Химиотерапия во время беременности: возможности и риски

Термин «беременность, ассоциированная с онкопатологией», подразумевает обнаружение злокачественного новообразования на фоне гестации и/или в течение 1 года после родов. Впервые опухоли диагностируются в 17—38 наблюдениях на 100 000 беременных. Среди всей патологии наиболее часто встречаются рак молочной железы, рак шейки матки и лимфопролиферативные заболевания [1]. Смещение периода деторождения в сторону старшего репродуктивного возраста рассматривается в качестве ведущей причины роста частоты выявления онкологической патологии у беременных [1, 2]. Прогнозы течения болезни во многом определяются сроком беременности, при котором был поставлен диагноз. При своевременном начале терапии, как правило, прогноз не ухудшается, однако отсроченное лечение значительно снижает 5-летнюю выживаемость [1].

Согласно российским и международным рекомендациям, в I триместре показано прерывание беременности. Со II триместра возможно проведение системной химиотерапии по схемам, разработанным для небеременных пациенток [1—3].

Согласно классификации FDA, все лекарственные средства, применяемые во время беременности, разделяются по категориям их безопасности. Химиотерапевтические препараты отнесены к категории X, т. е. противопоказаны в связи с эмбрио- и тератогенным воздействием. Накопленный опыт свидетельствует о том, что использование данных препаратов возможно после завершения периода эмбриогенеза. Наиболее уязвимым является интервал с 5-й по 10-ю неделю, в период эмбриогенеза, когда применение антиметаболитов и алкилирующих агентов приводит к грубым порокам развития в 16% наблюдений. Введение одного цитостатика в I триместре повышает риск развития пороков до 10%, а нескольких — до 25% [4]. После 12 нед проведения химиотерапии не повышается риск возникновения пороков развития у плода, но ассоциировано с акушерскими осложнениями (задержка роста плода, преждевременные роды, анте- и интранатальная гибель плода, подавление гемопоэтических клеток) в 27% [4—6] (табл. 1).

Органогенез продолжается до 10-й недели беременности, а становление функций головного мозга продолжается на протяжении всего периода гестации. Поэтому и головной, и спиной мозг остаются потенциально уязвимыми. Пока нет достаточных данных для суждения о рисках и отдаленных последствиях нейротоксичного действия внутриутробной химиотерапии [7].

Физиологические изменения, происходящие во время беременности, влияют на всасывание, распределение, метаболизм и экскрецию лекарственных средств. В связи с увеличением объема циркулирующей крови и снижением концентрации альбумина значительно изменяются процессы распределения и клиренса препаратов [6]. Повышение уровня эстрогенов и прогестерона приводит к изменению функционирования микросомальной оксидазной системы печени и скорости трансформации лекарственных средств [11, 12]. Увеличение сердечного выброса и объема крови на 50% (в основном за счет увеличения объема плазмы на 45%) приводит к росту перфузии, скорости клубочковой фильтрации в почках и скорости почечной элиминации. Появление нового третьего пространства, представленного околоплодными водами, приводит к увеличению объема распределения и снижению концентрации препаратов в системном кровотоке [6, 12]. Любое лекарственное средство, которое вводится матери, в некоторой степени может проникать через плаценту [13].

Плацента выступает в качестве биологического барьера, а также может влиять на метаболизм лекарственных средств за счет имеющихся в ее структуре ферментов. Трансплацентарный перенос любых веществ осуществляется путем пассивной диффузии, активного транспорта, облегченной диффузии, фагоцитоза или пиноцитоза [14, 15]. Трансплацентарный перенос химиотерапевтических препаратов в основном происходит путем пассивной диффузии, зависящей от градиента концентрации препарата между материнской и фетальной циркуляцией и скоростью плацентарного кровотока. Вещества с низкой молекулярной массой (500 г/моль), жирорастворимые и не связанные с белком-переносчиком, легко преодолевают плацентарный барьер [16]. На материнской поверхности плаценты экспрессируются специфические белки-транспортеры, такие как Р-гликопротеин (P-GP: MDR 1/ABCB1), белок резистентности рака молочной железы (BCRP/ABCG2), белки 1—3 и 5 множественной лекарственной резистентности (MRP 1—3 и 5/ABCC1—3 и 5), которые способствуют перемещению химиопрепаратов [14, 17].

Наиболее эффективным является еженедельное введение химиопрепарата, что позволяет снизить концентрацию лекарственного вещества в крови и риск его токсического действия. Побочные эффекты химиотерапии можно купировать за счет использования безопасных противорвотных средств, ондансетрона или метоклопрамида [18]. Противорвотные средства (прометазин, селективные блокаторы серотонина — 5-HT, антагонисты нейрокинина-1 — NK1 и дроперидол) в сочетании с дифенгидрамином или дексаметазоном используются для купирования выраженной тошноты и рвоты [1].

Проведение химиотерапии заканчивают за 3 нед до предполагаемых родов, так как препараты вызывают супрессию костного мозга у плода, повышая вероятность развития сепсиса, тяжелой анемии, кровотечения и смерти новорожденного [5].

Схемы лечения беременных, больных раком яичников, не должны отличаться от разработанных для данной патологии. Назначается стандартная схема химиотерапии: паклитаксел с карбоплатином. Исследования, проведенные на моделях животных, показали, что таксаны не влияют на органогенез и когнитивные функции. Однако способность этих препаратов проникать через трансплацентарный барьер у человека до конца не известна [18]. Концентрация циклофосфамида в амниотической жидкости составила 25% от его уровня в материнской плазме [18]. Цисплатин накапливается в амниотической жидкости в количествах до 13%, а карбоплатин от 2,2 до 23,7% от плазменной концентрации. Доксорубицин, проникая трансплацентарно, накапливается в легких, печени и почках плода. Трансплацентарный переход паклитаксела незначителен и составляет около 5% от введенной дозы [19, 20].

