Антагонисты окситоциновых рецепторов и их клиническое применение

Авторы:
  • В. И. Циркин
    ФГБОУ ВО «Вятский государственный университет», Киров, Россия; ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет», Казань, Россия
  • С. И. Трухина
    ФГБОУ ВО «Вятский государственный университет», Киров, Россия
  • А. Н. Трухин
    ФГБОУ ВО «Вятский государственный университет», Киров, Россия
  • С. В. Хлыбова
    ФГБОУ ВО «Кировский государственный медицинский университет», Киров, Россия
  • К. Ю. Анисимов
    ФГБОУ ВО «Уральский государственный медицинский университет», Екатеринбург, Россия
Журнал: Российский вестник акушера-гинеколога. 2018;18(5): 16-22
Просмотрено: 984 Скачано: 34

Общеизвестно, что окситоцин повышает сократительную деятельность матки (СДМ) беременных и рожающих женщин и, вероятнее всего, является непосредственным участником индукции родовой деятельности [1—4]. Способность окситоцина повышать СДМ определяется прежде всего экспрессией окситоциновых рецепторов (ОР) в миометрии, которая существенно возрастает накануне родов, достигает максимума в начале родового процесса и постепенно уменьшается к моменту их окончания [2, 4—8]. Участие окситоцина в индукции родов связано также с тем, что он, взаимодействуя с ОР децидуальной ткани и плодных оболочек за счет активации МАР-киназного пути, повышает синтез простагландинов в этих структурах [2, 3, 5, 8—10]. Это происходит накануне родов, т. е. в период максимальной экспрессии ОР в плодных оболочках и децидуальной ткани [5, 10, 11]. Как известно [1, 2], простагландины, с одной стороны, повышают СДМ, с другой — способствуют раскрытию шейки матки, что имеет прямое отношение к индукции родового процесса и его успешного завершения. Помимо предродового повышения экспрессии ОР в миометрии и плодных оболочках, важную роль в индукции родов играет предродовое повышение продукции окситоцина в миометрии, децидуальной ткани, амнионе, хорионе и плаценте, который паракринно (через околоплодные воды) оказывает утеростимулирующее действие [3, 12]. Предродовое повышение циркулирующего в крови окситоцина, вероятно, не играет решающей роли в индукции родов [1, 2], так как оно отмечено лишь отдельными авторами [13]. Таким образом, индукция срочных или преждевременных родов связана, главным образом, с повышением экспрессии ОР в миометрии, децидуальной ткани и плодных оболочках. У женщин это обусловлено тем, что накануне родов прогестерон утрачивает способность ингибировать экспрессию О.Р. При физиологически протекающей беременности эта способность прогестерона реализуется за счет активации ядерных рецепторов прогестерона типа PR-В [7, 14—16], а ее утрата обусловлена появлением в ядре клеток ядерного транскрипционного фактора NF-κB, который подавляет экспрессию прогестероновых рецепторов типа PR-В [3, 14, 16]. При физиологически протекающей беременности имеются механизмы, предотвращающие вход NF-κB в ядро. Но в конце доношенной беременности или при преждевременных родах (ПР) эти механизмы становятся неэффективными, в том числе под влиянием провоспалительных цитокинов [7, 17], липополисахаридов [18], простагландинов [19] и растяжения матки растущим плодом [3, 7]. В отсутствие прогестероновых рецепторов типа PR-В создаются условия для повышения экспрессии ОР под влиянием эстрогенов за счет активации ядерных эстрогеновых рецепторов типа nERα, nERβ и GPR30 [7, 16]. Важно отметить, что эстрогены повышают не только экспрессию ОР, но и эффективность их активации [20], т. е. проявляют окситоциносенсибилизирующую активность. Все перечисленное обосновывает положение о том, что блокада ОР миометрия, децидуальной ткани и плодных оболочек — это одно из перспективных направлений токолиза при ПР [3, 21—26]. Поэтому уделяется большое внимание синтезу антагонистов ОР и оценке их эффективности как токолитиков.

Цель данного исследования — дать представление о природе антагонистов ОР, клинической эффективности атозибана как токолитика, а также о перспективах клинического использования других антагонистов ОР, в том числе непептидной природы.

Интенсивный поиск антагонистов ОР и их доклиническое исследование ведется с 80-х годов XX века, а с 2000 г. началось использование одного из них (атозибана) в качестве токолитика при П.Р. Большинство антагонистов ОР являются синтетическими нонапептидами, подобными по структуре окситоцину [2, 3, 27]. Среди них препараты САР [28], L-368899 [29], L-371257 [29], F382 [30], SR 45049 [31], R 121463 [31]. В частности, было показано, что введение крысам препарата F382 пролонгирует беременность [30], препараты SR 45049 и R121463 блокируют утеростимулирующий эффект окситоцина в опытах с изолированным миометрием беременных женщин [31], препарат САР в опытах на овцах угнетает СДМ, индуцированную окситоцином, но не блокирует способность окситоцина повышать продукцию простагландина плодом или матерью [28].

