Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Крукиер И.И.

Ростовский НИИ акушерства и педиатрии

Григорьянц А.А.

ФГБОУ ВО «Ставропольский государственный медицинский университет» Минздрава России, Ставрополь, Россия

Авруцкая В.В.

Ростовский НИИ акушерства и педиатрии

Олина А.А.

Кафедра акушерства и гинекологии Пермского государственного медицинского университета им. акад. Е.А. Вагнера Минздрава России, Пермь, Россия

Левкович М.А.

Научно-исследовательский институт акушерства и педиатрии ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России, Ростов-на-Дону, Россия

Рожков А.В.

Научно-исследовательский институт акушерства и педиатрии ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России, Ростов-на-Дону, Россия

Никашина А.А.

ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский институт акушерства и педиатрии» Минздрава России, Ростов-на-Дону, Россия

Селютина С.Н.

Научно-исследовательский институт акушерства и педиатрии ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России, Ростов-на-Дону, Россия

Прогностическая роль цитокинов и окситоцина в выборе тактики родоразрешения у женщин с сахарным диабетом

Авторы:

Крукиер И.И., Григорьянц А.А., Авруцкая В.В., Олина А.А., Левкович М.А., Рожков А.В., Никашина А.А., Селютина С.Н.

Подробнее об авторах

Журнал: Российский вестник акушера-гинеколога. 2019;19(5): 7‑12

Просмотров: 443

Загрузок: 11

Как цитировать:

Крукиер И.И., Григорьянц А.А., Авруцкая В.В., Олина А.А., Левкович М.А., Рожков А.В., Никашина А.А., Селютина С.Н. Прогностическая роль цитокинов и окситоцина в выборе тактики родоразрешения у женщин с сахарным диабетом. Российский вестник акушера-гинеколога. 2019;19(5):7‑12.
Krukier II, Grigor’yants AA, Avrutskaia VV, Olina AA, Levkovich MA, Rozhkov AV, Nikashina AA, Selyutina SN. Prognostic role of cytokines and oxytocin in the choice of childbirth delivery options for women with diabetes mellitus. Russian Bulletin of Obstetrician-Gynecologist. 2019;19(5):7‑12. (In Russ.).
https://doi.org/10.17116/rosakush2019190517

?>

Изменение содержания цитокинов и окситоцина (в % от показателей в контрольной группе) в сыворотке крови женщин при беременности, осложненной сахарным диабетом 1-го типа.

Введение

Сахарный диабет (СД) 1-го типа является большой медико-социальной проблемой. Несмотря на то что во многих странах имеются национальные программы по борьбе с СД, эта проблема еще далека от разрешения. В связи с тем, что заболеваемость СД 1-го типа за последние десятилетия увеличилась, акушерская диабетология приобрела важнейшее медико-социальное значение. Практика показывает, что СД и беременность оказывают отрицательное влияние друг на друга. Особенно неблагоприятно влияние СД матери на внутриутробное развитие плода, нередко приводящее к его гибели. Это позволяет отнести беременных, больных СД, и их новорожденных в группу высокого риска развития осложнений.

В настоящее время акушерам необходимо учитывать степень тяжести СД, состояние его компенсации, давность заболевания, наследственность, а также наличие и выраженность сосудистых изменений. Внедрение в акушерскую практику различных методов подготовки к родам, профилактики и лечения аномалий родовой деятельности, хотя и позволило незначительно уменьшить число патологических родов, но не решило данную проблему. Сократительная функция матки регулируется сложными нейрогуморальными, эндокринными и другими механизмами. Одной из важнейших задач исследований в области акушерства является изучение указанных механизмов. С расширением научных знаний по данным вопросам открывается больше возможностей для прогнозирования таких различных патологических состояний, как угрожающий выкидыш, преждевременные роды, аномалии родовой деятельности [1].

В ряде исследований [2] указано на участие определенных цитокинов в процессах родовой деятельности и продемонстрирована связь между наступлением родов и усилением продукции последних. Такие интерлейкины, как 1β (ИЛ-1β) и фактор некроза опухолей α (ФНО-α), довольно часто упоминаются в связи с развитием родовой деятельности [3]. Хорошо известным, но по-прежнему до конца не изученным является пептидный гормон окситоцин, который выполняет в организме различные функции, в основном связанные с родами (с предотвращением послеродовых кровопотерь) и индукцией родов [4, 5].