Из препаратов платины при лечении рака яичников наиболее часто используют цисплатин и карбоплатин. Платиносодержащие препараты оказывают тератогенное действие и могут приводить к антенатальной гибели плода. Они легко проникают через плаценту, циркулируя в пуповинной крови плода и у новорожденного [21]. Карбоплатин является платиносодержащим препаратом второго поколения, его побочные эффекты менее выражены, в связи с чем применение препарата у беременных предпочтительно. Карбоплатин и паклитаксел во второй половине беременности могут быть использованы в терапии больных раком яичников. Стартовые дозы не отличаются от таковых вне беременности, но на фоне терапии проводится их корректировка в зависимости от показателей крови [22].

Согласно рекомендациям Международного Консенсуса по «гинекологическим ракам», проведение неоадъювантной химиотерапии (НАХТ) рака шейки матки во время беременности рекомендовано [23, 24] в следующих ситуациях:

1. При IB 1-й стадии, в отсутствие метастазов в регионарных лимфатических узлах и размерах опухоли менее 2 см НАХТ возможна со II триместра.

2. При IB 1-й стадии и размерах опухоли 2—4 см НАХТ может быть назначена пациенткам, у которых отсутствуют метастазы в регионарных лимфатических узлах, либо тем больным, у которых лимфаденэктомия не была выполнена.

3. При IB2—IIB стадиях НАХТ проводится для пролонгирования беременности до периода жизнеспособности плода.

В большинстве наблюдений НАХТ включает платиносодержащие препараты: цисплатин (50—100 мг/м²) в монорежиме или в комбинации с паклитакселом (175 мг/м²) каждые 3 нед [25]. Эффективна также комбинация цисплатина (75 мг/м²) с ифосфамидом 2 г/м² каждые 2 нед [26, 27]. Терапия должна быть завершена за 3 нед до предполагаемого родоразрешения.

В случае инвазивного рака шейки матки методом родоразрешения является кесарево сечение корпоральным разрезом.

В большинстве случаев на фоне химиотерапии проводится рутинное наблюдение, аналогичное таковому при физиологическом течении беременности. Дополнительными являются мониторинг за состоянием плода (кардиотокография после 33 нед беременности) и допплерометрия маточно-плацентарного кровотока (до начала курса химиотерапии и через 2 дня после него) [1, 7]. Проведение химиотерапии сочетается с угнетением красного ростка кроветворения, что сопровождается развитием анемического синдрома. Для оценки степени его выраженности и эффективности лечения проводится дополнительное исследование клинического анализа крови с оценкой уровня ферритина. На фоне и после окончания курса химиотерапии проводится биохимическое исследование крови для оценки функции печеночных ферментов.

В ряде случаев (особенно при терапии больных с лимфопролиферативными заболеваниями) целесообразно использование низкомолекулярных гепаринов под контролем показателей свертывающей системы крови.

В идеале родоразрешение должно проводиться после 37 нед. Метод определяется акушерскими показаниями и опухолевым процессом. При раке молочных желез, мочевого пузыря, лимфопролиферативных процессах возможны влагалищные роды. При инвазивном раке шейки матки проводится оперативное родоразрешение. Оно предпочтительно при наличии метастазов в трубчатых костях (риск переломов), в ЦНС (противопоказаны потуги), при раке шейки матки и вульвы [18].

После родов химиотерапия может быть начата через 7 дней. В табл. 2 суммированы

Одной из сложных и противоречивых проблем в онкологии является ведение беременных со злокачественными новообразованиями. В структуре смертности женщин репродуктивного возраста онкологические заболевания занимают второе место, а частота сочетания опухолей и беременности достигает 1:1000 [10]. Беременность теоретически может оказывать влияние на течение опухолевого процесса за счет гормональных, иммунологических и микроциркуляторных изменений. Физиологические изменения, связанные с увеличением объема циркулирующей крови, снижением уровня белков, появлением третьего пространства (околоплодные воды), могут оказывать влияние на терапевтические эффекты проводимого лечения.

Согласно Российскому законодательству, постановка диагноза злокачественного новообразования в I триместре беременности является показанием к ее прерыванию. После 14 нед, когда процессы органогенеза завершены, возможно проведение химиотерапии без риска эмбриотоксического и тератогенного действия. Выбор препаратов зависит от гистологического типа опухоли и проводится согласно разработанным нормативам для небеременных пациенток. Последний курс химиотерапии должен быть завершен не позднее чем за 3 нед перед родами для предотвращения развития у ребенка миелосупрессии и вторичных инфекционных осложнений. В случае первичного выявления заболевания после 32 нед проведение химиотерапии нецелесообразно, так как один курс лечения не окажет существенного влияния на прогноз. Сроки родоразрешения должны быть максимально приближены к доношенным (более 37 нед); раннее (34—37 нед) и очень раннее (до 34 нед) преждевременное родоразрешение проводится только по абсолютным показаниям у матери и плода.

Сведения об авторах

Доброхотова Ю.Э. — д.м.н., проф.; e-mail: pr.dobrohotova@mail.ru; https://orcid.org/ 0000-0002-7830-2290

Боровкова Е.И. — д.м.н., проф.; e-mail: katyanikitina@mail.ru; https://orcid.org/0000-0001-7140-262X

Залесская С.А. — e-mail: sofa.zalesskaya@mail.ru; https://orcid.org/0000-0003-2881-0788

Арутюнян А.М. — e-mail: annochka21.90@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-6392-5444

Боровков И.М. — e-mail: bigchanc97@gmail.com; https://orcid.org/ 0000-0002-2017-8047

*e-mail: annochka21.90@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-6392-5444