Атозибан — доклинические исследования. В конце 90-х годов в эксперименте и в клинике стал активно использоваться в качестве блокатора ОР нонапептид 1-деамино-2-D-тир-(O-этил)-4-трионин-8-орн-окситоцин, названный атозибаном (атосибан, atosiban). Атозибан отличается от окситоцина модификацией молекулы окситоцина в положениях 1, 2, 4 и 8 [3, 32—35]. Помимо блокады ОР атозибан также блокирует и V-рецепторы, т. е. одну из трех разновидностей вазопрессиновых рецепторов, среди которых есть еще V— и V2-рецепторы [3, 32—35]. Как известно [31], окситоцин дает утеростимулирующий эффект за счет активации не только ОР, но и V-рецепторов, поэтому способность атозибана блокировать V-рецепторы, вероятно, повышает его токолитический потенциал.

Клиническая эффективность атозибана как токолитика впервые продемонстрирована [36] при исследовании 13 женщин с П.Р. При внутривенной инфузии (со скоростью 10—100 мкг/мин) в течение 1—10 ч атозибан, судя по данным кардиотокографии, у всех 13 женщин ингибировал СДМ. Средняя скорость введения атозибана составила 25 мкг/мин, а суммарная доза — 5 мг. При этом атозибан не влиял на частоту сердечных сокращений у матери и плода и не оказывал побочных эффектов. Результаты этого исследования указывали на перспективность применения блокаторов ОР при П.Р. На изолированном миометрии беременных также было показано, что атозибан снижает утеростимулирующий эффект окситоцина [19, 32, 37, 38], в том числе совместно с нифедипином [38] или с сульфатом магния [37]. В опытах с беременными крысами показано [39], что под влиянием атозибана уменьшается содержание ОР в миометрии, что трактуется как проявление десенситизации. Очевидно, что этот феномен способствует токолитическому эффекту атозибана.

Атозибан как токолитик. В клиническую практику атозибан как токолитик в Европе введен с начала 2000-х годов [33, 40, 41], а в США — с 2008 г. [42]. К настоящему времени проведены многочисленные исследования, в том числе многоцентровые, в которых оценивался токолитический эффект внутривенно вводимого атозибана и его влияния на мать и плод в сравнении с другими токолитиками. Эти исследования показывают, что подобно таким токолитикам, как агонисты β2-адренорецепторов (АР), ингибиторы синтеза простагландина, блокаторы кальциевых каналов, сульфат магния, активаторы калиевых каналов, этанол и др., атозибан в части случаев позволяет на 2—7-е сутки задержать роды, создавая возможность подготовить плод к рождению [2, 3, 10, 21—27, 32, 33, 40, 42—51]. Преимуществ атозибана по сравнению с другими токолитиками по эффективности торможения СДМ не выявлено [2, 3, 21—23, 25, 26, 32, 33, 40, 42, 44—46, 48, 49, 51, 52], но отмечено снижение частоты побочных эффектов [3, 21, 23—25, 27, 32, 40, 46, 49, 51], в том числе у матери [23, 24, 27, 40, 52] и плода [23, 40, 52]. Так, отмечено [2, 24], что атозибан как токолитик столь же эффективен как агонисты β2-АР (ритодрин, сальбутамол, тербуталин), но дает значительно меньше побочных эффектов у матери. Отдельные авторы отмечают преимущество атозибана в отношении торможения СДМ по сравнению с другими токолитиками [47]. Однако считается [2, 48], что доказательств превосходства атозибана над другими токолитиками по токолитическому эффекту и по неонатальным исходам пока недостаточно. Например, сообщается [2, 26, 46], что различие между атозибаном и нифедипином в отношении ингибирования СДМ и перинатальных исходов отсутствует и по этой причине токолиз с помощью атозибана может быть методом выбора при лечении ПР, особенно у женщин с заболеваниями сердечно-сосудистой системы и при многоплодной беременности [27, 46]. В целом в последние годы рекомендуется в начале токолиза использовать атозибан или нифедипин в течение 48 ч, так как это дает самую большую эффективность при наименьшем числе побочных эффектов, хотя положительный эффект и при этой терапии достигается не в 100% случаев [22]. В Европе первой линией терапии ПР является либо атозибан, либо нифедипин, но при этом подчеркивается, что доказательная база для атозибана более надежна, чем для нифедипина [25]. В то же время не все авторы разделяют представление о преимуществе или равнозначности атозибана как токолитика [24, 45, 49—51]. Так, считается, что блокаторы кальциевых каналов (например, нифедипин) являются лучшими токолитиками, в том числе по сравнению с атозибаном как по эффективности торможения СДМ, так и по количеству побочных эффектов у матери и плода [45, 49, 51], а в отдельных работах утверждается, что эффективность атозибана как токолитика ниже, чем у ингибиторов синтеза простагландинов и блокаторов кальциевых каналов [24, 50].

Ряд авторов [37, 38, 51]признают целесообразность применения атозибана в комплексе с другими токолитиками, в том числе с нифедипином, с агонистами β2-АР, например, с ритодрином, с нитроглицерином или с сульфатом магния. Преимущество такой комбинированной токолитической терапии было продемонстрировано в опытах с изолированным миометрием беременных женщин в отношении окситоцинвызванных сокращений [37, 38]. Полагают [53], что после успешного лечения угрожающих ПР с помощью атозибана рационально применение прогестерона. Однако существует мнение [24], что пока нет доказательств преимущества комбинированного или последовательного применения токолитиков в сравнении с монотерапией, но уже ясно, что при комбинированной терапии возрастает частота побочных эффектов у матери. Таким образом, вопрос о применении для лечения ПР комплекса токолитиков, действующих через различные сигнальные системы, требует дальнейшего изучения, хотя с нашей точки зрения, перспективность такой стратегии очевидна.

