Введение

Синдром поликистозных яичников (СПЯ) является одним из наиболее распространенных эндокринных заболеваний, которым страдают от 5 до 20% женщин репродуктивного возраста во всем мире [1]. Для пациенток с СПЯ характерен повышенный риск развития разнообразного спектра метаболических и репродуктивных нарушений (ожирение, гиперинсулинемия (ГИ), инсулинорезистентность (ИР), сахарный диабет 2-го типа, дислипидемия, аномальный стероидогенез, бесплодие), а также сердечно-сосудистых заболеваний [2, 3].

Несмотря на наличие многочисленных данных литературы об этиологии СПЯ, точная причина развития синдрома до сих пор остается неизвестной в связи с плохо изученными взаимодействиями между генетическими и экологическими факторами [4]. По одной из предложенных теорий развития заболевания, ИР и гиперандрогения (ГА) играют центральную роль в патогенезе СПЯ [5]. Увеличение концентрации свободного инсулина повышает выработку инсулиноподобных факторов роста (ИФР-1 и ИФР-2), стимулирующих синтез андрогенов в яичниках [6], а также ингибирует продукцию глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), в печени [7, 8]. Снижение уровня ГСПГ также приводит к гиперандрогении.

Инсулин отвечает за регуляцию метаболизма глюкозы, блокирование липолиза и активацию транспорта аминокислот [9]. Различные питательные вещества играют важную роль в сигнальном пути инсулина и синтезе андрогенов. Кроме того, наличие достаточного количества питательных веществ может способствовать росту фолликулов яичников и обеспечению нормальной скорости овуляции [10]. Так, дефицит миоинозитола и витамина D может приводить к ИР, окислительному стрессу, а также к нарушению гормонального фона и исчезновению овуляции; эти признаки являются характерными для СПЯ [11—13]. В представленном обзоре рассматриваются современные данные о роли различных биологически активных веществ в патогенезе СПЯ, а также об эффективности лечения этого заболевания при помощи нутритивной поддержки.

Витаминные добавки

Производные витамина А — ретиноиды, ретиноевая кислота и ретинол — способствуют антиоксидантной активности, стероидному метаболизму, ядерному созреванию ооцитов и ингибированию апоптоза кумулюсных клеток, окружающих ооциты [14, 15]. Ожирение и нарушение метаболизма глюкозы ассоциированы с повышенным уровнем ретинолсвязывающего белка 4 (RBP4) у женщин с избыточной массой тела и СПЯ [16].

Витамины группы В. Большинство исследований сосредоточено на изучении витаминов В₆, В₁₂ и фолиевой кислоты в связи с возрастающей ролью гомоцистеина в патогенезе СПЯ. Гомоцистеин является незаменимой аминокислотой, полученной из пищевого метионина. Повышенный уровень гомоцистеина в плазме крови при СПЯ приводит к увеличению риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и нарушению репродуктивной функции [17]. Фолиевая кислота, витамины В₆ и В₁₂ играют важную роль в метаболизме этой аминокислоты. Кроме того, выявлена положительная корреляция между ИР и повышенным уровнем гомоцистеина [18, 19]. C. Kaya и соавт. [20] отметили, что ИР, ожирение и повышенный уровень гомоцистеина были связаны с низкой концентрацией В₁₂ в сыворотке крови у женщин с СПЯ. Прием фолиевой кислоты в течение 3 мес давал эффективные результаты относительно снижения уровня гомоцистеина в сыворотке крови, особенно у женщин без ИР. Однако неизвестно, какая дозировка фолиевой кислоты необходима для хорошего эффекта [21]. Согласно исследованию H. Randeva и соавт. [22] регулярные физические упражнения в течение 6 мес также обеспечивают значительное снижение уровня гомоцистеина в плазме крови у молодых женщин с СПЯ и ожирением или избыточной массой тела.

Для улучшения чувствительности к инсулину многие пациентки с СПЯ принимают инсулин-сенсибилизирующие препараты, такие как метформин. Метформин ингибирует внутренний фактор (Касла), связывающий витамин В₁₂, а также снижает уровень витамина В₁₂ и фолиевой кислоты в сыворотке крови [23]. Кроме того, метформин повышает уровень гомоцистеина, что приводит к увеличению риска развития сердечно-сосудистых заболеваний у женщин с СПЯ [24]. Взаимодействие между метформином и витаминами группы В было объяснено результатами двух исследований. Первое показало, что ежедневное введение фолиевой кислоты или витаминов группы В может быть эффективным в снижении повышенного уровня гомоцистеина у женщин с СПЯ при краткосрочной терапии метформином. Однако авторы предположили, что витаминные добавки не влияют на уровень андрогенов и липидов [25]. Второе исследование показало, что применение метформина в сочетании с фолиевой кислотой в течение 6 мес оказывало благоприятное воздействие на эндотелий сосудов. Такое лечение обеспечивало снижение уровня гомоцистеина, таким образом, оно может быть эффективным при лечении сердечно-сосудистых заболеваний, являющихся осложнением СПЯ [26].

