Рак эндометрия чрезвычайно чувствителен к эндо- и экзогенным эстрогенам. Такие репродуктивные факторы, как раннее менархе, поздняя менопауза и отсутствие родов в анамнезе, повышают этот риск. Ожирение, связанное с увеличением уровня эндогенного эстрогена и резистентностью к инсулину, является тем самым фактором, на который следует обратить наибольшее внимание. Другие факторы риска включают сахарный диабет, артериальную гипертонию и семейный анамнез рака эндометрия. Менопаузальная гормональная терапия (МГТ) может быть как фактором риска, так и защитным фактором в зависимости от выбранного режима. Основной защитный фактор — использование комбинированных пероральных контрацептивов, которые неоднократно демонстрировали способность снижать риск развития рака эндометрия; этот эффект нарастает по мере длительности их применения и сохраняется даже через 30 лет после завершения пероральной контрацепции [1].

В недавнем исследовании [2] по распространенности рака эндометрия в мире сказано о росте заболеваемости в некоторых странах, но нет единых закономерностей для этих стран. В этой публикации проанализировали различия частоты наблюдений рака эндометрия с 1978 по 2013 г. в зависимости от его возникновения в пре- или постменопаузе. Показатели увеличились более чем в 2 раза (26 против 43) в популяциях, изученных в публикации, особенно в тех популяциях, где ранее показатели были низкими: например, в Азии (Индия) и Южной Африке. Этот рост был более выраженным в Японии, Филиппинах, Беларуси, Сингапуре, Коста-Рике и Новой Зеландии. Самые высокие показатели наблюдали у белых женщин в США и Словакии (19/100 000). В Европе — Швейцарии, Франции, Австрии, Голландии, Ирландии и Исландии показатели были самыми низкими (10—12/10 000) [2]. В некоторых странах (Франция, Голландия, Дания, Норвегия и Чехия) показатели не изменились у женщин в постменопаузе, но снизились у женщин в период менопаузального перехода [2]. Причинами роста распространенности рака эндометрия в некоторых странах могут быть уменьшение числа родов и, что важнее, увеличение распространенности ожирения у женщин. Следует отметить, что резкое снижение частоты применения МГТ за последние 20 лет не повлияло на заболеваемость раком эндометрия в западном мире. Причины уменьшения числа случаев рака эндометрия в период менопаузального перехода не очевидны, но могут быть следствием выраженного протективного эффекта широкого использования пероральных контрацептивов и левоноргестрел-высвобождающих внутриматочных устройств (ЛНГ-ВМС).

Согласно различным публикациям, пролиферативная активность в эндометрии зависит от дозы и времени использования эстрадиола. Одним из первых авторов, кто в деталях изучал относительные эффекты синтетических прогестинов и влияние различных доз и типов эстрогенов на эндометрий, был M. Whitehead [3—5]. Его группа тщательно изучила гистологию и биохимические маркеры эндометрия и пришли к выводу, что производные норметилтестостерона (норстероиды) дают наибольший эффект; далее следуют медроксипрогестерона ацетат (МПА), дидрогестерон и микронизированный прогестерон (МП) [5].