Касаясь причин, лежащих в основе отсутствия у ряда женщин положительного эффекта от применения атозибана при ПР, отметим, что одна из них может быть связана с тем, что атозибан способен повышать синтез ПГ и провоспалительных цитокинов IL-6 и CCL5 в амниотической оболочке, как это установлено в опытах с первичными амниоцитами человека [10]. Авторы показали, что активация синтеза ПГ и цитокинов под влиянием атозибана идет с участием Gαi-белка, который активирует фактор транскрипции NF-κBp65, следствием чего является активация МАР-киназ, в частности киназы ERK½ и белка р38. Другой причиной неэффективности атозибана как токолитика может быть его способность снижать эффективность активации β2-АР миометрия и тем самым уменьшать влияние β-адренорецепторного ингибирующего механизма (β-АРИМ) на СДМ. Действительно, в экспериментах показано [54], что атозибан снижает способность адреналина ингибировать спонтанную сократительную активность продольных полосок рога матки небеременных крыс. Представленные здесь данные указывают на то, что атозибан целесообразно вводить в комбинации с такими токолитиками, как ингибитор синтеза ПГ и агонисты β2-АР. Невысокая биодоступность атозибана и необходимость парентерального введения и госпитализации также ограничивают возможность применения атозибана. Это инициирует поиск новых антагонистов ОР, в том числе пригодных к пероральному применению [2].

Атозибан и острый токолиз. Атозибан как антагонист ОР может быть полезен в родах, требующих их остановку в связи с острой гипоксией плода или другими угрожающими его жизни состояниями [3, 42]. В частности, в одной из обзорных работ [42] отмечено, что в родах ингибирование СДМ возможно с помощью агонистов β2-АР (например, тербуталина или ритодрина), которые оказывают немедленное и достаточно выраженное торможение СДМ. Кстати, это косвенно свидетельствует о том, что в родах β-адренорецепторный ингибирующий механизм (β-АРИМ) не снят полностью, как и предполагалось ранее [55]. Установлено, что атозибан также способен вызывать острый токолиз в родах, оказывая при этом лишь небольшие побочные эффекты, в то время как эффективность нитроглицерина или сульфата магния в условиях родовой деятельности оказалась низкой при большой частоте побочных эффектов [42]. Таким образом, можно констатировать перспективность применения атозибана для токолиза во время родовой деятельности.

Атозибан и ЭКО. Предложено использовать атозибан (вместо β-адреномиметиков или ингибиторов синтеза простагландина) для торможения СДМ в первые дни ЭКО [34]. Так, P. Pierzynski [34] отмечает, что успешность имплантации эмбриона после его переноса среди прочих факторов зависит от сократительной активности (СА) матки в месте введения эмбриона — повышенная СА матки может неблагоприятно повлиять на имплантацию. Повышение интенсивности маточных сокращений было обнаружено примерно у 30% пациенток, которым произведен перенос эмбрионов, поэтому считается, что применение токолитиков может улучшить эффективность ЭКО. Такие классические токолитики, как агонисты β2-адреномиметиков, блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы синтеза простагландинов, оказались неэффективными. Предполагается, что атозибан может быть наиболее полезным для ингибирования СДМ при ЭКО, так как в опытах на животных показано, что окситоцин значительно снижает вероятность имплантации эмбриона, но этот эффект окситоцина блокируется атозибаном. Эти авторы также показали, что атозибан улучшает успех беременности у пациентов с рецидивом неудачных попыток ЭКО [34]. Следовательно, можно предполагать перспективность применения атозибана при ЭКО.

Барусибан — новый пептидный блокатор ОР. В последние годы обсуждается вопрос о возможности клинического применения барусибана (barusiban) [2, 3, 21, 56—60]. Он является более селективным, чем атозибан, конкурентным антагонистом О.Р. Барусибан создан на основе окситоцина, т. е. относится к пептидным антагонистам О.Р. Его селективность в отношении ОР намного выше, чем в отношении V1A— или V2-рецепторов [56]. У барусибана эффективность и длительность блокирующего эффекта выше, чем у атозибана [3, 56]. В опытах с миометрием беременных и рожающих женщин барусибан подобно атозибану блокирует окситоцинвызванные сокращения [3, 57]. В условиях in vivo барусибан блокирует окситоцинвызванную СДМ у беременных обезьян [58, 61]. Однако у женщин с угрозой преждевременных родов в позднем сроке беременности барусибан оказался неэффективным, что было продемонстрировано в многоцентровом (21 центр) исследовании, проведенном в 6 европейских странах [60]. В то же время селективные блокаторы вазопрессиновых (V1A-) рецепторов — препарат релковаптан (relcovaptan) или препарат SR 49059 в этой ситуации были более эффективны, чем барусибан [59]. Косвенно это указывает на то, что причиной преждевременных родов может быть не только преждевременная экспрессия ОР в миометрии, но и экспрессия вазопрессиновых рецепторов. При этом препарат SR49059 как антагонист V1A-рецепторов может быть эффективен при лечении дисменореи [62]. Возвращаясь к барусибану отметим, что, по мнению M. Alotaibi [4], этот препарат будет эффективен при ЭКО. В целом вопрос о клиническом применении барусибана остается открытым [2].

