В связи с ростом заболеваемости сахарным диабетом (СД) в последние годы увеличилось число женщин репродуктивного возраста, страдающих этим заболеванием. Более 40 лет известно о негативном влиянии гипергликемии на рост и формирование плода, течение и исходы беременности [1—4]. Как хроническая, так и эпизодическая гипергликемия у матери приводит к формированию гиперинсулинемии у плода — основной причины формирования диабетической фетопатии. Для улучшения течения и исхода беременности у женщин с СД необходимо достижение содержания глюкозы в крови, соответствующего физиологической беременности. С целью уточнения гликемического профиля при физиологической беременности был проведен метаанализ, включающий 12 крупных исследований профиля глюкозы при физиологической беременности [5]. По результатам анализа, максимальная концентрация глюкозы после приема пищи во время беременности наступает на 69,4±23,9-й минуте. Средний уровень гликемии натощак составил 3,9±0,4 ммоль/л, через 1 ч после приема пищи — 6,1±0,7 ммоль/л, через 2 ч — 5,5±0,6 ммоль/л. Средний суточный уровень глюкозы был равен 4,9±0,6 ммоль/л. Полученные значения глюкозы были существенно ниже рекомендуемых в настоящее время для пациенток с сахарным диабетом 1-го типа, получающих инсулинотерапию: натощак — менее 5,3±0,4 ммоль/л, через 1 ч после еды — 7,8 ммоль/л и через 2 ч после еды — 6,7 ммоль/л соответственно [6, 7].

Для достижения уровня глюкозы, близкого к физиологическому, во время беременности у больных СД необходим эффективный режим инсулинотерапии, максимально имитирующий физиологическую секрецию инсулина здорового человека. В течение 40 лет у больных СД 1-го и 2-го типов используется метод постоянной подкожной инфузии инсулина с помощью инсулиновой помпы [8, 9]. Инсулиновый дозатор представляет собой электронно-механическое устройство, позволяющее программировать введение инсулина, имитирующее базальную секрецию, и вводить болюсные дозы инсулина перед каждым приемом пищи. Постоянное подкожное введение инсулина малыми дозами (0,1—0,025 ЕД/ч) предотвращает депонирование инсулина, его передозировку и устраняет неравномерность всасывания инсулина в течение суток. До настоящего времени вопрос использования помповой инсулинотерапии у беременных с СД остается дискуссионным. Ряд исследователей [10—12] отмечают, что исходы беременностей сопоставимы у беременных с СД 1-го и 2-го типов, использующих инсулиновые помпы и режим множественных инъекций инсулина. В литературе обсуждаются риски, связанные с использованием постоянной подкожной инфузии инсулина (ППИИ) у беременных с СД 1-го типа, такие как развитие кетоацидоза в связи с окклюзией катетера. Решением данной проблемы является адекватный, частый контроль гликемии, который позволяет своевременно произвести замену катетера и предотвратить развитие кетоацидоза. В течение последних лет при использовании инсулиновых дозаторов нового поколения подтверждена безопасность этого метода у беременных с СД 1-го и 2-го типов [13—17]. Большинство авторов подчеркивают, что основными условиями достижения компенсации углеводного обмена являются формирование у данных пациенток мотивации к достижению «жесткого гликемического контроля» и обучение навыкам помповой терапии на этапе планирования беременности. Жесткие требования к контролю гликемии у беременных с СД 1-го типа увеличивают риск развития гипогликемических эпизодов, которые без адекватного лечения могут стать причиной тяжелых осложнений у матери и плода. Частые эпизоды гипогликемии у беременной с СД 1-го типа могут служить причиной внутриутробной задержки роста плода, нарушения у него ритма сердца [18]. Кроме того, лечение при гипогликемии часто проводится путем приема легкоусвояемых углеводов в избыточном количестве, что сопровождается «рикошетной» длительной гипергликемией и является причиной развития макросомии плода. Частые гипогликемические состояния могут стать причиной прогрессирования микрососудистых осложнений СД [19, 20]. Использование инсулиновой помпы позволяет приостановить введение инсулина при гипогликемическом состоянии у беременной с СД 1-го типа и предотвратить дальнейшее его развитие. Одной из важных составляющих некоторых моделей инсулиновых помп является возможность проведения непрерывного мониторирования уровня глюкозы в реальном времени и под его контролем перепрограммировать скорость и режим введения инсулина. Система непрерывного мониторирования уровня глюкозы фиксирует уровень глюкозы в межклеточной жидкости, производит 288 определений в сутки и передает информацию на дисплей монитора инсулиновой помпы в реальном времени. J. Pickap и соавт. [21] показали эффективность использования круглосуточного мониторирования уровня глюкозы в достижении целевых значений гликемии без увеличения частоты гипогликемических эпизодов у больных СД 1-го типа. Специфичность метода неоднократно подтверждена в исследованиях и получена высокая корреляция уровня глюкозы в интерстициальной жидкости и уровня глюкозы в цельной капиллярной крови при самоконтроле [22]. Ряд рандомизированных многоцентровых исследований: STAR-3, the Eurythmics Trial, GDRF (The Juvenile Diabetes Research Foundation) подтвердил эффективность непрерывного мониторирования глюкозы (НМГ) в достижении целевых значений гликемии, уровня гликированного гемоглобина (HbA_1c) у больных СД 1-го типа без увеличения частоты гипогликемических эпизодов. В исследовании H. Murphy и соавт. [23] подтверждена эффективность применения НМГ как дополнительного метода контроля углеводного обмена у женщин с СД 1-го типа во время беременности. В настоящее время накоплен опыт, подтверждающий эффективность использования ППИИ у беременных с СД 1-го типа, но ряд исследователей отмечают недостаточное количество данных об исходах беременности при использовании данного метода лечения [24, 25].