В этой серии публикаций было показано, что при циклическом режиме МГТ на фоне приема эстрогена, по меньшей мере 21 день в месяц, прогестогены необходимо использовать 10—14 дней для того, чтобы обеспечить защиту эндометрия. Была также подчеркнута концепция, что доза должна быть адаптирована к препарату прогестогена. Существует множество данных о положительном влиянии прогестина на эндометрий при лечении гиперплазии и даже высокодифференцированной аденокарциномы. В 40-х годах прошлого века было показано, что у женщин с ановуляцией прогрессированию различных типов гиперплазии в рак эндометрия препятствует норэтистерон. Таким образом, концепция, что свободный эстроген связан с повышенным риском развития гиперплазии и рака эндометрия, известна давно. Тем не менее комбинированное применение эстрогена и прогестерона в МГТ у женщин с сохранной маткой стало стандартом лечения (по крайней мере, в США) только после публикации первого рандомизированного контролируемого исследования (РКИ) относительно этих эффектов. Исследование Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions Trial [6] — 3-летняя проспективная научная работа, в которой 596 женщин с сохранной маткой были рандомизированы в группу плацебо, а также группы пациенток, принимающих последовательно в течение 3 лет конъюгированные эстрогены (КЭ — 0,625 мг), КЭ+МПА в циклическом режиме (10 мг), КЭ+циклично МПА (2,5 мг) или МП 200 мг/сут. В группе, которая принимала только КЭ, частота гиперплазии составила 20% в первый год и 62% через 3 года [6]. МП и МПА дают равный эффект в отношении защиты эндометрия. Более мелкие РКИ также продемонстрировали влияние дозы и продолжительности монотерапии эстрогенами и то, что низкая доза МПА при приеме низкой дозы КЭ была достаточной для защиты эндометрия [7]. В самом начале МГТ предлагали назначать циклично, но затем в связи с кровотечениями был предложен непрерывный комбинированный режим тем женщинам, которых не устраивали ежемесячные кровотечения. Некоторые исследования [8, 9] показали, что непрерывная комбинированная терапия обеспечивает более надежную защиту по сравнению с циклическим лечением. Больший риск развития пролиферативной активности эндометрия при циклическом применении зависит от дозы и продолжительности применения прогестина [10]. В этих исследованиях также было показано, что риск возрастал в соответствии с продолжительностью (число лет) МГТ и сохранялся на протяжении 10 лет после ее отмены.

Результаты РКИ Women’s Health Initiative (WHI) [11] подтвердили, что у 30% женщин, средний возраст которых был 63 года, страдающих ожирением, продолжительная МГТ (КЭ 0,625 мг+МПА 2,5 мг) не была связана с риском развития рака эндометрия. Большое наблюдательное исследование Million Women Study (MWS) [12], проведенное в Великобритании, подтвердило то, что было известно ранее насчет эффектов применения циклического/непрерывного режима комбинированной терапии или только эстрогена. Это исследование выявило различия в риске развития рака эндометрия у женщин с избыточной массой тела и ожирением на фоне приема препаратов МГТ. В то время как циклический режим терапии был связан с бόльшим риском у женщин без ожирения по сравнению с теми, кто ее не использовал, риск развития рака эндометрия у женщин с ожирением был низким (отношение рисков — ОР — 0,76; 95% доверительный интервал — ДИ 0,49—0,91) [11]. Протективное влияние МГТ на матку у женщин с ожирением было даже более выраженным при непрерывном комбинированном лечении (ОР 0,28; 95% ДИ 0,14—0,45). Это наблюдение поднимает вопрос, следует ли женщинам с ожирением применять в постменопаузе прогестогены даже без применения экзогенных эстрогенов для того, чтобы защитить эндометрий.

Доказано, что левоноргестрел-содержащая внутриматочная система (ЛНГ-ВМС) оказывает выраженное прогестогенное антипролиферативное действие на эндометрий [13]. В недавней публикации [14] даже описали регрессию высокодифференцированного рака эндометрия на фоне применения ЛНГ-ВМС. Менопаузальный переход — это период с аномальными циклами, диз- или ановуляцией, в результате чего может возникнуть гиперплазия эндометрия. Таким образом, это подходящее время для использования прогестинов в целях защиты эндометрия. В этот период жизни пероральная контрацепция может быть противопоказана из-за риска развития сердечно-сосудистых осложнений. В зависимости от стадии менопаузального перехода и гормональных колебаний могут подойти антигонадотропные прогестины, применяемые системно, или ЛНГ-ВМС. К тому же по мере приближения к менопаузе и снижения уровня эстрогенов, МП может также снизить выраженность «приливов» и расстройств сна [15]. Есть сведения об использовании в период менопаузального перехода внутриматочной системы ЛНГ-ВМС изолированно или в комбинации с эстрогеном [16]. Данные относительно риска развития рака молочной железы на фоне применения ЛНГ-ВМС противоречивы [17—21]. Несколько исследований не выявили повышения риска, но в исследовании на основе данных финского регистра было доложено о небольшом увеличении риска развития рака молочной железы [20]. При этом уровень риска оказался ниже или равным риску, связанному с пероральным приемом комбинированного режима МГТ. Другое исследование [21] показало повышенный риск у женщин в пременопаузе в отличие от женщин в постменопаузе. Одним из нерешенных вопросов является то, как долго система ЛНГ-ВМС может использоваться после менопаузы.