Непептидные блокаторы ОР. В настоящее время начат синтез непептидных антагонистов окситоцина, так как предполагается, что при пероральном применении они будут более биодоступны, чем пептидные формы антагонистов типа атозибана или барусибана [2, 3, 63]. В частности, синтезированы такие препараты, как L368899, GSK 221149A (или retosiban), SSR-126768A и WAY1627720, которые в настоящее время проходят предклиническую апробацию. Препарат L368899 является мощным антагонистом ОР [2, 3, 29, 63], а его преимущество заключается в способности проходить через гематоэнцефалический барьер [2, 64], что может быть полезным при лечении психических заболеваний, связанных с дисфункцией окситоцинергических нейронов (например, аутизм, шизофрения). Препарат GSK 221149A или ретозибан обладает более высоким, чем к вазопрессиновым (V1A— и V2-) рецепторам, средством к ОР [2, 3, 65], а по эффективности блокирования ОР в 15 раз превосходит атозибан [2]. У небеременных крыс и пероральное, и внутривенное введение ретозибана вызывает длительное дозозависимое снижение окситоцининдуцированного сокращения матки [65], а у беременных крыс (19−21D) внутривенное введение ретозибана блокирует СДМ [65]. Особенностью препарата SSR-126768A являются быстрая реализация его блокирующего эффекта и большая (более 24 ч) продолжительность этого эффекта, в связи с чем полагают, что препарат может использоваться в качестве токолитического средства для острого и хронического перорального лечения ПР [2, 66]. В экспериментах с изолированным миометрием небеременных крыс этот препарат блокировал окситоцинвызванные сокращения, а в условиях целого организма он, будучи введенным перорально, блокировал окситоцинвызванные сокращения матки небеременных крыс и тормозил начавшиеся роды [2, 66]. Полагают [3, 63], что препарат WAY1627720, как и другие непептидные блокаторы, имеет хорошую перспективу как токолитик.

Заключение

Для акушерской клиники весьма актуальным является поиск эффективных антагонистов ОР, которые необходимы для остановки начинающихся или начавшихся ПР, для снижения СДМ при ЭКО и острого токолиза в родах (в интересах плода). Были предложены антагонисты ОР пептидной природы, в том числе такие препараты, как L-368899, L-371257, F382 и САР. Однако в настоящее время в клиническую практику (с 2000 г.) во многих странах, в том числе в России, внедрен пептидный антагонист ОР препарат 1-деамино-2-D-тир-(O-этил)-4-трионин-8-орн-окситоцин, получивший название атозибан. В условиях in vitro атозибан (за счет блокады ОР и частично вазопрессиновых рецепторов типа V1A) блокирует утеростимулирующий эффект окситоцина. Многоцентровые исследования показывают, что подобно другим токолитикам атозибан в части случаев ингибирует СДМ и позволяет на 2—7-е сутки задержать роды, создавая возможность подготовить плод к рождению. Хотя преимуществ атозибана по сравнению с другими токолитиками по эффективности торможения СДМ не выявлено, отмечено снижение частоты побочных эффектов для матери и для плода. В последние годы рекомендуется в начале токолиза использовать атозибан или нифедипин в течение 48 ч, так как это дает самую большую эффективность при наименьшем числе побочных эффектов. В литературе обсуждается вопрос о возможности использования атозибана в сочетании с другими токолитиками или последовательно с ними. Показана возможность применения атозибана при проведении ЭКО и для острого токолиза в родах. Имеется еще ряд нерешенных вопросов, касающихся применения атозибана в акушерской клинике. Например, показано, что атозибан может повышать синтез простагландинов в плодных оболочках и в децидуальной ткани, а также снижать эффективность активации β-адренорецепторов миометрия и тем самым уменьшать влияние β-адренорецепторного ингибирующего механизма на СДМ. Все это может снижать эффективность атозибана как токолитика. Очевидно, что для предотвращения этого нежелательного эффекта атозибана целесообразно его вводить в сочетании с агонистом β2-АР, например, с гексогреналином и с ингибитором синтеза простагландинов (например, с индометацином). Сравнительно недавно предложен новый пептидный блокатор ОР — барусибан (barusiban) как более селективный конкурентный антагонист ОР. В эксперименте с изолированным миометрием беременных женщин и рожениц, а также в опытах с беременными обезьянами он продемонстрировал высокую способность блокировать окситоцинвызванные сокращения, но клинический эффект, как показано в многоцентровом исследовании, оказался слабее, чем у атозибана. В последние годы ведется доклиническое исследование непептидных антагонистов ОР, в том числе таких препаратов, как GSK 221149A, L368899, SSR-126768A и WAY1627720, особенностью которых являются способность проходить гематоэнцефалический барьер, возможность перорального применения, бо́льшая длительность действия и более высокая эффективность как антагонистов О.Р. По мнению авторитетных исследователей [2, 3], использование антагонистов ОР, обладающих лучшим фармакологическим профилем, чем атозибан, это многообещающая область исследований, цель которой — полное управление П.Р. Но в какой степени оправдаются надежды на эффективный и безопасный блокатор окситоциновых рецепторов — покажет будущее.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: tsirkin@list.ru; https://orcid.org/0000-0003-3467-3919

