечения и после него при разных видах гормонального лечения.

Таким образом, обобщая полученные данные, можно сделать вывод, что после проведенного гормонального лечения пациенток с различными формами эндометриоза имеется значительное снижение показателей балльной оценки боли по ВАШ. Причем показатели оценки боли по ВАШ после лечения не имеют статистической разницы в зависимости от вида гормональной терапии.

Такая динамика болевого синдрома свидетельствует о высокой эффективности гормонального лечения.

Учитывая длительное применение гормональной терапии с целью лечения больных с эндометриозом различной степени распространения, нами изучена динамика объема матки у пациенток с аденомиозом до гормонального лечения и после него, а также объема эндометриоидных кист яичников у пациенток с наружно-внутренним эндометриозом (рис. 4).

Рис. 4. Динамика объема матки и эндометриоидных кист на фоне лечения обследованных пациенток.

У всех пациенток с эндометриозом выявлено достоверное уменьшение объема матки после лечения (вне зависимости от вида гормональной терапии) по сравнению с таковым до лечения (p=0,000109), также отмечено достоверное уменьшение объема эндометриом яичников на фоне двух видов эмпирической терапии (диеногест, p=0,008356; а-ГнРГ, p=0,04788). У 5 пациенток диагностированы двусторонние эндометриомы. 2 пациентки в качестве лечения получали а-ГнРГ (Бусерелин-депо), 3 пациентки — диеногест. Объем эндометриом через 6 мес после двух видов гормональной терапии уменьшился в 2 раза.

Поскольку эндометриоз — эстрогензависимое заболевание, необходимо применение терапии, приводящей к гипоэстрогении. Гормональная терапия эндометриоза направлена на подавление функции яичников и снижение уровня эстрадиола (E₂) в крови, что приводит к уменьшению очагов эндометриоза. Современный взгляд на консервативную терапию эндометриоза основан на теории «терапевтического окна» Barbieri и заключается в создании эстрогенного дефицита с уровнями эстрадиола около 30 пг/мл и не выше 40 пг/мл, при которых не стимулируется рост эндометриоидных очагов. Нами был проведен анализ динамики показателей эстрогенов до лечения гормональными препаратами и через 6 мес на фоне лечения (табл. 3).

Таблица 3. Динамика уровня эстрадиола у пациенток 1-й и 2-й групп с эндометриозом (n=40) до лечения и после него и в зависимости от вида гормональной терапии (диеногест и а-ГнРГ)

Примечание. * — достоверность различия показателей эстрадиола до лечения и после него.

Установлено достоверное снижение уровня эстрадиола у пациенток с эндометриозом на фоне лечения гормональными препаратами в течение 6 мес. Содержание эстрадиола соответствовало «терапевтическому окну».

Учитывая множество споров о неблагоприятном влиянии а-ГнРГ на овариальный резерв пациентки, нами было изучено содержание АМГ у пациенток с эндометриозом, получавших лечение а-ГнРГ (табл. 4).

Таблица 4. Динамика уровня АМГ у пациенток 1-й и 2-й групп с эндометриозом (n=40) в результате лечения диеногестом и а-ГнРГ

Установлено, что у пациенток с эндометриозом, получавших лечение а-ГнРГ, отмечалось незначительное повышение уровня АМГ после 6 мес гормональной терапии, однако этот результат статистически недостоверен (p=0,228098).

Опасения по поводу того, что после длительного приема агонистов ГнРГ у пациентки может истощиться овариальный резерв, необоснованны. Неблагоприятное влияние на овариальный резерв оказывают возраст больной, генетические и неблагоприятные экзогенные факторы, операции на яичниках, аутоиммунные заболевания. Длительное применение агонистов ГнРГ подавляет гонадотропную функцию аденогипофиза, что сопровождается снижением уровней лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов и стероидогенной активности яичников, вызывая стойкий, но полностью обратимый после прекращения действия препарата эффект.

Заключение

Уже много лет эндометриоз без преувеличения является одной из самых сложных и обсуждаемых проблем гинекологии и служит предметом пристального внимания клиницистов. Несмотря на то что симптомы эндометриоза хорошо известны, диагностика заболевания занимает достаточно много времени и достигает, по некоторым данным, 4—7 лет [18]. Симптомы эндометриоза, особенно боль, оказывают крайне выраженное отрицательное влияние на качество жизни: физический, эмоционально-психический и социальный комфорт.

В последние годы большое количество исследований было сосредоточено на поиске неинвазивных биомаркеров (сосудистый эндотелиальный фактор роста — СЭФР, гликоделин, аннексин V, водорастворимые внутриклеточные молекулы адгезии 1 и СА-125) для диагностики и оценки эффективности терапии больных с эндометриозом [7].

Результаты нашего исследования показывают, что вне зависимости от вида проводимой терапии (диеногест и а-ГнРГ) интенсивность болевого синдрома по ВАШ нивелировалась к 3-му месяцу лечения, а сам синдром купировался к 6-му месяцу. При общей оценке влияния терапии на объем матки и эндометриом по результатам УЗИ отмечено достоверное его уменьшение. На фоне терапии диеногестом и агонистами ГнРГ уровни эстрадиола в крови достоверно снижались и находились в пределах «терапевтического окна» к 6-му месяцу терапии. Значение АМГ практически не менялось, а на фоне терапии агонистами ГнРГ отмечена тенденция к его повышению. Помимо общепринятого определения уровня СА-125 для диагностики эндометриоза могут быть использованы значения СЭФР-А, slCAM-1, гликоделина, аннексина V. Вне зависимости от формы эндометриоза их уровни достоверно превышали таковые в контрольной группе. На фоне всех видов терапии вне зависимости от формы эндометриоза к 6-му месяцу лечения достоверно снижались уровни биомаркеров эндометриоза (СЭФР-А, гликоделина, аннексина V и СА-125), что позволяет использовать их значения в контроле эффективности терапии больных с эндометриозом.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — В.Е. Балан, Е.В. Тихомирова, С.А. Орлова

Сбор и обработка материала — С.А. Орлова, Е.В. Тихомирова, Ю.П. Титченко

Статистическая обработка — С.А. Орлова, Ю.П. Титченко

Написание текста — С.А. Орлова, Е.В. Тихомирова

Редактирование — В.Е. Балан, Е.В. Тихомирова

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Participation of authors:

Concept and design of the study — V.E. Balan, E.V. Tikhomirova, S.A. Orlova

Data collection and processing — S.A. Orlova, E.V. Tikhomirova, Yu.P. Titchenko

Statistical processing of the data — S.A. Orlova, Yu.P. Titchenko

Text writing — S.A. Orlova, E.V. Tikhomirova

Editing — V.E. Balan, E.V. Tikhomirova

Authors declare lack of the conflicts of interests.