За физиологическое развитие и течение родовой деятельности ответственны именно многофакторные и многоуровневые механизмы, а их повреждение приводит к нарушению родового процесса, поэтому большой проблемой в настоящее время является своевременное решение вопроса о методе родоразрешения беременных с СД.

Цель исследования — определение значения продукции цитокинов и окситоцина в прогнозировании течения родов и решении вопроса о выборе тактики родоразрешения у женщин с СД 1-го типа.

Материал и методы

Нами было проведено одноцентровое одномоментное контролируемое обсервационное рандомизированное исследование. Обследованы 85 женщин в возрасте от 18 до 36 лет, обратившихся в Ростовский НИИ акушерства и педиатрии с одноплодной беременностью, наступившей спонтанно.

Среди 1200 пациенток, наблюдавшихся в институте с 2016 по 2018 г., были отобраны и распределены методом случайной выборки 85 беременных, сопоставимых по численности и возрасту, которые и составили две группы: 45 беременных с физиологическим течением гестационного периода и родов вошли в контрольную группу и 40 беременных с ранее существовавшим СД 1-го типа — в основную группу. Продолжительность заболевания СД 1-го типа у пациенток основной группы составила 10—12 лет.

Все пациентки проходили прегравидарную подготовку под контролем эндокринолога и акушера-гинеколога. Беременность наступила на фоне компенсации С.Д. Беременные проводили ежедневный самоконтроль (контролировали уровень глюкозы в крови). Плановые госпитализации у этих беременных назначались в следующие сроки гестации: первая в 12 нед — для решения вопроса о возможной пролонгации беременности (коррекции инсулинотерапии); вторая — в 24—28 нед (для коррекции и контроля метаболических и микроциркуляторных нарушений); третья — в 36—38 нед (при тенденции к макросомии по данным УЗИ) пациентки госпитализировались в отделение патологии беременных.

Известно, что беременность у женщин с СД 1-го типа часто осложняется преэклампсией, степень тяжести которой находится в прямой зависимости от частоты развития гипогликемии и выраженности микрососудистых осложнений, а также наличием урогенительных инфекций [6].

Анализ данных акушерской оценки состояния беременных и рожениц основной группы, а также готовности родовых путей позволил установить следующее: преэклампсия у обследованных женщин наблюдалась в 15,5%, ретинопатия — в 32%, нефропатия — в 37%, крупный плод при рождении (>4000 г) — в 17% случаев.

Накануне родов (в 37—38 нед беременности) была проведена оценка состояния степени зрелости родовых путей, состояния плода с целью решения вопроса о методе родоразрешения: проводился кардиотокографический контроль (КТГ), допплерометрия средней мозговой артерии (СМА) и артерий пуповины плода. Роды через естественные родовые пути произошли у 95,5% пациенток контрольной группы и у 80% женщин с СД 1-го типа. Роды велись под кардиомониторным контролем (КМК) и контролем гликемии.

Две (4,5%) пациентки контрольной группы были родоразрешены оперативным путем в экстренном порядке (показание — клинически узкий таз). Родоразрешение путем планового кесарева сечения проведено у 3 (7,5%) беременных в группе с СД 1-го типа (показание — заключение офтальмолога) и у 5 (12,5%) рожениц этой группы в связи с ухудшением состояния плода по данным КМК, связанным с первичной слабостью родовых сил и неэффективностью родостимуляции.

Критерии соответствия. Критериями включения в исследование являлись первая одноплодная беременность, возраст от 18 до 36 лет, физиологическое течение беременности и беременность, осложненная СД 1-го типа.

Критериями исключения были отклонения в развитии плода, наследственные или хромосомные заболевания, декомпенсированные формы экстрагенитальной и эндокринной патологии, в том числе манифестный СД, а также отказ беременных от участия в данном исследовании.

Наблюдение и обследование женщин проводились в динамике I, II, III триместров беременности в условиях акушерских отделений института по программе «Акушерский мониторинг» с 2016 по 2018 г. Необходимо отметить, что институт специализирован по оказанию медицинской помощи беременным женщинам с эндокринной патологией.