Инозитол и его метаболиты, известные как сахарные спирты, также относятся к витаминам группы В. Инозитол содержит 9 стереоизомеров. Все производные и метаболиты играют важную роль в чувствительности к инсулину, синтезе липидов, передаче сигналов, созревании ооцитов, оогенезе, морфогенезе клеток и организации цитоскелета [27]. Согласно результатам рандомизированных контролируемых исследований инозитол обеспечивает восстановление репродуктивных нарушений, снижение уровня андрогенов и увеличение уровня инсулина при СПЯ [28].

Витамин D очень важен для роста скелета, регуляции синтеза серотонина, минеральной плотности костной ткани, здоровья зубов, регуляции обмена кальция и фосфора. Кроме того, предыдущие исследования показали, что витамин D может быть важным и независимым предиктором ИР [29]. Уровень витамина D ниже у пациенток с ожирением. J. Krul-Poel и соавт. [30] подтвердили связь между уровнем витамина D и метаболическими нарушениями при СПЯ. Таким образом, было обнаружено, что у женщин с СПЯ (страдающих ожирением) значительно снижен уровень 25-дегидроксивитамина D [31].

Исследование, в котором витамин D₃ вводился в течение 3 нед у 11 пациенток с СПЯ, показало некоторое положительное влияние на ИР, но изменения в уровне андрогенов отсутствовали [32]. K. Kotsa и соавт. [33] в своем исследовании использовали аналог витамина D₃ (альфакальцидол). Их результаты показали увеличенную первую фазу секреции инсулина, снижение уровня триглицеридов в сыворотке крови и повышение уровня липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) в сыворотке крови.

Кроме того, витамин D₃ играет значительную роль в фолликулогенезе, снижая повышенный уровень антимюллерова гормона (АМГ) [34].

Витамин Е поглощает свободные радикалы, регулирует баланс между антиоксидантной и окислительной системами [35]. Помимо того, сочетанное применение коэнзима q10 и витамина Е в течение 8 нед у пациенток с СПЯ обеспечивало увеличение концентрации ГСПГ [36]. Другое исследование показало, что прием витамина Е (400 МЕ) в сочетании с омега-3 жирными кислотами (1000 мг) у женщин с СПЯ в течение 12 нед обеспечивал уменьшение ИР и снижение уровня андрогенов [37].

Минеральные добавки

Кальций является важным микроэлементом и участвует в фолликулярном развитии и регуляции клеточного деления в ооцитах. Кроме того, дефицит кальция может быть связан с риском ожирения, поскольку сигнальный путь инсулина зависит от кальция [38, 39]. В связи с этим считается, что аномальные концентрации кальция могут быть связаны с ИР. Так, исследования показали, что снижение уровня кальция наблюдается у пациенток с избыточной массой тела и СПЯ. Комбинированное назначение витамина D 100 000 МЕ/мес, кальция 1000 мг/сут и метформина 1500 мг/сут в течение 6 мес у 100 пациенток с СПЯ привело к значительному снижению индекса массы тела (ИМТ), а также к восстановлению менструального цикла [40].

Хром является незаменимым минералом, который играет важную роль в углеводном и липидном обмене. Хром широко изучался в отношении лечения больных с гипергликемией, поскольку дефицит хрома приводит к нарушениям гомеостаза глюкозы и ИР [41]. Экспериментальное исследование показало, что при ежедневном приеме 200 мкг хрома в течение 3 мес у женщин с СПЯ улучшалась толерантность к глюкозе, но его прием не влиял на репродуктивную функцию и гормональные нарушения [42]. Другое исследование с участием 64 женщин с СПЯ показало, что ежедневный прием 200 мкг хрома в течение 8 нед вызывал значительное снижение уровня сывороточного инсулина, липопротеидов очень низкой плотности и общей концентрации холестерина [43].