Список литературы:

  1. Акушерство: Национальное руководство. Под ред. Айламазяна Э.К., Кулакова В.И., Радзинского В.Е., Савельевой Г.М. М.: ГЭОТАР-Медиа. 2009; 1218.
  2. Vrachnis N, Malamas FM, Sifakis S, Deligeoroglou E, Iliodromiti Z. The oxytocin — oxytocin receptor system and its antagonists as tocolytic agents. International Journal of Endocrinology. 2011;2011:art 350546. PMID: 22190926 PMCID: PMC3235456 https://doi.org/10.1155/2011/350546
  3. Arrowsmith S, Wray S. Oxytocin: its mechanism of action and receptor signalling in the myometrium. Journal of Neuroendocrinology. 2014;26:6:356-369. PMID: 24888645 https://doi.org/10.1111/jne.12154
  4. Alotaibi MF. The response of rat and human uterus to oxytocin from different gestational stages in vitro. General Physiology and Biophysics. 2017;36:1:75-82. PMID: 27787232. https://doi.org/10.4149/gpb_2016022
  5. Gimpl G, Fahrenholz F. The oxytocin receptor system: structure, function, and regulation. Physiological Reviews. 2001;81:2:629-683. PMID: 11274341 https://doi.org/10.1152/physrev.2001.81.2.629
  6. Kimura T, Ogita K, Kumasawa K, Tomimatsu T, Tsutsui T. Molecular analysis of parturition via oxytocin receptor expression. Taiwanese Journal of Obstetrics and Gynecology. 2013;52:2:165-170. PMID: 23915847 https://doi.org/10.1016/j.tjog.2013.04.004
  7. Yulia A, Johnson MR. Myometrial oxytocin receptor expression and intracellular pathways. Minerva Ginecologica. 2014;66:3:267-280. PMID: 24971782
  8. Szukiewicz D, Bilska A, Mittal TK, Stangret A, Wejman J, Szewczyk G, Pyzlak M, Zamlynski J. Myometrial contractility influences oxytocin receptor (OXTR) expression in term trophoblast cells obtained from the maternal surface of the human placenta. BMC Pregnancy and Childbirth. 2015;15:220. PMID: 26377392 https://doi.org/10.1186/s12884-015-0656-3
  9. Arthur P, Taggart MJ, Mitchell BF. Oxytocin and parturition: a role for increased myometrial calcium and calcium sensitization? Frontiers in Bioscience. 2007;12:619-633. PMID: 17127323 https://doi.org/10.2741/2087
  10. Kim SH, MacIntyre DA, Hanyaloglu AC, Blanks AM, Thornton S, Bennett PR, Terzidou V. The oxytocin receptor antagonist, Atosiban, activates pro-inflammatory pathways in human amnion via G(αi) signalling. Molecular and Cellular Endocrinology. 2016;420:11-23. PMID: 26586210 https://doi.org/10.1016/j.mce.2015.11.012
  11. Gram A, Boos A, Kowalewski MP. Uterine and placental expression of canine oxytocin receptor during pregnancy and normal and induced parturition. Reproduction in Domestic Animals. 2014;49:Suppl 2:41-49. PMID: 24947860 https://doi.org/10.1111/rda.12295
  12. Friebe-Hoffmann U, Baston DM, Hoffmann TK, Chiao JP, Rauk PN. The influence of interleukin-1beta on oxytocin signalling in primary cells of human decidua. Regulatory Peptides. 2007;142:3:78-85. PMID: 17428554 https://doi.org/10.1016/j.regpep.2007.01.012
  13. Fuchs AR, Goeschen K, Husslein P, Rasmussen AB, Fuchs F. Oxytocin and initiation of human parturition. III. Plasma concentrations of oxytocin and 13,14-dihydro-15-keto-prostaglandin F2 alpha in spontaneous and oxytocin-induced labor at term. American Journal of Obstetrics and Gynecology. 1983;147:5:497-502. PMID: 6638091 https://doi.org/10.1016/0002-9378(83)90005-4
  14. Mesiano S, Chan EC, Fitter JT, Kwek K, Yeo G, Smith R. Progesterone withdrawal and estrogen activation in human parturition are coordinated by progesterone receptor A expression in the myometrium. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2002;87:6:2924-2930. PMID: 12050275 https://doi.org/10.1210/jcem.87.6.8609
  15. Bishop C.V. Progesterone inhibition of oxytocin signaling in endometrium. Frontiers in Neuroscience. 2013;7:art. 138. PMID: 23966904 PMCID: PMC3735988 https://doi.org/10.3389/fnins.2013.00138
  16. Renthal NE, Williams KC, Mendelson CR. MicroRNAs–mediators of myometrial contractility during pregnancy and labour. Nature Reviews Endocrinology. 2013;9:7:391-401. PMID: 23669656 https://doi.org/10.1038/nrendo.2013.96
  17. Mendelson CR. Minireview: fetal-maternal hormonal signaling in pregnancy and labor. Molecular Endocrinology. 2009;23:7:947-954. PMID: 19282364 https://doi.org/10.1210/me.2009-0016
  18. Thota C, Farmer T, Garfield R, Menon R, Al-Hendy A. Vitamin D elicits anti-inflammatory response, inhibits contractile-associated proteins, and modulates Toll-like receptors in human myometrial cells. Reproductive Sciences. 2013;20:4:463-475. PMID: 23012315 https://doi.org/10.1177/1933719112459225