Цель настоящей работы — анализ эффективности использования постоянной подкожной инфузии инсулина и режима множественных инъекций инсулина (МИИ) у беременных с СД 1-го типа.

Обследованы 275 пациенток, из них 140 использовали ППИИ (1-я группа) и 135 — МИИ (2-я группа). Анализ гликемического профиля всем женщинам проводился методом непрерывного мониторирования уровня глюкозы в течение 6 сут в I, II и III триместрах беременности (система Paradigm Real-time, система CGMS, система Guardin, Medtronic). Уровень глюкозы 3,3—7,2 ммоль/л был определен как целевой. В группе женщин, использующих ППИИ, применялись помпы Medtronic и помпы Акку-Чек Комбо. Оценивались средний уровень глюкозы в течение суток, вариабельность уровня глюкозы с помощью коэффициента стандартной девиации (SD), уровень (HbA_1c) во всех триместрах беременности. Проанализирована частота наблюдений кетоацидоза, тяжесть преэклампсии, срок беременности при родоразрешении, частота развития макросомии и неонатальной гипогликемии. Все пациентки 1-й группы получали аналоги инсулина ультракороткого действия для болюсного введения (инсулин аспарт, инсулин лизпро); группа пациенток, использующая МИИ, получала аналоги инсулина продленного действия (инсулин детемир, инсулин гларгин).

Статистическую обработку результатов проводили с использованием методов непараметрической статистики программы Statistica for Windows 8.0. Сравнение количественных параметров в группах осуществляли с использованием критериев Манна—Уитни, Вилкоксона. Анализ корреляций осуществлялся методом Спирмена. Различия считались достоверными при p<0,05.

Использование постоянной подкожной инфузии инсулина позволило достичь целевых уровней глюкозы у больных СД 1-го типа во время беременности на протяжении 7,6±6,7% суточного времени при проведении НМГ, что достоверно (p<0,01) превысило соответствующий показатель у больных, использовавших режим множественных инъекций инсулина (целевые уровни глюкозы наблюдались в течение 59±7,2% суточного времени). Важно, что применение ППИИ и круглосуточного мониторирования глюкозы позволяет улучшить контроль уровня глюкозы в крови у больных СД 1-го типа без увеличения частоты гипогликемических эпизодов (рис. 1).

В группе больных, использовавших ППИИ, уровень HbA_1c до беременности составил 7,0±0,2%, в группе получавших МИИ — 7,7±0,2%. Динамика уровня HbA_1c в течение беременности представлена на рис. 2.

Положительная динамика уровня HbA_1c в I, II и III триместрах беременности произошла у 90,6% больных, использовавших ППИИ (1-я группа), и у 83,6% больных, использовавших МИИ (2-я группа). Абсолютное снижение уровня HbA_1c за период наблюдения было одинаковым в сравниваемых группах и составило 1,5±0,8%. Круглосуточное мониторирование уровня глюкозы в крови в сравниваемых группах позволило получить данные о степени его вариабельности. Минимальные и максимальные уровни глюкозы в течение суток имели бóльшую вариабельность во 2-й группе беременных (табл. 1).

Индекс SD был достоверно (p<0,01) ниже в группе больных, использующих ППИИ, по сравнению с показателем у больных, использующих МИИ (2,6±0,1). SD у здоровых беременных женщин в течение суток не превышала 0,7±0,2. В 1-й группе беременных, использовавших ППИИ, было зафиксировано 4, во 2-й группе, использовавших МИИ, — 5 наблюдений кетоацидоза. Все наблюдения кетоацидоза были связаны с интеркуррентными заболеваниями (острые респираторные заболевания и обострения гастрита).

