По данным отечественных и зарубежных авторов, распространенность бесплодия достигает 10—15%, в некоторых регионах России — 20%, а частота самопроизвольного выкидыша в I триместре беременности сохраняется на уровне 16% [1]. Снижение женской фертильности имеет множество причин, среди которых на долю маточного фактора бесплодия в изолированном или сочетанном варианте приходится 24—62%. Известно, что распространенность патологических изменений эндометрия при бесплодии достигает 88%, при неэффективных попытках экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) — 77,5% [2, 3]. В настоящее время установлено, что состояние эндометрия играет важную роль в причинах бесплодия и невынашивания беременности у женщин. Толщина и зрелость эндометрия хорошо просматриваются при УЗИ влагалищным датчиком. Перед имплантацией толщина его должна составлять не менее 8 мм [4, 5]. Известно, что чем тоньше эндометрий, тем меньше шансов на благоприятный исход беременности. Поэтому в современной литературе существует термин «тонкий эндометрий», так как именно он является наиболее сложным и до конца неизученным феноменом в современной репродуктологии. Достаточная толщина эндометрия очень важна для нормальной имплантации эмбриона в полости матки [6]. Важно отметить, что частота наступления беременности уменьшается у пациенток с низким маточным кровотоком, что свидетельствует о тесной взаимосвязи кровоснабжения матки и рецептивности эндометрия [7, 8].

Методы лечения, направленные на увеличение толщины эндометрия, включают противовоспалительную терапию, интенсивное назначение препаратов эстрогенов и прогестерона, препаратов, улучшающих маточный кровоток, хирургические вмешательства, физиотерапевтические процедуры [9]. Однако последние анализы накопленного клинического материала свидетельствуют о недостаточной эффективности предложенных методов лечения с целью увеличения толщины и рецептивности эндометрия и, главное, безопасности. В течение многих лет разрабатываются способы внутриматочного воздействия, обладающие, главным образом, противовоспалительным и иммуномодулирующим свойствами, поэтому более приемлемы в практике предварительной подготовки эндометрия. Методы улучшения морфофункционального состояния эндометрия непосредственно в фертильном цикле ограничены, но их разумное применение может повысить успех как спонтанного зачатия, так и программ вспомогательных репродуктивных технологий [10]. Это и потребовало поиска новых подходов к решению проблемы лечения пациенток с тонким эндометрием и проведение дальнейших научно-практических исследований.

Нами была запатентована методика лечения пациенток с тонким эндометрием с использованием аутоплазмы, содержащей тромбоциты. Аутоплазма, содержащая тромбоциты, вводилась внутриматочно в количестве 0,5—1 мл и парацервикально на глубину 0,5 см, в подслизистый слой, объемом по 1,5 мл с одной и с другой стороны на 17 и 19 часах [11].

Не являющаяся токсичной или иммунореактивной аутоплазма, содержащая тромбоциты, ускоряет естественные механизмы регенерации благодаря наличию в тромбоцитах факторов роста.

Кроме того, аутоплазма, содержащая тромбоциты, модулирует и регулирует функцию первичных факторов роста. Упомянутое свойство отличает факторы роста тромбоцитарной аутоплазмы от рекомбинантных факторов роста, каждый из которых отвечает за отдельный механизм регенерации.

Цель исследования — увеличить толщину и структуру эндометрия у пациенток с «тонким эндометрием» и бесплодием путем внутриматочного орошения аутоплазмой, содержащей тромбоциты, и парацервикального подслизистого ее введения для успешного наступления беременности.

Материал и методы

Обследованы 40 женщин в возрасте от 25 до 35 лет с первичным или вторичным бесплодием и наличием «тонкого эндометрия», не отвечающего на проведенные ранее гормональную стимуляцию или физиотерапевтическое лечение. Средний возраст пациенток составил 27 лет. Всем пациенткам проводилось комплексное обследование, включающее сбор анамнестических данных, стандартные клинико-лабораторные исследования, исследование гормонального профиля на 2—3-й день менструального цикла, УЗИ органов малого таза на 5—7-й день менструального цикла, доплерометрию и пайпель-биопсию эндометрия на 7—11-й день менструального цикла.