В сыворотке крови женщин основной и контрольной групп накануне предполагаемых родов — в 37—38 нед беременности определяли уровни цитокинов: ИЛ-1β, ФНО-α, трансформирующего фактора роста β (ТФР-β), а также окситоцина. Для определения ФНО-α и ИЛ-1β использовали иммуноферментные наборы (Cytimmune systems, США). Содержание ТФР-β определяли иммуноферментными наборами R&D systems, уровень окситоцина в сыворотке крови — методом иммуноферментного анализа без экстракции образцов наборами фирмы BIOSOURCE. Все исследования проводились в соответствии с инструкцией фирмы-производителя.

Исследование было одобрено этическим комитетом (протокол № 77/1 от 30.11.16) в соответствии с принципами конвенции о правах человека и биомедицине, а также нормами международного права. Информированное согласие подписывали все беременные, принявшие участие в исследовании.

Статистический анализ. Статистическую обработку данных осуществляли с помощью лицензионного пакета программ Statistica (версия 5.1. фирмы «StatSoft. Inc», США) и Excel 2010. Для оценки статистической значимости различий между сравниваемыми группами использовали t-критерий Стьюдента и непараметрический U-критерий Манна—Уитни. Однородность дисперсий оценивали с использованием теста Фишера. Достоверными считались различия при р<0,05. Корреляционный анализ осуществляли методом ранговой корреляции Спирмена; кроме того, был проведен логистический регрессионный анализ с ROC-анализом.

Результаты и обсуждение

Анализ клинических данных показал, что у 35 (87,5%) пациенток основной группы с СД 1-го типа развилась аномалия родовой деятельности. У 16 (45,72%) роды осложнились первичной слабостью и у 19 (54,28%) — вторичной слабостью родовой деятельности, что потребовало применения родостимулирующих препаратов (окситоцин 5 ед.); 32 (80%) пациентки из них родили самостоятельно и 5 (12,5%) беременных были родоразрешены абдоминальным путем в связи с неэффективностью родостимуляции.

В результате исследований установлено, что в основной группе женщин с СД 1-го типа был значительно увеличен уровень ИЛ-1β (в 2,0 раза; р<0,001) по сравнению с показателем в контрольной группе, а также повышалось содержание ФНО-α и ТФР-β (см. таблицу,

Содержание цитокинов и окситоцина (пг/мл) в сыворотке крови женщин с сахарным диабетом 1-го типа (М±m) Примечание. * — достоверность различия с показателями при физиологической беременности (р<0,05).
рисунок) в среднем в 1,54 раза (р<0,01). Продукция окситоцина, напротив, значительно снижалась в этой группе женщин — в 1,8 раза (р<0,001) по сравнению с таковой в контрольной группе. Такое выраженное увеличение уровней ТФР-β и ФНО-α является, по-видимому, одним из важных патогенетических факторов развития аномалий родовой деятельности у пациенток с СД 1-го типа.

Известно, что ФНО-α способен индуцировать активность фосфолипазы А2, тем самым ускоряя каскад арахидоновой кислоты, приводящий к модификации синтеза простагландинов [7] и сократительной активности матки. Вероятно, эти нарушения связаны с выраженным метаболическим дисбалансом, наблюдаемым у пациенток основной группы. В нарушении синхронности действия изученных цитокинов и окситоцина при СД 1-го типа во время беременности важная роль принадлежит ФНО-α, ТФР-β, ИЛ-1β и окситоцину, что позволяет рассматривать их в качестве возможных биомаркеров тактики ведения родов у женщин при СД 1-го типа.

