Гипертензивные расстройства при беременности (ГРБ) являются одной из наиболее важных и сложных проблем в практическом акушерстве. Актуальность данной патологии обусловлена существенным влиянием ее на показатели материнской и перинатальной заболеваемости и смертности. Несмотря на достижения современной медицины, частота развития гипертензивных состояний во время беременности не меняется. Согласно данным литературы [1, 2], ГРБ наблюдаются у 10% беременных, частота преэклампсии (ПЭ) составляет 2—8%. Число наблюдений артериальной гипертензии среди беременных в Российской Федерации составляет 5—30%, в США гипертензивные расстройства осложняют течение примерно 5—10% беременностей, из них до 3% составляет ПЭ, а в специализированных стационарах число случаев ГРБ достигает 28—30% [1, 3]. По данным польских ученых [4], число наблюдений ГРБ составляет 7—10%, причем рост их в последние годы связан прежде всего с увеличением среди беременных женщин старшего репродуктивного возраста, а также с ростом проблемы ожирения и гиподинамии.

ГРБ являются основной причиной материнской заболеваемости и смертности. Недооценка степени тяжести патологии, неадекватное лечение, запоздалое родоразрешение являются основными причинами материнской смертности при данном осложнении беременности. Ежегодно в мире от ПЭ умирают почти 100 000 женщин-матерей. По данным ВОЗ [5], ГРБ в 2014 г. занимали второе место в структуре материнской смертности в мире, составив 14%.

Лечение ПЭ и ее осложнений, как известно, малоэффективно, поэтому в последние годы внимание ученых обращено в сторону улучшения ранней диагностики и разработки методов профилактики этой патологии. Повсеместно проводятся многочисленные исследования для определения значимости различных факторов риска развития данного осложнения беременности. В настоящее время доказана роль таких клинико-анамнестических факторов риска ГРБ, как первая беременность, наличие ПЭ и эклампсии в анамнезе, возраст беременных моложе 18 лет и старше 35 лет, интервал между родами менее 2 и более 10 лет, отягощенный семейный анамнез по ПЭ, многоплодная беременность, экстрагенитальные заболевания матери и др. [6—8]. Однако исследования показали, что у пациенток с наличием факторов риска ПЭ развивается не всегда, и, наоборот, в их отсутствие возможно развитие ПЭ, что не позволяет определить истинный прогноз развития этой патологии. Поэтому внимание исследователей в последние годы обращено к поиску новых лабораторных факторов прогноза П.Э. Было предложено измерение в ранние сроки беременности и позже различных биологических, биохимических и биофизических маркеров, основываясь на основных патогенетических звеньях развития П.Э. Однако полученные тесты имели низкую чувствительность и низкое положительно-прогностическое значение для оценки риска развития П.Э. Поскольку в настоящее время пока нет надежных и экономичных скрининговых методов доклинической диагностики ПЭ, исследования в этом направлении продолжаются.

В настоящее время активно изучается роль естественных аутоантител в формировании гипертензии беременных. Исследована взаимосвязь между возникновением ПЭ и уровнем антител (АТ) к кардиолипину, β₂-гликопротеину-1 (β₂-GP-1), ангиотензину, ДНК, фосфатидилсерину, протромбину, ангиотензину II, белкам S-100 и т. д. [9—13]. Российские ученые под руководством проф. А.Б. Полетаева [14] создали и применяют в клинических условиях тесты для диагностического определения различных аутоантител с целью оценки репродуктивного здоровья женщин. Эти тесты получили название ЭЛИ-П-комплекс-12. Они позволяют оценивать и прогнозировать изменения в состоянии репродуктивного здоровья женщин. Данная методика с большим успехом в течение последних 10 лет применяется во многих медицинских учреждениях Москвы, Казани, Санкт-Петербурга, Магнитогорска и других городов России. Тесты прошли успешные предварительные испытания также за пределами России — в Италии, Греции, Иране и на Украине. Наши предшествующие исследования [15] позволили установить методом ЭЛИ-П-теста иммунологические маркеры ПЭ, к которым относятся повышенный уровень аутоантител к белкам S-100, β₂-гликопротеину, антинейтрофильных цитоплазматических антител (АNCA) и иммуносупрессивное состояние общей иммунологической реактивности организма.

Дисбаланс между ангиогенными факторами роста и их антагонистами играет основополагающую роль в патогенезе П.Э. Уровень плацентарного фактора роста (ПФР), относящегося к числу ангиогенных, в сыворотке крови женщин с ПЭ значительно ниже, чем при неосложненной ПЭ беременности. Причем между уровнем ПФР и степенью тяжести гипертензивных нарушений прослеживается обратно пропорциональная связь. Определение ПФР информативно уже начиная со II триместра — с 14—15 нед беременности [16, 17].

В доступной нам литературе мы не обнаружили данных о наиболее информативных аутоантителах, которые могли бы служить факторами прогноза гипертензивных состояний у беременных. Нет научных данных относительно прогностической значимости различных клинико-анамнестических и иммунологических факторов риска развития этой патологии. Принимая во внимание такое положение данной проблемы, мы предприняли попытку проведения настоящего исследования.

Цель настоящего исследования — оценка прогностической значимости клинико-анамнестических факторов риска и иммунологических маркеров гипертензивных расстройств в период беременности.

В настоящем исследовании мы обследовали и изучили клинико-анамнестические факторы риска гипертензивных расстройств, иммунограммы и уровень ПФР у 100 женщин в I триместре (до 15 нед) беременности.

У всех беременных оценивалось наличие факторов риска развития ПЭ — возраст, число беременностей и родов, гипертензивные нарушения при предыдущих беременностях, отягощенный семейный анамнез по гипертензии, временной интервал между беременностями, бесплодие, многоплодие, экстрагенитальные заболевания. Известно, что в развитии ПЭ огромное значение имеют экстрагенитальные заболевания беременной, которые способствуют более ранним появлениям клинических симптомов и тяжелому течению П.Э. Поэтому в работе особое внимание было уделено выявлению сопутствующей патологии у обследованных пациенток, прежде всего заболеваний почек (хронический пиелонефрит, гломерулонефрит), заболеваний сердечно-сосудистой системы (гипертоническая болезнь и/или эссенциальная гипертензия, варикозная болезнь, нейроциркуляторная дистония, пролапс митрального клапана, недостаточность митрального клапана, сочетанные пороки сердца), эндокринных заболеваний (сахарный диабет, узловой и диффузный зоб, гипотиреоз, гипертиреоз), заболеваний пищеварительного тракта (хронический холецистит, гепатит, гастрит, панкреатит), системных заболеваний (антифосфолипидный синдром, наследственные тромбофилии, ревматоидный артрит, аутоиммунный тиреоидит) и др.

Изучались общая иммунологическая реактивность организма и уровень в крови аутоантител методом твердофазного иммуноферментного анализа ЭЛИ-П-Комплекс-12 [15]. С помощью этого набора определяют аутоантитела класса IgG к 12 следующим антигенам: хорионическому гонадотропину (ХГ), ДНК, β₂-гликопротеину, ревматоидному фактору, коллагену, антигену сперматозоидов SPR-06, белкам S-100, антигену тромбоцитов TrM-03, инсулину, тироглобулину и антигену почек KiM-05. Причем уровень аутоантител и параметры иммунореактивности организма в норме как вне беременности, так и в период гестации находятся в пределах от –20 до +10 усл.ед. В работе методом иммуноферментного анализа изучался также уровень ПФР — доклинического маркера ПЭ. Изучение уровня ПФР у беременных проводилось в сроке от 10 до 15 нед. Исследование было выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (good clinical practice).

С целью уточнения значимости признака для исхода беременности были определены следующие показатели прогностической характеристики: чувствительность (sensitivity, Se) диагностического признака — вероятность наличия его в группе с неблагоприятным исходом; специфичность (specificity, Sp) диагностического признака — вероятность отсутствия его в группе с благоприятным исходом; прогностическая ценность отсутствия признака (Negative predictive value, PV–) — вероятность благоприятного исхода в отсутствие данного признака и прогностическая ценность наличия признака (Positive predictive value, PV+) — вероятность неблагоприятного исхода при наличии данного признака у беременной. Причем следует отметить, что под неблагоприятным исходом подразумеваются все наблюдения развития у беременных гипертензивных нарушений, а под благоприятным исходом имеются в виду наблюдения с нормальным течением беременности, не осложненные гипертензивными расстройствами.

На основании проведенного анализа анамнестических данных было установлено, что возраст пациенток колебался от 18 до 43 лет, средний составил 30,1 года, клинико-анамнестические факторы прогноза ПЭ отмечались у 50% беременных. На рис. 1 показана

В результате иммунологических исследований (ЭЛИ-П-тест) было установлено, что нормальное состояние иммунного статуса отмечалось у 24% беременных, в 76% наблюдений в иммунограммах имелись нарушения уровня различных аутоантител. Иммуносупрессивное состояние общей иммунореактивности организма отмечалось у 28% беременных. Следует отметить, что патологические изменения уровня АТ к β₂-GP, S-100, ANCA наблюдались у 66 беременных. Так, число патологических изменений аутоантител было следующим: к β₂-гликопротеину — у 38 беременных, ANCA — у 42 обследованных, к S-100 — у 46 пациенток (рис. 2).

Причем изолированное повышение одного вида АТ отмечалось у 17 (25,7%) пациенток (S-100 — у 8, β₂-GP — у 6, ANCA — у 3), сочетание двух маркеров — у 38 (57,6%) беременных (S-100+ β₂-GP — у 10, S-100 и ANCA — у 17, β₂-GP и ANCA — у 11), наличие одновременно 3 маркеров имелось у 11 (16,7%) пациенток. Количественная оценка уровня аутоантител показала, что у 42 пациенток пределы колебаний АТ находились в диапазоне от ‒32 до +36 усл. ед., у 24 беременных — в пределах от –55 до +74 усл. ед. (при норме от –20 до +10 усл. ед.).

В результате исследований содержания ПФР мы получили следующие данные: снижение его уровня в крови наблюдалось у 49 беременных. Оценка количественного содержания данного показателя показала, что у 24 пациенток уровень ПФР в крови находился в пределах 100—150 пг/мл, у 12 беременных — в диапазоне 50—100 пг/мл, у 13 беременных содержание ПФР в крови составило до 50 пг/мл.

Таким образом, анализ полученных данных показал, что обследованные беременные вошли в группу риска развития гипертензивных состояний по следующим признакам: по клинико-анамнестическим признакам — 50, по иммунологическим параметрам — 66, по количественному уровню ПФР в крови — 49.

Мы проследили течение и исходы беременности у всех беременных этой группы для подтверждения или опровержения нашего клинико-иммунологического прогноза. В результате проведенных исследований оказалось, что среди 100 обследованных беременных гипертензивные расстройства после 20-й недели гестации наблюдались у 58 (58%). Гестационный период осложнился следующими гипертензивными расстройствами:

— артериальная гипертензия — у 30 пациенток;

— ПЭ (средней и тяжелой степени) — у 28.

Для оценки прогностической значимости рассматриваемых маркеров мы рассчитали методами статистического анализа показатели прогностической характеристики каждого фактора в развитии гипертензивных нарушений при беременности. В табл. 1 представлены

Следует отметить, что прогностическая ценность наличия признака (РV+) в вероятности развития гипертензивных нарушений была высока для таких маркеров, как ХГ (100%), первая беременность (88,5%), вагинальное кровотечение при настоящей беременности (83,3%), экстрагенитальные заболевания (80,9%), наличие ПЭ и эклампсии в анамнезе (75%), а также сочетание 3 факторов риска и более. Поэтому перечисленные критерии рассматривались нами в качестве ведущих прогностических маркеров ГРБ. Для остальных клинических факторов риска этот показатель находился в пределах 60—66,7%. В отсутствие клинико-анамнестических факторов риска развитие ГРБ также имело место (РV+ при этом составляет 64%), хотя чувствительность и специфичность при этом невысоки и составляют 55,2 и 57,1% соответственно.

Специфичность (Sp) диагностического признака как вероятность отсутствия его в группе с нормальным течением беременности оказалась довольно высокой для всех клинико-анамнестических факторов прогноза гипертензивных состояний при беременности — 88,1—100%.

Чувствительность (Se) диагностического признака как вероятность наличия его в группе с ГРБ и прогностическая ценность отсутствия признака (РV–) как вероятность нормального исхода беременности в отсутствие данного признака для большинства клинико-анамнестических факторов прогноза гипертензивных состояний при беременности были низкими — 5,2—80,7%.

В табл. 2 даны

Как видно из табл. 2, прогностическая ценность наличия признака (РV+) в вероятности развития ГРБ по ЭЛИ-П-тесту была максимальной для маркера S-100 АТ (100%), высока для всех других маркеров и находилась в диапазоне от 80,9 до 92,8%. Специфичность (Sp) диагностического признака оказалась довольно высокой для всех иммунологических маркеров и также максимальной для маркера S-100 АТ (100%). Чувствительность (Se) диагностического признака и прогностическая ценность отсутствия признака (РV‒) были относительно высокими для маркера S-100 АТ (79,3 и 77,8% соответственно) и ANCA (67,2%), для других лабораторных предикторов ГРБ они были низкими и находились в пределах от 17,2 до 54,8%. Прогностическая ценность (РV+) уровня ПФР в крови ниже 150 пг/мл в вероятности развития ГРБ была высокой и составила 93,8%, другие прогностические характеристики этого признака также были довольно высоки и находились в диапазоне 76,5—92,8%.

В ходе исследования мы провели сравнительную оценку значимости различных методов прогноза ГРБ (табл. 3).

Оказалось, что все использованные в работе методы доклинического прогноза развития ГРБ оказались довольно эффективными. Так, прогностическая ценность клинико-анамнестических маркеров при определении риска развития гипертензивных нарушений при беременности составила 84%, прогностическая значимость ЭЛИ-П-теста составила 84,8%, прогнозирование ГРБ по уровню ПФР возможно в 95,9% случаев. Все эти методики характеризуются высокой чувствительностью и специфичностью (в пределах 72,4—96,6%), что важно для практического применения их в клинике.

Анализ полученных данных позволил сделать заключение о том, что наиболее значимыми клинико-анамнестическими прогностическими маркерами ГРБ являлись следующие: наличие хронической гипертензии, наличие ПЭ и эклампсии в анамнезе, вагинальное кровотечение при настоящей беременности, первая беременность, экстрагенитальные заболевания, а также сочетание 3 факторов риска и более. Причем отсутствие клинико-анамнестических факторов риска не исключает возможности развития ГРБ.

Наряду с клинико-анамнестическими факторами риска, при ГРБ имеются признаки нарушения иммунного гомеостаза, проявляющегося формированием иммунодефицитного состояния и дисбалансом количественного содержания ряда аутоантител. Доклиническими иммунологическими маркерами ПЭ являются сочетанное повышение уровня трех видов аутоантител к S-100, ANCA и β₂-GP на фоне иммуносупрессии организма, а также снижение уровня ПФР в крови до 150 пг/мл. Наиболее важными в прогностическом отношении ГРБ являются аутоантитела к S-100, далее — ANCA и АТ к β₂-GP. Поскольку белок S-100 является биомаркером повреждения ЦНС, мы предполагаем, что при ГРБ, сопровождающихся, как известно, цереброваскулярными расстройствами, на фоне повышения проницаемости гематоэнцефалического барьера происходит выброс в материнский кровоток повышенного уровня аутоантител S-100. Аналогичные данные были получены в исследованиях A. Wikstrom и соавт. [12], G. Vettorazzi и соавт. [13]. Высокий уровень ANCA, на наш взгляд, обусловлен выраженной дисфункцией эндотелия, имеющейся при гипертензивных нарушениях, вызванных гестационным процессом. Повышение уровня β₂-GP при ПЭ мы связываем, в большинстве случаев, с наличием различных форм наследственных нарушений в системе гемостаза.

Таким образом, выполненный в нашей работе анализ некоторых клинико-иммунологических показателей у обследуемых женщин позволил получить принципиально новую информацию, важную как для понимания роли иммунной системы в обеспечении нормального гестационного процесса, так и для выработки рекомендаций по выявлению риска развития ГРБ. Патологические изменения сывороточного содержания ряда естественных аутоантител имеют прямое отношение к механизмам развития этой патологии. Раннее выявление прогностических иммунологических маркеров позволит уже в I триместре беременности выделить среди беременных группу риска развития гипертензии. Дальнейшее углубленное обследование этих женщин даст возможность начать профилактику гипертензивных расстройств с самого начала беременности, вести мониторинг состояния матери и плода и улучшить исходы беременности.

1. Наиболее значимыми клинико-анамнестическими факторами риска развития ГРБ являются первая беременность, наличие хронической гипертензии и экстрагенитальной патологии у беременной, наличие преэклампсии и эклампсии в анамнезе, а также сочетание 3 и более различных клинико-анамнестических факторов риска и наличие вагинальных кровотечений в I триместре настоящей беременности.

2. В структуре экстрагенитальных заболеваний у пациенток с ГРБ лидирующие позиции составили заболевания почек (63%), эндокринные заболевания (55,6%), далее — сердечно-сосудистые заболевания (40,7%), заболевания желудочно-кишечного тракта (29,6%) и системные заболевания (18,5%).

3. У каждой третьей беременной наблюдаются ГРБ в отсутствие клинико-анамнестических факторов риска развития этой патологии.

4. Доклиническими иммунологическими маркерами ПЭ являются сочетанное повышение уровня трех видов аутоантител: к белкам S-100, ANCA и β₂-GP на фоне иммуносупрессии организма, а также снижение уровня ПФР в крови до 150 пг/мл. Наиболее важными в прогностическом отношении ГРБ являются аутоантитела к S-100, далее — ANCA и АТ к β₂-GP.

5. Прогностическая ценность определения риска развития ГРБ по уровню ПФР является максимальной (95,9%), а по наличию клинико-анамнестических маркеров и ЭЛИ-П-тесту примерно одинаковой и составляет 84 и 84,8% соответственно. Чувствительность и специфичность данных тестов довольно высока (в пределах 72,4—96,6%), что позволяет с успехом применять их на практике.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: shahbazova.70@mail.ru;
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-7702-4911