В нескольких наблюдательных и рандомизированных исследованиях изучали частоту гиперплазии эндометрия у женщин, получавших эстрогены и МП. G. Lane и соавт. [22] изучили действие трех доз перорального МП в течение 10 дней в месяц в комбинации с 1,25 мг КЭ, принимаемого непрерывно: 17 пациенток принимали 300 мг/сут, 18 — 200 мг, 15 — 100 мг [21]. Авторы [22] обнаружили дозозависимое воздействие на пролиферацию эндометрия и некоторые биохимические показатели и пришли к выводу, что МП при пероральном применении эффективен в отношении защиты эндометрия от пролиферативного влияния эстрогенов, при этом оптимальной была доза 300 мг/сут. Важно отметить, что доза КЭ, используемая в этом исследовании, была высокой, а продолжительность лечения МП неоптимальной. Подробный анализ доступной литературы, касающейся лечения прогестероном при патологии эндометрия в постменопаузе, был недавно опубликован в журнале Climacteric [23]. Из 17 исследований, сообщающих о результатах биопсии эндометрия, было 8 РКИ. Исследования с небольшим числом участников или короткой продолжительностью лечения были исключены из анализа. На основании исследований с биопсиями по критериям Европейского агентства по лекарственным средствам (EMEA), основанных на изучении количества образцов и удовлетворительной продолжительности наблюдения, авторы пришли к выводу, что не было данных, подтверждающих повышение риска гиперплазии эндометрия. В открытом исследовании, которое длилось 6 мес [24], принимали участие 98 женщин. Они получали разные схемы МГТ: эстрадиол подкожно (1,5 мг/сут) в комбинации с МП (100 мг/сут) в течение 21 из 28 или 25 дней календарного месяца (n=98) или эстрадиол (3 мг/сут) в течение 25 дней циклично с МП (300 мг/сут) с 16-го по 25-й день (n=3). Результаты биопсии показали наличие 61% неактивного эндометрия без митозов, 23% — умеренно активного с очень редкими митозами и 8% — секреторный эндометрий (см. таблицу).

В другом 5-летнем открытом исследовании [25] изучали результаты биопсии эндометрия и/или гистероскопические находки у 157 женщин, которые регулярно получали комбинацию трансдермального эстрадиола (21—25 дней в месяц) и МП (10—14 дней в месяц) (см. таблицу). Пероральная дозировка МП 200 мг/сут в течение 10—14 дней цикла после 7 дней приема 1,5 мг/сут эстрадиола была связана с наибольшей частотой субатрофии эндометрия и аменореи (более 80% женщин) по сравнению с таковыми у применявших МП в дозе 300 мг/сут в течение 10 дней. Наблюдений гиперплазии или карциномы эндометрия не было. Сделан вывод, что прием 200 мг/сут МП с короткой продолжительностью приема эстрадиола снижает риск кровотечения из-за субатрофии эндометрия (см. таблицу). Исследование PEPI [6] было первым крупномасштабным, в котором изучались влияние МП на эндометрий, частоту кровотечения и риск развития рака эндометрия. По данным гистологического исследования материала, у женщин, получавших МП, результаты преимущественно соответствовали атрофии или гипотрофии эндометрия. Было показано (см. таблицу), что частота кровотечений зависит в основном от продолжительности применения моно-эстрогенов, а не от продолжительности приема прогестерона. В рандомизированном исследовании, проведенном во Франции [26], установлено снижение частоты кровотечений при применении МП с целью защиты эндометрия. В этом исследовании 336 женщин в периоде ранней постменопаузы и с сохранной маткой были рандомизированы в группы стандартной дозы эстрадиола подкожного введения (1,5 мг/сут) в течение 24 дней 28-дневного цикла до 18 мес с двумя прогестогенами (см. таблицу). Прогестином, принимаемым перорально с 11-го по 24-й день цикла, был хлормадинона ацетат (ХМА; 10 мг 1 раз в сутки) или МП (200 мг/сут) [26]. Около 30% женщин имели аменорею через 6 и 18 мес, в то время как аменорея встречалась только у 12% женщин при циклическом приеме ХМА. Ни одного случая гиперплазии эндометрия не было описано ни в одной из групп [26].

МП также можно вводить вагинально. В нескольких РКИ сравнивали влияние на эндометрий перорального и вагинального пути введения МП в одинаковых дозировках. Относительно крупное РКИ включало 100 пациенток, рандомизированных в четыре группы. Трансдермальный эстрадиол использовался в дозе 50 мкг/сут. МП применяли циклично с 14-го по 25-й день каждого 28-дневного цикла, 100 мг/сут или 200 мг/сут перорально или в тех же дозах вагинально [27]. Продолжительность лечения составила 12 циклов. Конечными точками были оценка кровотечения и толщина эндометрия. Не было обнаружено существенных различий по толщине эндометрия между группами. Вагинальное применение было связано с большим количеством эпизодов регулярного кровотечения и меньшим количеством кровотечений «прорыва» и высоким уровнем приверженности к лечению [27]. Несмотря на эти обнадеживающие данные, эпидемиологи описали потенциальное повышение риска развития рака эндометрия при лечении МП.

Было также проанализировано исследование European prospective investigation into cancer and nutrition study (EPIC) [28], которое является частью исследования French Etude Epidémiologique auprès de femmes de l’Education Nationale (E3N) [29]. EPIC сообщило об увеличении относительного риска развития рака эндометрия у пациенток, применяющих МП, на основании выявленных 26 наблюдений [28]. В этой части исследования период наблюдения продолжался до 8 лет. Больше данных последовало из исследования E3N, в котором приняли участие 65 630 женщин в постменопаузе с сохранной маткой и верифицированным диагнозом рака в анамнезе. В этой части исследования средний период наблюдения составил 10,8 года [29]. Всего было выявлено 301 наблюдение рака эндометрия. Глобальное отношение рисков развития рака эндометрия было незначительно выше в данной популяции (ОР 1,33; 95% ДИ 1,01—1,76) по сравнению с теми, кто никогда не использовал МГТ. Следует отметить, что 67% этих женщин имели нормальный индекс массы тела. Однако в исследовании E3N отсутствует информация о режиме лечения (циклический или непрерывный) и дозе используемого прогестогена. При этом большинство женщин применяли более одного вида лечения: из тех, кто когда-либо использовал эстрадиол+МП, эстрадиол+дигидрогестерон, эстрадиол+производное прегнана или эстрадиол+производное норстероидов, 68, 72, 63 и 80% соответственно также применяли другое комбинированное лечение или монотерапию эстрогеном [29]. ОР, наблюдаемое при применении эстрадиола+МП, было такой же величины, как и у тех, кто когда-либо применял только эстроген: 1,80 (95% ДИ 1,38—2,34) и 1,80 (95% ДИ 1,31—2,49) соответственно. Был также значительно повышен риск развития рака эндометрия при долгосрочном применении эстрадиола+дидрогестерон (более 5 лет; ОР 1,69; 95% ДИ 1,06—2,70). Ввиду того, что не было разницы между лечением только эстрадиолом и эстрадиолом+МП, что противоречит всем ранее полученным данным, основанным на гистологических исследованиях в РКИ или наблюдательных исследованиях, эта находка могла быть следствием недостаточной приверженности к лечению МП и дидрогестероном у этой когорты пациенток. МП не был включен ни в одну пероральную комбинацию, но был основным прогестогеном, используемым у 40% женщин [29].