В настоящее время большое количество сообщений касается роли ФНО-α в регуляции процессов апоптоза на ранних стадиях гестации и его участии в регуляции инвазии клеток трофобласта [8]. Имеются данные, указывающие на то, что ИЛ-1β может играть ключевую роль в диабетической ретинопатии, влияя на микро- и макроглиальные клетки у пациенток с С.Д. Усиленный биосинтез ТФР-β, выявленный при СД [9, 10], указывает на то, что гипергликемия и резистентность к инсулину могут быть основными факторами повышенной экспрессии ТФР-β при данной патологии [11]. В работе F. Wong и Li Wen [12] указывается на то, что β-клетки поджелудочной железы у пациентов с СД 1-го типа экспрессируют рецепторы ИЛ-1β (ИЛ-1Ra), что в свою очередь приводит к ингибированию секреции инсулина и индукции апоптоза. Изменение секреции ИЛ-1β и ФНО-α во время беременности наблюдается и при дисбалансе уровня окситоцина, выработка которого в гестационных тканях может стимулироваться в свою очередь под действием цитокинов. Доказано, что система окситоцин—рецептор окситоцина играет важную роль в регуляции родов, а повышенная способность амниона продуцировать простагландины в ответ на лечение окситоцином предполагает определенную роль данной системы в активации амниона и раннем наступлении родов [13]. Известно также, что провоспалительные цитокины стимулируют адаптивный иммунитет и регулируют Т-лимфоциты и индукцию толерантности к ним. Они глубоко нарушают функцию β-клеток, пролиферацию и их жизнеспособность [14]. Значительное снижение окситоцина (в 1,8 раза) связано, очевидно, с тем, что он является наиболее активным веществом, вызывающим сокращение гладкой мускулатуры матки [15]. Нормальное функционирование цитокиновой сети имеет большое значение для физиологического гомеостаза, и ее роль подчеркивается тем, что цитокинопосредованная дисрегуляция связана с такими осложнениями беременности, как преэклампсия и преждевременные роды [16]. Известно, что ФНО-α ингибирует рост трофобласта, препятствует развитию плаценты и инвазии спиральных артерий, непосредственно токсичен для эндотелия и может повредить децидуальную сосудистую сеть [17]. Он также может привести к разрыву плодных оболочек с помощью апоптотических или других механизмов, таких как повышенная продукция простагландина Е2 и поступление оксида азота в среду миометрия беременной (ослабляет его реакцию на окситоцин), и тем самым нарушает сократительную активность матки [18]. Кроме того, ФНО-α и ТФР-β могут индуцировать апоптоз через активацию проапоптотических белков, протеинкиназу С или ряд каспаз и привести к потере беременности [19], что можно рассматривать как одно из патогенетических звеньев в цепи нарушений, возникших во время беременности у женщин с СД 1-го типа.

Корреляционный анализ полученных в исследовании показателей выявил следующие взаимосвязи в группе пациенток с СД 1-го типа. Так, в основной группе наблюдалась наиболее сильная корреляция между уровнями ИЛ-1β и окситоцина (r=0,88; p=0,023; 95% ДИ 0,84—0,9). Сильная корреляция отмечалась также между уровнем ТФР-β и ФНО-α (r=0,78; p=0,039; 95% ДИ 0,80—0,88), ФНО-α и окситоцина (r=0,68; p=0,033; 95% ДИ 0,80—088).

Результаты проведенных исследований позволяют рассматривать сильную корреляцию между уровнями цитокинов и окситоцина в качестве возможных биомаркеров прогнозирования нарушения сократительной деятельности матки и принятия решения о тактике ведения родов.

В доказательной медицине значительное распространение получил метод ROC-анализа (операционных кривых наблюдателя). Этот метод позволяет сравнивать эффективность выявления патологического состояния организма при использовании различных диагностических тест-систем [20]. ROC-кривые представляют собой график зависимости истинно положительных от ложноположительных решений, получаемых исследователем при оценке полученных результатов.

В результате проведенного нами логистического регрессионного анализа вычислены значения коэффициентов b0, b1, b2, …, bn для уравнения y = b0 + b1x1 + b2x2 + … + bnxn,

где x1, x2, … xn — независимые признаки (факторы, параметры, результаты замеров). На следующем этапе подсчитывали долю истинно положительных случаев

где Tp — число прогнозируемых положительных случаев, Np — число всех фактических положительных случаев, и долю истинно отрицательных случаев, которые были правильно идентифицированы моделью

где Tn — число прогнозируемых отрицательных случаев, Nn — число всех фактических отрицательных случаев. Вероятность определения маркеров выбора тактики ведения родов при СД 1-го типа равна 0,92. Качество модели можно оценить значением параметра AUC, определяющего площадь фигуры, ограниченной ROC-кривой. Данный параметр можно вычислить по формуле трапеций (AUC):

Модель описывается следующей логист-регрессией:

y = 0,535295 + 0,92180 ИЛ-1β – 2,23685 окситоцин

Для данной модели AUC = 0,84, что соответствует хорошему качеству модели.

Таким образом, CД — причина ряда функциональных и биохимических нарушений, являющихся неблагоприятными факторами для беременности. Резюмируя полученные данные, следует отметить, что нарушение физиологического баланса изученных нами биоактивных соединений может сопровождаться осложнениями, возникающими в процессе родов, нередко приводящими к гибели плода и рождению детей с различными заболеваниями. С целью выявления биомаркеров тактики ведения родов у женщин с СД 1-го типа нами проведен ROC-анализ, получена модель, в которой представлены два показателя (ИЛ-1β и окситоцин), и проведен корреляционный анализ, показавший сильную корреляцию между ними.