  19. Ivanisević M, Djelmis J, Buković D. Review on prostaglandin and oxytocin activity in preterm labor. Collegium antropologicum. 2001;25:2:687-694. PMID:11811300
  20. Phaneuf S, Europe-Finner GN, Carrasco MP, Hamilton CH, López Bernal A. Oxytocin signalling in human myometrium. Advances in Experimental Medicine and Biology. 1995;395:453-467. PMID: 8713998
  21. Flenady V, Reinebrant HE, Liley HG, Tambimuttu EG, Papatsonis DN. Oxytocin receptor antagonists for inhibiting preterm labour. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2014;6:art. CD004452. PMID: 24903678 https://doi.org/10.1002/14651858.CD004452. pub3
  22. van Vliet EO, Boormans EM, de Lange TS, Mol BW, Oudijk MA. Preterm labor: current pharmacotherapy options for tocolysis. Expert Opinion on Pharmacotherapy. 2014;15:6:787-797. PMID: 24533566 https://doi.org/10.1517/14656566.2014.889684
  23. Haram K, Mortensen JH, Morrison JC. Tocolysis for acute preterm labor: does anything work. The Journal of Maternal-Fetal & Neonatal Medicine. 2015;28:4:371-378. PMID: 24990666 https://doi.org/10.3109/14767058.2014.918095
  24. Rozenberg Р. Le point sur la tocolyse [A review on tocolysis]. Journal de Gynécologie Obstétrique et Biologie de la Reproduction. 2015;44:8:752-759. PMID: 26142210 https://doi.org/10.1016/j.jgyn.2015.06.015
  25. Lamont CD, Jørgensen JS, Lamont RF. The safety of tocolytics used for the inhibition of preterm labour. Expert Opinion on Drug Safety. 2016;15:9:1163-1173. PMID: 27159501 https://doi.org/10.1080/14740338.2016.1187128
  26. van Vliet EO, Nijman TA, Schuit E, Heida KY, Opmeer BC, Kok M, Gyselaers W, Porath MM, Woiski M, Bax CJ, Bloemenkamp KW, Scheepers HC, Jacquemyn Y, van Beek E, Duvekot JJ, Franssen MT, Papatsonis DN, Kok JH, van der Post JA, Franx A, Mol BW, Oudijk MA. Nifedipine versus atosiban for threatened preterm birth (APOSTEL III): a multicentre, randomised controlled trial. The Lancet. 2016;387(10033):2117-2124. PMID: 26944026 https://doi.org/10.1016/S0140-6736(16)00548-1
  27. Tsatsaris V, Carbonne B, Cabrol D. Atosiban for preterm labour. Drugs. 2004;64:4:375-382. PMID: 14969573 https://doi.org/10.2165/00003495-200464040-00003
  28. Jenkin G. Oxytocin and prostaglandin interactions in pregnancy and at parturition. Journal of Reproduction and Fertility. Supplement. 1992;45:97-111. PMID: 1304035
  29. Pettibone DJ, Guidotti M, Harrell CM, Jasper JR, Lis EV, O’Brien JA, Reiss DR, Woyden CJ, Bock MG, Evans BE. Progress in the development of oxytocin antagonists for use in preterm labor. Advances in Experimental Medicine and Biology. 1995;395:601-612. PMID: 8714024
  30. Douglas AJ, Leng G, Russell JA. The importance of oxytocin mechanisms in the control of mouse parturition. Reproduction. 2002;123: 4:543-552. PMID: 11914117 https://doi.org/10.1530/rep.0.1230543
  31. Akerlund M, Bossmar T, Brouard R, Kostrzewska A, Laudanski T, Lemancewicz A, Serradeil-Le Gal C, Steinwall M. Receptor binding of oxytocin and vasopressin antagonists and inhibitory effects on isolated myometrium from preterm and term pregnant women. British Journal of Obstetrics and Gynaecology. 1999;106:10:1047-1053. PMID:10519430 https://doi.org/10.1111/j.1471-0528.1999.tb08112.x
  32. Bossmar T. Treatment of preterm labor with the oxytocin and vasopressin antagonist Atosiban. Journal of Perinatal Medicine. 1998; 26:6:458-465. PMID: 10224602. https://doi.org/10.1515/jpme.1998.26.6.458
  33. Thornton S, Vatish M, Slater D. Oxytocin antagonists: clinical and scientific considerations. Experimental Physiology. 2001;86:2:297-302. PMID: 11429647. https://doi.org/10.1113/eph8602186
  34. Pierzynski P. Oxytocin and vasopressin V1A receptors as new therapeutic targets in assisted reproduction. Reproductive BioMedicine Online. 2011;22:1:9-16. PMID: 21130036. https://doi.org/10.1016/j.rbmo.2010.09.015
  35. Yamashita K, Kitano T. Molecular evolution of the oxytocin-oxytocin receptor system in eutherians. Molecular Phylogenetics and Evolution. 2013;67:2:520-528. PMID: 23485918. https://doi.org/10.1016/j.ympev.2013.02.017
  36. Akerlund M, Strömberg P, Hauksson A, Andersen LF, Lyndrup J, Trojnar J, Melin P. Inhibition of uterine contractions of premature labour with an oxytocin analogue. Results from a pilot study. British Journal of Obstetrics and Gynaecology. 1987;94:11:1040-1044. PMID: 3322368 https://doi.org/10.1111/j.1471-0528.1987.tb02287.x
  37. Arrowsmith S, Neilson J, Wray S. The combination tocolytic effect of MgSO4 and an oxytocin receptor antagonist in myometrium from singleton and twin pregnancies. American Journal of Obstetrics and Gynecology. 2016;215:6:789.e1-789.e9. PMID: 27555315 https://doi.org/10.1016/j.ajog.2016.08.015
  38. Carvajal JA, Zambrano MJ, Theodor NM, Moreno LE, Olguín TR, Vanhauwaert PS, Rojas NB, Delpiano AM. The synergic in vitro tocolytic effect of nifedipine plus ritodrine on human myometrial contractility. Reproductive Sciences. 2017;24:4:635-640. PMID: 27609401 https://doi.org/10.1177/1933719116667221
  39. Engstrom T, Bratholm P, Christensen NJ, Vilhardt H. Up-regulation of oxytocin receptors in non-pregnant rat myometrium by isoproterenol: effects of steroids. Journal of Endocrinology. 1999;161: 3:403-411. PMID: 10333543 https://doi.org/10.1677/joe.0.1610403
  40. Schmitz T, Cabrol D. Tocolysis. Atosiban, an ocytcin-receptor antagonist. Journal de Gynécologie Obstétrique et Biologie de la Reproduction. 2001;30:3:238-245. PMID: 11397999
  41. López Bernal A. Mechanisms of labour-biochemical aspects. BJOG: An International Journal of Obstetrics & Gynaecology. 2003;110:Suppl 20:39-45. PMID:12763110 https://doi.org/10.1046/j.1471-0528.2003.00023.x
  42. de Heus R, Mulder EJ, Derks JB, Visser GH. Acute tocolysis for uterine activity reduction in term labor: a review. Obstetrical & Gynecological Survey. 2008;63:6:383-388. PMID: 18492294 https://doi.org/10.1097/OGX.b013e31816ff75b
  43. Zingg HH. Vasopressin and oxytocin receptors. Baillière’s Clinical Endocrinology and Metabolism. 1996;10:1:75-96. PMID: 8734452 https://doi.org/10.1016/s0950-351x(96)80314-4
  44. Gyetvai K, Hannah ME, Hodnett ED, Ohlsson A. Tocolytics for preterm labor: a systematic review. Obstetrics & Gynecology. 1999; 94:5:Pt 2:869-877. PMID: 10546776 https://doi.org/10.1097/00006250-199911001-00043
  45. Coomarasamy A, Knox EM, Gee H, Song F, Khan KS. Effectiveness of nifedipine versus atosiban for tocolysis in preterm labour: a metaanalysis with an indirect comparison of randomised trials. BJOG: An International Journal of Obstetrics and Gynaecology. 2003;110:12:1045-1049. PMID: 14664874 https://doi.org/10.1111/j.1471-0528.2003.03071.x
  46. Kashanian M, Akbarian AR, Soltanzadeh M. Atosiban and nifedipin for the treatment of preterm labor. International Journal of Gynecology & Obstetrics. 2005;91:1:10-14. PMID: 16043178 https://doi.org/10.1016/j.ijgo.2005.06.005
  47. Thornton JG. Maintenance tocolysis. BJOG: An International Journal of Obstetrics & Gynaecology. 2005;112:Suppl 1:118-121. PMID: 15715609 https://doi.org/10.1111/j.1471-0528.2005.00599.x
  48. Papatsonis D, Flenady V, Cole S, Liley H. Oxytocin receptor antagonists for inhibiting preterm labour. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2005;3:art. CD004452. PMID: 16034931 https://doi.org/10.1002/14651858.cd004452.pub2
  49. Giles W, Bisits A. Preterm labour. The present and future of tocolysis. Best Practice & Research Clinical Obstetrics & Gynaecology. 2007;21:5:857-868. PMID: 17459777 https://doi.org/10.1016/j.bpobgyn.2007.03.011
  50. Haas DM, Caldwell DM, Kirkpatrick P, McIntosh JJ, Welton NJ. Tocolytic therapy for preterm delivery: systematic review and network meta-analysis. British Medical Journal. 2012;345:art. e6226. PMID: 23048010 https://doi.org/10.1136/bmj.e6226
  51. Gáspár R, Hajagos-Tóth J. Calcium channel blockers as tocolytics: principles of their actions, adverse effects and therapeutic combinations. Pharmaceuticals (Basel). 2013;23:6:689-699. PMID:24276256 https://doi.org/10.3390/ph6060689
  52. Caritis S. Adverse effects of tocolytic therapy. BJOG: An International Journal of Obstetrics & Gynaecology. 2005;112:Suppl 1:74-78. PMID:15715600 https://doi.org/10.1111/j.1471-0528.2005.00590.x
  53. Areia A, Fonseca E, Moura P. Progesterone use after successful treatment of threatened pre-term delivery. Journal of Obstetrics and Gynaecology. 2013;33:7:678-681. PMID: 24127952 https://doi.org/10.3109/01443615.2013.820266
  54. Циркин В.И., Колпаков А.Г. Влияние атозибана на ингибирующий эффект адреналина в опытах с миометрием небеременных крыс. Биодиагностика состояния природных и природно-техногенных систем: Материалы ХV Всероссийской научно-практической конференции с международным участием, 4-6 декабря 2017 г. Книга 1. Киров. 2017;284-289.
  55. Циркин В.И., Анисимов К.Ю., Хлыбова С.В. Бета-адренорецепторный ингибирующий механизм и его роль в регуляции сократительной деятельности матки беременных женщин и рожениц (обзор литературы). Уральский медицинский журнал. 2014;4:5-14.
  56. Nilsson L, Reinheimer T, Steinwall M, Akerlund M. FE 200 440: a selective oxytocin antagonist on the term-pregnant human uterus. BJOG: An International Journal of Obstetrics and Gynaecology. 2003;110:11:1025-1028. PMID: 14592588 https://doi.org/10.1111/j.1471-0528.2003.02540.x
  57. Pierzynski P, Lemancewicz A, Reinheimer T, Akerlund M, Laudanski T. Inhibitory effect of barusiban and atosiban on oxytocin-induced contractions of myometrium from preterm and term pregnant women. Journal of the Society for Gynecologic Investigation. 2004;11:6:384-387. P MID: 15350251 https://doi.org/10.1016/j.jsgi.2004.02.008
  58. Reinheimer TM, Chellman GJ, Resendez JC, Meyer JK, Bee WH. Barusiban, an effective long-term treatment of oxytocin-induced preterm labor in nonhuman primates. Biology of Reproduction. 2006;75:5:809-814. PMID: 16914691 https://doi.org/10.1095/biolreprod.106.053637
  59. Steinwall M, Bossmar T, Brouard R, Laudanski T, Olofsson P, Urban R, Wolff K, Le-Fur G, Akerlund M. The effect of relcovaptan (SR 49059), an orally active vasopressin V1a receptor antagonist, on uterine contractions in preterm labor. Gynecological Endocrinology. 2005;20:2:104-109. PMID: 15823830 https://doi.org/10.1080/09513590400021144
  60. Thornton S, Goodwin TM, Greisen G, Hedegaard M, Arce JC. The effect of barusiban, a selective oxytocin antagonist, in threatened preterm labor at late gestational age: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. American Journal of Obstetrics and Gynecology. 2009;200:6:627.e1-e610. PMID: 19306963 https://doi.org/10.1016/j.ajog.2009.01.015
  61. Reinheimer TM, Bee WH, Resendez JC, Meyer JK, Haluska GJ, Chellman GJ. Barusiban, a new highly potent and long-acting oxytocin antagonist: pharmacokinetic and pharmacodynamic comparison with atosiban in a cynomolgus monkey model of preterm labor. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2005;90:4:2275-2281. PMID: 15671092 https://doi.org/10.1210/jc.2004-2120
  62. Brouard R, Bossmar T, Fournié-Lloret D, Chassard D, Akerlund M. Effect of SR49059, an orally active V1a vasopressin receptor antagonist, in the prevention of dysmenorrhoea. BJOG: An International Journal of Obstetrics and Gynaecology. 2000; 107:5:614-619. PMID: 10826575 https://doi.org/10.1111/j.1471-0528.2000.tb13302.x
  63. Manning M, Misicka A, Olma A, Bankowski K, Stoev S, Chini B, Durroux T, Mouillac B, Corbani M, Guillon G. Oxytocin and vasopressin agonists and antagonists as research tools and potential therapeutics. Journal of Neuroendocrinology. 2012;24:4:609-628. PMID: 22375852 PMCID: PMC3490377 https://doi.org/10.1111/j.1365-2826.2012.02303.x
  64. Boccia ML, Gorsaud AP, Bachevalier J, Anderson KD, Pedersen CA. Peripherally administered non-peptide oxytocin antagonist, L368,899, accumulates in limbic brain areas: a new pharmacological tool for the study of social motivation in non-human primates. Hormones and Behavior. 2007;52:3:344-351. PMID: 17583705 https://doi.org/10.1016/j.yhbeh.2007.05.009
  65. McCafferty GP, Pullen MA, Wu C, Edwards RM, Allen MJ, Woollard PM, Borthwick AD, Liddle J, Hickey DM, Brooks DP, Westfall TD. Use of a novel and highly selective oxytocin receptor antagonist to characterize uterine contractions in the rat. American Journal of Physiology-Regulatory, Integrative and Comparative Physiology. 2007;293:1:R299-R305. PMID: 17395790 https://doi.org/10.1152/ajpregu.00057.2007
  66. Serradeil-Le Gal C, Valette G, Foulon L, Germain G, Advenier C, Naline E, Bardou M, Martinolle JP, Pouzet B, Raufaste D, Garcia C, Double-Cazanave E, Pauly M, Pascal M, Barbier A, Scatton B, Maffrand JP, Le Fur G. SSR126768A (4-chloro-3-[(3R)-(+)-5-chloro-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-N-ethyl-N-(3-yridylmethyl)-benzamide, hydrochloride): a new selective and orally active oxytocin receptor antagonist for the prevention of preterm labor. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 2004;309:1:414-424. PMID: 14722330 https://doi.org/10.1124/jpet.103.061200