Контроль эффективности проводился путем УЗ-мониторинга с измерением толщины эндометрия и допплерометрии кровотока на 7, 9 и 12-й дни менструального цикла. Все пациентки на 8-й день менструального цикла были рандомизированы на 2 группы: с умеренным отставанием развития эндометрия — М-эхо≥5 мм (n=24) и экстремальным отставанием развития эндометрия — М-эхо<5 мм (n=16). Каждая из групп в зависимости от получаемой терапии делилась еще на две. Пациенткам 1-й подгруппы (n=14) с умеренным отставанием развития эндометрия на фоне лечения препаратами заместительной гормональной терапии (ЗГТ) проводилось внутриматочное орошение и подслизистое введение аутоплазмы, содержащей тромбоциты; 2-ю подгруппу (n=10) с умеренным отставанием развития эндометрия составляли пациентки, которые получали ЗГТ в виде монотерапии, без стимуляции регенерации тромбоцитарной аутоплазмой. В 3-ю подгруппу (n=8) вошли пациентки с экстремальным отставанием развития эндометрия (М-эхо <5 мм), которым также на фоне лечения препаратами ЗГТ проводилось внутриматочное орошение и парацервикальное подслизистое введение аутоплазмы, содержащей тромбоциты. Пациентки 4-й подгруппы (n=8) с экстремальным отставанием развития эндометрия получали только препараты ЗГТ.

В предполагаемом фертильном цикле, особенно при проведении стимуляции функции яичников, у женщин с «тонким эндометрием» обосновано применение препаратов ЗГТ (эстрогенов). Нами использовались трансдермальные формы эстрогенов (дивигель), которые обладают рядом преимуществ перед пероральным приемом эстрадиола ввиду высокой биодоступности и возможности легкого варьирования дозы. Препараты эстрадиола могут назначаться и на этапе подготовки к фертильному циклу в случаях, когда причиной «тонкого эндометрия» является овариальная недостаточность. Доза подбиралась индивидуально под контролем УЗИ (величина М-эха эндометрия). Эстрогены назначались по 21-дневной схеме, в течение последних 10 дней их сочетали с прогестинами (дидрогестерон 10—20 мг/сут, микронизированный прогестерон 200 мг/сут).

Внутриматочное и парацервикальное введение аутоплазмы, содержащей тромбоциты, осуществлялось в качестве прегравидарной подготовки, на фоне ЗГТ, в позднюю фазу пролиферации (9-й или 10-й день) менструального цикла однократно в течение 3 менструальных циклов. Несомненным преимуществом введения аутоплазмы, содержащей тромбоциты, является усиление кровоснабжения слизистой оболочки тела матки, а также сочетанное противовоспалительное воздействие с улучшением ростовых функций, что позволяет проводить лечение с соблюдением принципа «пролиферация без воспаления». При исследовании биоптатов эндометрия определяли следующие иммуногистохимические маркеры: трансформирующий фактор роста (TGF) и фактор роста эндотелия сосудов (VEGF).

Важным следует признать не только длительное, не менее 6 мес сохранение эффекта терапии, но и нарастание положительной динамики. Это свидетельствует о способности аутоплазмы, содержащей тромбоциты, восстанавливать собственный регенеративный потенциал женских репродуктивных органов.

Статистическая обработка полученных данных для определения различий толщины эндометрия в группах сравнения проводилась с применением метода сравнения параметров по Стьюденту. Различия считали статистически значимыми при р<0,05.