Следует отметить, что для СД 1-го типа характерно значительное число корреляций по сравнению с физиологической беременностью, что свидетельствует о наиболее выраженном напряжении адаптивно-приспособительных механизмов в организме беременных.

Выявленные следующие взаимосвязи дают возможность судить о развитии родовой деятельности как при физиологической беременности, так и при различных нарушениях, возникших во время родового акта у женщин с СД 1-го типа.

Обнаруженные нами сильные и средней силы корреляции между уровнями ФНО-α, ТФР-β, ИЛ-1β, окситоцина и функциональными показателями маточно-плацентарно-плодового комплекса подтверждают прогностическую значимость маркеров контрактильной активности матки. Так, у пациенток с СД 1-го типа накануне родов выявлены следующие корреляции: между паттерном «тяжелые изменения КТГ» и ФНО-α (r=0,8); между паттерном «тяжелые изменения КТГ» и уровнем ТФР-β (r=–0,78); между уровнем окситоцина, ИЛ-1β и двусторонним паттерном маточной активности (r=0,9). Эти показатели могут являться факторам прогноза возникновения аномалий родовой деятельности и ухудшения состояния плода в родах у беременных с СД 1-го типа.

Использование выявленных биохимических маркеров позволяет своевременно корригировать нарушения родовой деятельности с целью уменьшения риска возникновения осложнений, благоприятно влиять на перинатальные исходы и снижение заболеваемости новорожденных.

Заключение

У 87,5% беременных с СД 1-го типа развились аномалии родовой деятельности, что потребовало дополнительной стимуляции окситоцином.

Неэффективность родостимуляции у рожениц с СД 1-го типа при первичной и/или вторичной слабости родовой деятельности составляла 12,5%.

При СД 1-го типа характерно повышение уровня ИЛ-1β, ТФР-β и ФНО-α (на 100, 58 и 51% соответственно) накануне родов на фоне снижения уровня окситоцина (на 80%), что соответствует, очевидно, подавлению механизмов, инициирующих маточную активность.

Выявлены сильные корреляции между биохимическими маркерами (ИЛ-1β, ТФР-β и ФНО-α, окситоцином) и контрактильной активностью матки (r=0,8) у женщин с СД 1-го типа, что позволяет прогнозировать высокую вероятность развития аномалий родовой деятельности и тактику родоразрешения.

Благодарности. Авторы благодарят главного научного сотрудника ЮНЦ РАН г. Ростова-на-Дону, доктора физ.-мат. наук Алексея Львовича Чикина за осуществление статистической обработки данных и проведение ROC-анализа, а также за плодотворное обсуждение данной работы.

Сведения об авторах

Крукиер И.И. — д.б.н.; e-mail: biochem@rniiap.ru; https://orcid.org/0000-0003-4570-6405

Григорьянц А.А. — e-mail: biochem@rniiap.ru; https://orcid.org/0000-0002-9333-2578

Авруцкая В.В. — д.м.н., доцент; e-mail: v.avrutskaya@rniiap.ru; https://orcid.org/0000-0001-6399-5007

Олина А.А. — д.м.н.; e-mail: olina29@mail.ru; https://orcid.org/0000-0001-9101-7569

Левкович М.А. — д.м.н., доцент; e-mail: xlma@mail.ru; https://orcid.org/0000-0001-8047-7148

Рожков А.В. — к.м.н.; e-mail: biochem@rniiap.ru

Никашина А.А. — к.б.н.; e-mail: laigash@yandex.ru; https://orcid.org/0000-0001-8099-9093

Селютина С.Н. — к.б.н.; e-mail: edu.center@rniiap.ru; https://orcid.org/0000-0003-2049-5592

КАК ЦИТИРОВАТЬ:

Крукиер И.И., Григорьянц А.А., Авруцкая В.В., Олина А.А., Левкович М.А., Рожков А.В., Никашина А.А., Селютина С.Н. Прогностическая роль цитокинов и окситоцина в выборе тактики родоразрешения у женщин с сахарным диабетом. Российский вестник акушера-гинеколога. 2019;19(5):-12. https://doi.org/10.17116/rosakush201919051

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail