Введение

Сахарный диабет 1 типа (СД1) представляет собой эндокринное заболевание, в основе патогенеза которого лежит недостаточность секреции инсулина — гормона поджелудочной железы. Дефицит инсулина возникает вследствие разрушения β-клеток островкового аппарата поджелудочной железы [1]. Если СД1 протекает длительно и недостаточно компенсирован, он может провоцировать развитие осложнений со стороны внутренних органов, таких как ретинопатия, нейропатия и нефропатия, которые приводят к ранней ивалидизации больного [2, 3].

В настоящее время в мире более 400 млн человек болеют СД1, а за последние 10 лет отмечено, что заболеваемость СД1 каждый год увеличивается на 3%, при этом самый высокий рост наблюдается у детей младшего возраста [4]. Прогнозируется, что к 2050 г. количество пациентов с СД1 увеличится до 13,5—17,4 млн человек [5].

До недавнего времени единственным способом поддерживать на определенном уровне углеводный и липидный обмен была инсулинотерапия. В настоящее время продолжается поиск новых методов лечения СД1. Идеальным решением было бы восстановление и сохранение собственной эндогенной секреции инсулина человека. Однако на момент установления диагноза уже отмечается значительная потеря β-клеток островкового аппарата. В связи с этим особую актуальность получили следующие методы лечения СД1: вакцинирование, трансплантация поджелудочной железы или островков Лангерганса, имплантация стволовых клеток в поджелудочную железу [6].

Цель исследования — проанализировать современные методы лечения СД1.

Материалы и методы

В ходе настоящего исследования проанализированы наиболее актуальные зарубежные и отечественные публикации, содержащие информацию о лечении СД1. Поиск литературы проведен в базах данных eLibrary, PubMed, Cochrane Library и Cyberleninka.

Результаты и обсуждение

Инсулинотерапия

Основным методом лечения больных СД1 является инсулинотерапия. Препараты инсулина классифицируют по способу получения и длительности действия [7].

По способу получения различают инсулины, полученные из поджелудочной железы животных, и инсулины, полученные методами генной инженерии. Генно-инженерные препараты предпочтительнее, так как лучше переносятся пациентами [8].

К устройствам для введения инсулина относят одноразовые инсулиновые шприцы, шприцы-ручки и инсулиновые помпы. Преимущество шприцов-ручек перед одноразовыми шприцами состоит в возможности более точного дозирования лекарственного препарата и комбинации различных групп инсулина. Самым высокотехнологичным прибором для введения инсулина является инсулиновая помпа — компактное электронное устройство, обеспечивающее непрерывную подкожную инфузию инсулина (НПИИ) [9].

Минимальный шаг подачи инсулина современными видами помпы 0,025 ЕД, что позволяет более точно его дозировать [10]. Постоянная и относительно небольшая подача доз не приводит к образованию у пациентов подкожных «депо». Применяемый в помпах инсулин ультракороткого действия гораздо лучше усваивается (около 97%) [11]. Некоторые помпы оснащены алгоритмом оповещения о риске развития гипо- и гипергликемии [12].

У пациентов, использующих НПИИ, лучше гликемический контроль, меньше вариабельность гликемии, они реже подвержены гипогликемическим состояниям [13]. На основании анализа базы данных Московского сегмента Федерального регистра сахарного диабета (2020) отмечено, что из 16 732 взрослых пациентов с СД1 только 8,6% использовали НПИИ. Основной причиной того, что данный метод не получил широкого распространения, является высокая себестоимость инсулиновых помп. В странах с высоким уровнем развития наибольшее число лиц, использующих НПИИ (62%), зарегистрированы в США. По данным регистра Германии/Австрии, 29,4% пациентов с СД1 получают помповую терапию [14].

Наличие инсулина в крови при снижении уровня глюкозы, например при физических нагрузках, может вызвать гипогликемию, которая способна привести к тяжелым последствиям, включая смерть. Для предупреждения критических ситуаций очень важен постоянный контроль уровня сахара в крови. Создание технологий, позволяющих вести непрерывный мониторинг уровня глюкозы (НМГ), дало возможность вести контроль состояния пациента и предупреждать его об отклонениях [15]. Согласно исследованию корейских ученых S. Cho и соавт. (2023), использование НМГ больными СД1 в течение 1 года привело к снижению уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) на 0,5% от исходного уровня по сравнению с пациентами, не применяющими НМГ [16]. Однако ввиду невозможности широкого использования устройств, ведущих НМГ, по причине их малой доступности проблема постоянного контроля уровня сахара в крови должна быть решена [17]. Группа ученых Сибирского отделения Российской академии наук, включающая врачей-эндокринологов, биоинформатиков и математиков, подошла к решению данной проблемы с помощью методов машинного обучения. Построены модели прогнозирования ночной гипогликемии у больных СД1 с горизонтом прогнозирования 15 и 30 мин. Данного времени достаточно, чтобы пациент, получив сигнал о развивающейся гипогликемии, смог принять меры по ее купированию [18].

Терапия стволовыми клетками

Перспективным в терапии СД1 является метод трансплантации стволовых клеток [19, 20]. В поджелудочную железу имплантируют стволовые клетки, которые в последующем формируют «островки». При проведении микроскопических и биохимических исследований клеток «островков» обнаружено, что новообразованные клетки созревают и функционируют как инсулинпродуцирующие [21]. Следует отметить, что недостаточно просто получить β-клетки из любых стволовых клеток, важно возникновение правильного взаимодействия между всеми клетками островкового аппарата [22]. Для имплантации стволовых клеток используются гемопоэтические стволовые клетки, индуцированные плюрипотентные и мезенхимальные стволовые клетки [23]. Ведущими среди данных культур являются именно мезенхимальные стволовые клетки (МСК). В связи с тем, что МСК можно получить непосредственно от пациента, данные клетки будут полностью гистосовместимы [24, 25]. Стволовые клетки, полученные из пуповины, обладают рядом преимуществ, являясь легкодоступным неинвазивным источником [26].

В качестве источника стволовых клеток может выступать амниотическая мембрана. При выращивании в определенных условиях амниотические клетки способны проявлять высокую пластичность и дифференцироваться во множество клеточных линий. Клеточная терапия с применением амниотических клеток может использоваться для лечения заболеваний поджелудочной железы [27].

Проблема терапии связана с неполным созреванием и функциональной недостаточностью in vitro β-клеток и их подверженностью иммунным реакциям, в связи с этим данные β-клетки имеют ограниченные способности поддерживать углеводный обмен на должном уровне. В настоящее время разрабатываются in vitro функциональные модели панкреатических островков поджелудочной железы с сохранением клеточного микроокружения [28].

Перспективным методом лечения СД является биопечать поджелудочной железы на основе собственных трансформированных стволовых клеток. Технология 3D-печати способна обеспечить корректное распределение клеток на каркасе. Бионическая поджелудочная железа — это портативное полностью автоматизированное медицинское устройство, позволяющее поддерживать в крови нормальный уровень инсулина и глюкагона, при этом может быть без особых сложностей пересажена пациенту [29].

В 2019 г. польские исследователи из Foundation for Research and Science Development впервые, используя панкреатические островки и биочернила с внеклеточным матриксом, методом биопечати создали бионическую поджелудочную железу с полной сосудистой сетью, при этом островки внутри бионической железы оказались жизнеспособными [30].

В 2022 г. в журнале «New England Journal of Medicine» учеными Бостонского университета опубликованы результаты наблюдений за пациентами с бионической поджелудочной железой. В исследовании приняли участие 219 респондентов в возрасте от 6 до 79 лет с бионической поджелудочной железой и 107 участников, получающих стандартную терапию инъекциями инсулина. У пациентов первой группы наблюдалось снижение уровня гликированного гемоглобина с 7,9 до 7,3%, в то время как у пациентов второй группы уровень гликированного гемоглобина не изменился. Вместе с тем частота тяжелой гипогликемии составила 17,7 случая на 100 человеко-лет в первой группе и 10,8 — в группе стандартной терапии [31].

В 2024 г. S. Wang и соавт. впервые сообщили о вылеченном пациенте с диагнозом СД1 методом трансплантации химически индуцированных плюрипотентных стволовых клеток островков под переднюю прямую мышцу живота. Отмечено, что 25-летняя женщина достигла устойчивой независимости от инсулина, начиная с 75-го дня после трансплантации. Затем у больной наблюдалось состояние стабильного гликемического контроля с диапазоном времени в целевом гликемическом диапазоне >98% и содержанием HbA1c около 5%. Через 1 год клинические данные соответствовали всем конечным точкам исследования без каких-либо признаков аномалий, связанных с трансплантацией [32].

Иммунотерапия

В связи с тем, что СД1 — аутоиммунное заболевание, при котором β-клетки поджелудочной железы являются мишенью аутореактивных цитотоксических T-клеток, происходит лизис β-клеток поджелудочной железы. Понимание механизма аутоиммунных реакций, приводящих к СД1, может позволить остановить дальнейшее прогрессирование заболевания или предотвратить его с помощью иммуномодулирующих препаратов. Механизм действия данных препаратов сильно различается: действие направлено либо на удаление аутореактивных T-клеток, либо на подавление их действия на β-клетки поджелудочной железы [33].

В настоящее время проходят клинические испытания иммунотерапевтических вакцин PipepTolDC, Diamyd (США), BHT-3021 (США и Нидерланды), Ритуксимаб (Россия), GAD-alum (Швеция) TOL-3021 (Мексика) и др. При испытаниях вакцины GAD-alum в разных генетических подгруппах людей установлено, что значительный положительный эффект действия вакцины наблюдается у пациентов с гаплотипом HLA DR3-DQ2 [34]. Данные результаты подчеркивают важность генетического анализа и персонализированной медицины в разработке методов лечения СД1 и могут объяснить противоречивые результаты предыдущих исследований в данной области.

Исследования последних нескольких десятилетий показали, что вирусные инфекции, в первую очередь энтеровирусы, по-видимому, ускоряют аутоиммунный процесс, приводящий к СД1, и часто рассматриваются как триггерный фактор развития данной патологии [35]. Вирусы Коксаки, краснухи, варицелла-зостер, Эпштейна—Барр, ретровирусы могут проникать в клетки поджелудочной железы и разрушать орган [36, 37]. Вирус COVID-19 также может вызывать повреждение поджелудочной железы и быть триггером СД1 [38], при этом более высокий риск возникновения СД1 выявлен у мужчин [39].

Исследования показали, что если провести вакцинацию от вируса Коксаки детям на 1-м году жизни, то появляется возможность снизить риск развития СД1. Вирус Коксаки (энтеровирус) способен поражать поджелудочную железу, разрушая β-клетки и запуская процесс развития СД1. Международная группа ученых из Karolinska Institutet (Швеция), а также Tampere University и University of Jyväskylä (Финляндия) провела исследования на мышах с целью выявления способности вакцины CVB1 против CVBS защищать поджелудочную железу. Эксперименты показали, что вакцина CVB1 способна предотвратить вирусиндуцированный СД. Результаты исследования дают основания предполагать, что вакцинация от вируса Коксаки поможет сократить риск развития СД1 у детей [40, 41].

В исследовании C. Drykoningen и соавт. (1992) отмечена низкая заболеваемость СД1 у мужчин, родившихся в Нидерландах в 1962 г. — в период Европейской эпидемии оспы [42]. Высказано предположение, что это обусловлено массовой ранней вакцинацией, которая проводилась новорожденным [43].

Регенерация

На протяжении длительного времени ученые считали, что популяция β-клеток не может увеличиваться после рождения, к тому же при СД1 данные клетки разрушаются из-за аутоиммунной агрессии. Однако эта теория опровергнута из-за появления доказательств, что β-клетки имеют способность к восстановлению своего пула, т.е. регенерации. Островки Лангерганса способны увеличивать свое количество в момент физиологических потребностей, например при ожирении и беременности. У больных СД1 в период ремиссии прослеживается снижение потребности в экзогенном инсулине вследствие частичного функционального восстановления β-клеток поджелудочной железы [44, 45].

Исследования регенерации β-клеток поджелудочной железы открывают новые горизонты в лечении СД1. Регенеративная терапия направлена непосредственно на восстановление количества β-клеток и эффективна in vivo для пациентов с остаточной функцией β-клеток, так как обеспечивает поддержание личной инсулиновой секреции [46]. Отмечено, что для стимуляции к регенерации может быть использована генетическая модификация ключевых факторов транскрипции генов, которые участвуют в развитии β-клеток в эмбриогенезе. Именно реактивация данных генов, которые определяют эндокринные клетки поджелудочной железы, будет иметь решающее значение в стимуляции регенерации β-клеток in vivo [47].

Есть предположения, что улучшение кровообращения в поджелудочной железе будет способствовать регенерации β-клеток, но препараты для данного метода находятся в стадии разработки.

Трансплантация поджелудочной железы

Трансплантация поджелудочной железы является радикальным методом лечения СД1. Данное оперативное вмешательство обычно выполняется в комплексе с трансплантацией почки пациентам с тяжелым течением диабета, находящимся на диализе. Данный комплекс позволяет улучшить прогноз для здоровья больных в долгосрочной перспективе [48, 49]. В настоящее время трансплантация — это единственный способ абсолютно отказаться от инъекционного инсулина и постоянного мониторинга уровня глюкозы крови, а пациентам, перенесшим сочетанную трансплантацию, не требуется заместительная почечная терапия [50]. Сочетанная трансплантация целой поджелудочной железы и почки обеспечивает наилучшие результаты за счет максимальной нормализации метаболизма в сравнении с другими видами заместительной терапии. Преимуществами данного оперативного вмешательства являются одновременное воздействие иммуносупрессантов на оба органа сразу, потенциальная защита пересаженной почки от неблагоприятного воздействия гипергликемии и возможность контроля отторжения почки [51].

Трансплантация островков Лангерганса

Трансплантация поджелудочной железы и почки — серьезное оперативное вмешательство, показанное только пациентам с СД1, которым также необходима пересадка почки из-за диабетических осложнений. В связи с этим оперативное вмешательство может заключаться только в трансплантации островков Лангерганса [52].

Удачная трансплантация островков поджелудочной железы впервые проведена A. Shapiro и соавт. в 2000 г., оперативное вмешательство по пересадке островков Лангерганса путем чрескожной чреспеченочной портальной эмболизации выполнено 7 пациентам. Все участники трансплантации достигли нормогликемии без инъекций инсулина и поддерживали данное состояние в течение всего периода наблюдения (от 4,4 до 14,9 мес). Использованная схема иммуносупрессии без глюкокортикостероидов получила название «Эдмонтонский протокол», который в дальнейшем был адаптирован центрами трансплантации островков поджелудочной железы во всем мире, что позволило добиться успеха в подобных операциях [53].

Долгосрочные результаты трансплантации островковых клеток доказывают ее эффективность, при этом у пациентов улучшается гликемический контроль, уменьшается, а в некоторых случаях и вовсе исчезает необходимость в инъекциях инсулина [54, 55].

Заключение

Современные подходы к терапии сахарного диабета 1 типа направлены на улучшение качества жизни пациентов, снижение риска развития осложнений и поиск методов полного восстановления поджелудочной железы. Они не только позволяют компенсировать недостаток инсулина, но и направлены на устранение аутоиммунных процессов, лежащих в основе заболевания. Одним из наиболее перспективных подходов является клеточная терапия с применением стволовых клеток. Метод направлен на восстановление β-клеток, вырабатывающих инсулин, а также на снижение аутоиммунной активности, которая приводит к разрушению этих клеток. Исследования последних лет показали, что трансплантация стволовых клеток способствует восстановлению нормогликемии. Таким образом, современные методы лечения СД1 предоставляют реальную возможность изменить подход к данному заболеванию, не только осуществить компенсацию инсулиновой недостаточности, но и устранить причину заболевания — аутоиммунную деструкцию β-клеток.

Вклад авторов: концепция и дизайн исследования — Морозов А.М., Цветкова А.Ю.; сбор и обработка материала — Пенязь Е.В.; статистический анализ данных — Морозов А.М.; написание текста — Пенязь Е.В., Ситнова В.А., Смыслова А.Ю.; научное редактирование — Морозов А.М., Цветкова А.Ю.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Authors contribution: study design and concept — Morozov A.M., Tsvetkova A.Yu.; data collection and processing — Penyaz E.V.; statistical analysis — Morozov A.M.; text writing — Penyaz E.V., Sitnova V.A., Smyslova A.Yu.; scientific editing — Morozov A.M., Tsvetkova A.Yu.