Результаты

Исходный мониторинг продемонстрировал сходные нарушения созревания эндометрия у всех пациенток. Достоверный (р<0,05) рост толщины эндометрия в пролиферативной фазе цикла по сравнению с исходными показателями был отмечен после терапии с использованием орошения полости матки аутоплазмой, содержащей тромбоциты, уже на 3-м месяце наблюдения в 1-й и 3-й подгруппах, тогда как только ЗГТ не давала значимого эффекта. Полученный положительный результат сохранялся до 6-го месяца наблюдения в 3-й подгруппе и еще больше прогрессировал в 1-й. Таким образом, влияние аутоплазмы, содержащей тромбоциты, на эндометрий оказалось более значимым по сравнению с терапией, включавшей только препараты ЗГТ.

При проведении иммуногистохимического исследования у пациенток, получавших лечение по поводу «тонкого эндометрия» аутоплазмой, содержащей тромбоциты в 1-й и 3-й подгруппах, определялось повышение экспрессии важнейших регуляторов регенерации TGF — 5,1±0,4 и VEGF — 4,7±0,9 по сравнению с экспрессией таковых у пациенток 2-й и 4-й подгрупп, где проводилась только ЗГТ, соответственно 1,9±0,1, 1,8±0,5 и 1,7±0,1, 1,5±0,5, благодаря чему происходили усиление кровоснабжения в слизистой оболочке матки и стимуляция роста эндометрия.

При допплерометрии в 1-й и 3-й подгруппах визуализировалась равномерная васкуляризация эндометрия и суб-эндометриального слоя, а во 2-й и 4-й подгруппах отмечались уменьшение кровотока эндометрия и отсутствие суб-эндометриального кровотока.

Частота наступления беременности была оценена у 20 женщин с бесплодием, 12 из них получили курс стимуляции овуляции (предыдущие попытки стимуляции были безуспешными). Беременность наступила у 11 (55%) пациенток: у 7 из 7 женщин 1-й подгруппы, у 1 из 5 пациенток 2-й подгруппы, у 3 из 4 пациенток 3-й подгруппы, в 4-й подгруппе женщин беременность не наступила ни у кого. У 4 пациенток 1-й подгруппы беременность наступила на 3-м месяце лечения, у остальных пациенток этой подгруппы беременность наступила на 4-м месяце. У пациенток 3-й подгруппы беременность наступила на 5-м месяце лечения.

Сравнение межгрупповых различий по эффективности терапии не представляется возможным из-за малого числа наблюдений и существенных различий факторов бесплодия в группах. Однако наметилась тенденция. Следует признать высокий потенциал внутриматочного орошения аутоплазмой, содержащей тромбоциты, в качестве средства подготовки к восстановлению фертильности у женщин с бесплодием.

Заключение

Применение процедур орошения эндометрия полости матки аутоплазмой, содержащей тромбоциты, и введения ее в подслизистое пространство парацервикально у пациенток с «тонким эндометрием» показало, что метод оказывает положительное воздействие, и у большинства больных наблюдается существенный рост эндометрия к концу лечения. Толщина эндометрия в обследуемых подгруппах была достоверно больше, чем в подгруппах сравнения (р<0,05). Таким образом, такая терапия может быть рекомендована к использованию в практике акушера-гинеколога при подготовке пациенток к программе экстракорпорального оплодотворения.

Способ лечения пациенток с «тонким эндометрием» путем внутриматочного орошения аутоплазмой, содержащей тромбоциты, и парацервикального подслизистого ее введения является эффективным, малоинвазивным, достаточно простым и безопасным методом лечения, не требующим сложного оборудования. Обеспечивает пациенткам низкую степень болезненности и отсутствие осложнений.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Е.Н. Кравченко, О.Ю. Цыганкова;

Сбор и обработка материала — О.Ю. Цыганкова, К.П. Кропмаер;

Статистическая обработка данных — О.Ю. Цыганкова, К.П. Кропмаер;

Написание текста — О.Ю. Цыганкова;

Редактирование — О.Ю. Цыганкова, К.П. Кропмаер

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.