Влияние хрома на уровень андрогенов зависит от дозировки и продолжительности лечения. По данным двойного слепого рандомизированного клинического исследования, лечение пиколинатом хрома (200 мкг/сут) 46 кломифен-резистентных пациенток в течение 3 мес привело к повышению чувствительности к инсулину. Однако отсутствуют данные о связи между применением хрома и уровнем андрогенов [44].

N. Amr и H. Abdel-Rahim [45] назначали высокие дозы пиколината хрома (1000 мкг/сут) для лечения девочек-подростков с СПЯ в течение 6 мес. В конце исследования были отмечены восстановление менструального цикла, уменьшение общего количества фолликулов, снижение уровня свободного тестостерона и уменьшение объема яичников при ультразвуковом исследовании.

Магний регулирует образование и использование АТФ, реакции трансфосфорилирования, синтез ДНК и РНК, метаболизм инсулина, ионный гомеостаз, мембранную структуру, цитоскелетную функцию и рост клеток [46]. Кроме того, магний является антагонистом кальция и потенциалозависимым блокатором N-метил-D-аспартатного канала в нейронах [47]. Это обеспечивает защиту нейронов от гибели. Таким образом, препараты магния обычно используются при неврологических расстройствах, включая связанные с депрессией заболевания, такие как СПЯ, а также гипертонию, сердечно-сосудистые заболевания и сахарный диабет [48, 49]. Однако лишь в немногих исследованиях отмечена связь между уровнем магния в сыворотке крови и патогенезом СПЯ. Сообщалось о более низком уровне магния в сыворотке крови и более высоком соотношении кальция и магния у женщин с СПЯ вследствие ИР. Достоверной корреляции между уровнем магния и стероидными гормонами обнаружено не было [50].

Селен является эффективным антиоксидантом, необходимым для эмбрионального развития и функционирования репродуктивных тканей [51]. У пациенток с СПЯ уровень селена ниже, чем у здоровых женщин. A. Coscun и соавт. [52] предположили, что накопление свободных радикалов было обнаружено у женщин с СПЯ из-за недостаточного уровня селена, что приводило к повышению содержания андрогенов.

Другой аспект влияния селена на патогенез заболевания связан с метаболизмом глюкозы и жиров, поскольку селен обладает инсулиноподобной активностью [53]. Было проведено два клинических исследования у женщин с СПЯ в условиях ИР. В первом исследовании 70 женщин с СПЯ были случайным образом разделены на две группы, в одной из которых пациентки получали 200 мкг селена в день (n=35), а в другой — плацебо (n=35). После 8 нед приема селена было отмечено снижение уровня инсулина в сыворотке крови в отличие от такового в группе, получающей плацебо [54].

Цинк — еще один важный микроэлемент, участвующий в метаболизме липидов, углеводов и белков, который отвечает за функционирование более 300 ферментов [55]. Ионы цинка играют решающую роль в метаболизме инсулина [56]. Недостаточность цинка приводит к развитию сахарного диабета, ожирения, непереносимости глюкозы, гипергликемии и гипертриглицеридемии [57]. Различные исследования показали, что при СПЯ уровень цинка ниже, чем у здоровых женщин [58]. Было доказано, что одной из причин ИР является уменьшение инсулинзависимого фосфорилирования тирозина вследствие пострецепторного дефекта [59]. Недостаточный уровень цинка не может стимулировать тирозинкиназу рецептора инсулина у пациенток с СПЯ. Уровень цинка может играть важную роль в развитии ИР при СПЯ. Несколько исследований показали, что цинк эффективен в качестве профилактики сахарного диабета 2-го типа [60].

Кроме того, было высказано предположение, что аномальный липидный профиль при СПЯ может быть связан с дефицитом цинка. Было проведено исследование среди 60 женщин с СПЯ, которым в течение 8 нед давали 50 мг/сут цинка в виде сульфата цинка или плацебо. Результаты показали значительное снижение уровней общего холестерина сыворотки крови, ЛПНП, триглицеридов и соотношения триглицеридов и ЛПВП у пациенток, получающих цинк [61].

Другие добавки

Мелатонин — нейроэндокринный гормон, секретирующийся в эпифизе. Он оказывает защитное действие на женские репродуктивные органы, например, участвует в защите яйцеклетки от окислительного стресса, особенно во время овуляции. Известно, что уровень мелатонина в фолликулярной жидкости выше, чем в крови. Концентрация мелатонина в фолликулярной жидкости значительно повышается по мере созревания фолликулов [62]. D. Wei и соавт. [63] сообщили, что применение мелатонина в низкой концентрации поддерживает ядерное созревание ооцитов in vitro. Таким образом, мелатонин может обеспечивать улучшение качества яйцеклеток и увеличивать частоту наступления беременности [64]. Концентрация мелатонина в преовуляторной фолликулярной жидкости ниже у женщин с СПЯ. M. Kim и соавт. [65] предположили, что введение мелатонина может быть полезным при проведении экстракорпорального оплодотворения и улучшить клинические результаты при СПЯ.

Омега-3-жирные кислоты — полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК). Наиболее широко известными представителями этой группы являются α-линоленовая кислота, эйкозапентаеновая кислота (ЭПК) и докозагексаеновая кислота (ДГК). Потребление ПНЖК может способствовать снижению триглицеридов, в то время как потребление мононенасыщенных жирных кислот (МНЖК) приводит к снижению уровня тестостерона [66]. Омега-3-жирные кислоты обладают антиоксидантными свойствами, эффективны при артериальной гипертензии, улучшают липидный состав крови и противовоспалительную активность, и, как следствие, снижают риск возникновения сердечно-сосудистых заболеваний [67, 68]. В последние годы рассматривается применение омега-3-жирных кислот для лечения СПЯ. Считается, что лечебный механизм связан с регуляцией аномальной экспрессии генов в патофизиологии СПЯ. Например, различные дозы (25—100 мкг) омега-3-ЭПК в культуре клеток гранулезы приводили к более высокой экспрессии фактора роста инсулина-1 (ИФР-1) и более низкой экспрессии циклоксогеназы-1 (ЦОГ-2). ИФР-1 играет важную роль в фолликулярной дифференцировке, а ЦОГ-2 способствует созреванию ооцитов [69].

Не было выявлено связи между приемом омега-3 и чувствительностью к инсулину [70].

Фруктоза — биологически важный моносахарид, который метаболизируется печенью независимо от метаболизма глюкозы [71]. На базе китайского медицинского университета было произведено исследование, в которое были включены 157 женщин (90 с СПЯ и 67 здоровых). Для систематического изучения взаимосвязи между уровнем фруктозы в сыворотке крови и СПЯ обследуемая популяция была разделена на подгруппы: с избыточной массой тела/ожирением и нормальной массой тела, а также с повышенным уровнем инсулина натощак и нормальным уровнем инсулина соответственно. Было выявлено, что повышенный уровень фруктозы в сыворотке крови и СПЯ тесно связан с ожирением и ИР. Кроме того, уровень фруктозы в фолликулярной жидкости у больных с СПЯ также выше, чем у здоровых [72].

Заключение

Подводя итоги, можно сказать, что однозначная причина возникновения СПЯ до настоящего времени неизвестна, но при этом считается, что андрогены и инсулин являются двумя ключевыми факторами в его патогенезе. Поэтому лечение пациенток с СПЯ необходимо для преодоления как ГА, так и ГИ. Питательные вещества действуют как ко-факторы в поддержании функций рецепторов инсулина и андрогенов. При СПЯ наблюдаются дефициты почти всех витаминов и минералов, поэтому в нашем обзоре сосредоточена информация об основных биологически активных веществах. Инозитол, витамин А, омега-3-жирные кислоты влияют на ГА. Инозитол и омега-3 кроме того помогают в восстановлении метаболических и репродуктивных параметров при СПЯ. Витамины В₆, В₁₂ и фолиевая кислота оказывают благотворное влияние на аномальные уровни гомоцистеина, а витамин Е, селен и мелатонин помогают уменьшить окислительный стресс при СПЯ.

Таким образом, витаминные и минеральные добавки могут оказывать благотворное воздействие на такие симптомы и осложнения, связанные с СПЯ, как незрелость ооцитов, гиперинсулинемия, гиперандрогения, повышенный ИМТ, сердечно-сосудистые заболевания, а также способствовать снижению тревожно-депрессивных расстройств.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — А.А. Попов, Д.В. Овчаренко

Сбор и обработка материала — Д.В. Овчаренко, А.А. Коваль

Написание текста — Д.В. Овчаренко

Редактирование — А.А. Попов, А.А. Федоров, С.С. Тюрина

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Participation of authors:

Concept of the study — A.A. Popov, D.V. Ovcharenko

Collecting and processing of data — D.V. Ovcharenko. A.A. Koval´

Text writing — D.V. Ovcharenko

Editing — A.A. Popov, A.A. Fedorov, S.S. Tyurina

Authors declare lack of the conflicts of interests.