Дидрогестерон назначается в комбинации с пероральным эстрадиолом или в виде монотерапии. Некоторые другие прогестогены назначаются либо отдельно, либо в фиксированных комбинациях, циклично или непрерывно. Таким образом, невозможно предсказать, какое лечение использовали женщины, у которых развилась эндометриальная карцинома. Наблюдение началось в 1992 г., когда большая часть препаратов для МГТ выпускалась в циклическом режиме. Большое наблюдательное французское исследование [30], опубликованное в 2002 г., показало, что 52% женщин используют циклический вариант МГТ. Таким образом, возможно (но не доказано), что большая часть случаев долгосрочного лечения включала циклические режимы, ассоциированные с более высоким риском развития рака эндометрия. Более того, в недавних рандомизированных исследованиях (Kronos Early Estrogen Prevention Study), сфокусированных на сердечно-сосудистых осложнениях МГТ, включающих использование МП, не было отмечено увеличения частоты развития гиперплазии или рака эндометрия [31]. Ошибками приверженности к лечению можно объяснить рост числа рака эндометрия у женщин, использующих МП или дидрогестерон. Тем не менее другим объяснением могут быть различия в абсорбции и метаболизме МП, которые предполагают, что дозировку МП следует повысить до 200—300 мг/сут в соответствии с режимом или в соответствии с предписанной дозировкой эстрогена и индексом массы тела женщины. Что касается дидрогестерона, следует также предложить более высокую дозу препарата. В настоящее время нет рекомендаций по оценке толщины эндометрия у женщин, применяющих М.П. Как всегда, прорывное кровотечение должно систематически оцениваться с помощью эхографии/гистеросонографии. В своем систематическом обзоре P. Stute и соавт. [23] рассмотрели исследования, которые сообщали о толщине эндометрия в течение лечения М.П. Независимо от пути введения (пероральным или вагинальным) стандартных доз не установлено разницы в толщине эндометрия у женщин, получавших МП или другие прогестогены (в основном МПА) [23]. В ситуации, когда возникает гиперплазия, после подтверждения ее доброкачественности изменение дозы прогестогена в данной схеме может способствовать повышению антипролиферативной активности в эндометрии. Это было подтверждено, когда при изменении режима приема препарата на непрерывный при гиперплазии, возникшей на фоне циклического режима лечения, гиперпластический эндометрий трансформировался в нормальный [32, 33].

Правила оптимальной защиты эндометрия

1. Адаптировать дозу прогестогена к дозе и длительности лечения эстрогенами.

2. Сообщать женщинам о важности приема таблетки прогестогена.

3. Проверять регулярно степень приверженности пациентки к приему прогестогена.

4. Адаптировать дозировку к индексу массы тела.

5. Отдавать предпочтение непрерывному режиму лечения, а не циклическому.

Эндометрий можно легко защитить от пролиферативного действия эстрогенов, соблюдая простые правила.

— Использование правильной дозировки конкретных прогестогенов и конкретных доз эстрогенов при непрерывном, а не циклическом режиме, обеспечивает лучшую защиту эндометрия.

— Прогестагенная активность у разных препаратов различается: в отношении защиты эндометрия производные норметилтестостерона более эффективны, чем прегнан и микронизированный прогестерон.

— Микронизированный прогестерон и дидрогестерон обладают определенными преимуществами в отношении возникновения нарушений метаболизма, риска развития венозного тромбоза и риска развития рака молочной железы; это свидетельствует о том, что их следует использовать в качестве первой линии комбинированной МГТ.

— Данные недавних крупных когортных исследований показали, как важно объяснять женщинам необходимость соблюдения дозировки и продолжительности терапии прогестогеном.

— Еще одним нерешенным вопросом, нуждающимся в дальнейшем изучении, является долгосрочное использование ЛНГ-ВМС у женщин в постменопаузе, поскольку это средство эффективно. В рекомендациях также не освещается назначение прогестогена страдающим ожирением женщинам в постменопаузе без лечения эстрогенами для профилактики карциномы эндометрия.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

Author declares lack of the conflicts of interests.

Сведения об авторах

Зайдиева Янсият Зайдилаевна — доктор медицинских наук, профессор, руководитель отделения гинекологической эндокринологии ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии», 101000, Москва, ул. Покровка, 22А; e-mail: 7726101@rambler.ru; https://orcid.org/0000-0003-4911-719Х

e-mail: 7726101@rambler.ru; https://orcid.org/0000-0003-4911-719Х