Проведен сравнительный анализ частоты развития акушерских осложнений у пациенток 1-й и 2-й групп. Оценивали срок выявления преэклампсии и частоту преэклампсии, общую прибавку массы тела, частоту многоводия. В 1-й группе беременных преэклампсия развивалась значительно позже, чем во 2-й группе, частота преэклампсии была достоверно ниже (p<0,01). Суточная потеря белка в III триместре беременности была достоверно меньше (p<0,001) у беременных 1-й группы, использовавших ППИИ (табл. 2).

При гипогликемии в организме возникает «каскад» реакций, направленных на поддержание физиологических уровней глюкозы в крови. Повышается уровень катехоламинов, ацетилхолина, кортизола в крови, возникает гиперкальциемия, гипомагниемия; увеличиваются сила сердечных сокращений, сердечный выброс, периферическое систолическое давление, а также свертываемость крови. Эти изменения приводят к повышению артериального давления и могут усугубить гемодинамические нарушения у беременных с СД 1-го типа на фоне развивающейся преэклампсии.

С целью изучения влияния патологической вариабельности уровня глюкозы на характер гемодинамики у беременных с СД 1-го типа проводилось одновременное мониторирование уровня глюкозы в межклеточной жидкости (288 определений) и мониторирование артериального давления (АД) в течение суток. В нашем исследовании установлено, что степень вариабельности уровня глюкозы при СД у пациентки является значимым фактором риска повышения АД во время беременности: отношение шансов (ОШ) при SD<2,0 составило 1,3 (95% доверительный интервал — ДИ 0,92—1,68), при SD>2,0—3,0 (95% ДИ 1,92—4,1).

Уровень систолического АД у беременных 1-й группы был 117±2,3 мм рт.ст., у беременных 2-й группы — 134±2,6 мм рт.ст. (p<0,05), диастолическое АД составляло 72,1±1,34 и 84±1,5 мм рт.ст. соответственно.

Проведен анализ исходов беременности и родов у беременных обследованных групп. Результаты представлены в табл. 3.

Срок гестации при родоразрешении в 1-й группе беременных был достоверно больше (p<0,01), чем во 2-й группе, и составил 37,9±0,5 нед. Число наблюдений макросомии в 1-й группе пациенток составило 21%, во 2-й группе, использующей МИИ, — 35%. Получена связь частоты развития гипогликемических состояний и массы тела новорожденного: ОШ при частоте гипогликемических состояний <2,0 составил 1,6 (95% ДИ 0,98—1,98), при частоте гипогликемических состояний >2,0—2,9 (95% ДИ 1,70—3,7). Оценка по шкале Апгар в группе больных, использующих ППИИ, составила 7,6±0,6 и была достоверно (p<0,05) выше, чем в группе женщин, использующих МИИ, — 7,1±0,6. Отмечено снижение частоты прогрессирования диабетической ретинопатии у беременных, использовавших ППИИ во время беременности: с 13% во 2-й группе беременных, использовавших МИИ, до 4% в 1-й группе беременных, использовавших ППИИ.

Полученные данные подтверждают, что достижение целевых значений гликемии при использовании постоянной подкожной инфузии инсулина и систем круглосуточного мониторирования уровня глюкозы уменьшает частоту развития осложнений беременности у больных СД 1-го типа. Уровни HbA_1c, вариабельности уровня глюкозы (SD), близкие к физиологическим, отсутствие частых эпизодов гипогликемии в 1-й группе беременных с СД 1-го типа, использовавших ППИИ с круглосуточным мониторированием глюкозы, играют позитивную роль в снижении частоты развития преэклампсии по сравнению с таковой у беременных 2-й группы, использовавших МИИ. В рандомизированном исследовании H. Murphy и соавт. [23] получено статистически достоверное снижение частоты акушерских и перинатальных осложнений у беременных с СД 1-го типа, использовавших НМГ. Авторы подтвердили снижение частоты преждевременных родов и неонатальной гипогликемии в группе беременных, использовавших НМГ с целью оптимизации инсулинотерапии. Эффективность использования ППИИ у беременных 1-й группы с СД 1-го типа согласуется с положительным опытом ряда авторов [9, 21, 26—28], подтвердивших снижение частоты развития перинатальных осложнений при использовании данного метода лечения.

1. Преимущества постоянной подкожной инфузии инсулина в лечении СД 1-го типа во время беременности по сравнению с использованием режима множественных инъекций инсулина состоят в достижении целевой гликемии, уменьшении вариабельности уровня глюкозы в крови и снижении частоты гипогликемических состояний.

2. Использование ППИИ и метода НМГ приводит к снижению частоты преэклампсии у беременных с СД 1-го типа и уменьшению проявлений диабетической фетопатии.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.