Хронический эндометрит (ХЭ) относится к группе воспалительных заболеваний органов малого таза (pelvic inflammatory diseases — PID) [1], его удельный вес колеблется в пределах 0,2—66,3%, составляя в среднем 10—14% от всех хронических воспалительных заболеваний женской репродуктивной системы [2—4]. Подобный разброс объясняется скудностью специфической симптоматики (чаще всего упоминаются тазовые боли, кровотечения и лейкоцитарная реакция крови), а также низкой чувствительностью и специфичностью клинических методов диагностики и отсутствием четкой концепции построения диагноза, что нередко приводит к учету ложноположительных и ложноотрицательных результатов при статистическом подсчете данных [4]. Вследствие мультифакторности, сложностей диагностики и стертости симптоматики, особенности патогенеза ХЭ до конца не раскрыты. В то же время необходимость их изучения достаточно велика, поскольку данное заболевание оказывает значительное влияние на фертильность женщины: 83% женщин репродуктивного возраста с ХЭ бесплодны и не способны выносить ребенка. Среди таких пациенток первичное бесплодие диагностируется в 25% случаев, вторичное — в 36%, неудачные попытки экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) и переноса эмбриона — в 60% [2]. По другим данным, при ХЭ регистрируются неудачные попытки ЭКО в 42% случаев, привычное невынашивание беременности — в 58%. У 77% женщин с привычным невынашиванием беременности, а также с негативными результатами применения вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), в мазках в избытке обнаруживаются Escherichia coli, Enterococcus faecalis и Streptococcus agalactiae, у 25% — Mycoplasma hominis и Ureaplasma urealyticum, у 13% — Chlamydia trachomatis [4]. При этом антибиотикотерапия приводит к улучшению исходов ВРТ не только у 2/3 женщин с подтвержденным после гистероскопии ХЭ, обусловленным носительством патогенных агентов, либо условно-патогенной микрофлоры, но и у 20% женщин с неподтвержденным наличием патологической микрофлоры, а также у 33% женщин с привычной потерей беременности, у которых не подтверждены признаки ХЭ после гистероскопии [5]. Все перечисленное обосновывает необходимость углубленного изучения и систематизации данных, касающихся особенностей патогенеза хронического эндометрита.

В настоящее время установлено, что существенная роль в развитии ХЭ принадлежит различным нарушениям местного и общего иммунитета (врожденного и адаптивного) и их последствиям в виде активной колонизации полости матки условно-патогенными микроорганизмами [4], воспалительных изменений шейки матки и влагалища, а также манифестирующих воспалительных осложнений после родов и абортов [3].

Считается, что острый эндометрит чаще всего возникает после абортов, родов или диагностических внутриматочных манипуляций. Наличие крови, остатков децидуальной ткани, плодного яйца способствует росту, как правило, смешанной микрофлоры, включающей различных представителей грибов и энтерококков, микоплазм, кишечной палочки, протея, бактероидов, трихомонад, вирусов герпеса, цитомегаловирусов и других микроорганизмов [3]. Преобладание во влагалищном биотопе ассоциаций облигатно-анаэробных микроорганизмов и вирусов обусловливает малосимптомное течение воспалительного процесса в эндометрии, затрудняет своевременную диагностику и способствует хронизации процесса. Воспалительная реакция при остром эндометрите характеризуется нарушением микроциркуляции в пораженных тканях (расширение сосудов, замедление тока крови, тромбы), выраженной экссудацией (серозно-гнойный, гнойный экссудат), отечностью и нейтрофильной инфильтрацией эндометрия. Воспалительный процесс может захватывать прилегающую к эндометрию мышечную оболочку матки. Обычно острая стадия эндометрита продолжается 8—10 дней и при правильном лечении процесс заканчивается, реже переходит в подострую и хроническую формы [6]. Как правило, проводимая терапия острого эндометрита недостаточно результативна, о чем свидетельствует высокая частота ХЭ у женщин с нарушением репродуктивной функции [4].

В патогенезе ХЭ важную роль играют процессы пролиферации эндометрия, усиления апоптоза, дисбаланса между пролиферацией и апоптозом. Патологическая регенерация эндометрия вызывает полипоз, гиперплазию, а при неоднократных и/или грубых выскабливаниях — его атрофию, что ведет к нарушению рецептивности эндометрия и проявляется бесплодием, неудачными попытками ЭКО и невынашиванием беременности [7]. Описаны различные структурно-функциональные изменения в эндометрии, являющиеся причиной нарушений репродуктивной функции: расстройства субэндометриального кровотока [8], несоответствие структуры эндометрия дню менструального цикла, склеротические изменения в эндометрии [9].

Одним из проявлений ХЭ служат внутриматочные синехии, приводящие к вторичному бесплодию. В 90% наблюдений причинами формирования синехий являются выскабливания стенок полости матки по поводу неполного аборта, неразвивающейся беременности, пузырного заноса, послеродового кровотечения, остатков плацентарной ткани, а также последствия наложения компрессионных швов на матку при послеродовом кровотечении [10]. При неразвивающейся беременности вероятность возникновения внутриматочных синехий зависит от периода времени, прошедшего между гибелью эмбриона и эвакуацией его из полости матки, достигая при этом 30,9% [11]. Повреждение базального слоя эндометрия приводит к частичной или полной облитерации полости матки с дефектным эндометрием и формированием волокнистых синехий между стенками матки [12]. Существует несколько теорий образования внутриматочных синехий: травматическая, инфекционная, нейровисцеральная, но до сих пор нет однозначного решения по данной проблеме.

Необходимо учитывать, что эндометрий — многокомпонентная система, клеточные элементы которой находятся в сложной взаимосвязи. Это одна из самых динамичных тканей организма, для которой характерна постоянная и быстрая смена процессов пролиферации, дифференцировки и гибели клеток. Основу многих проблем репродуктивного здоровья составляет нарушение регуляции процесса ангиогенеза в эндометрии и рецепторного ответа [13]. Экспериментально доказано влияние ангиогенеза на формирование спаек. Изучено несколько механизмов, объясняющих влияние сосудисто-эндотелиального фактора на активацию ангиогенеза путем взаимодействия с его рецептором посредством фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) [14, 15]. Известно, что гиперплазия эндометрия без атипии характеризуется снижением экспрессии маркера пролиферации Ki-67 и VEGF, повышением уровня продукции фактора роста TGF-1β [16, 17]. При сочетании простой гиперплазии эндометрия с ХЭ отмечается активная экспрессия Ki-67, VEGF, TGF-1β, LOX, фибринектина, а также гиперпродукция сурвивина и Bcl-2 [17, 18]. Воспаление эндометрия сопровождается развитием фиброза [19] с повышением в очаге воспаления концентрации трансформирующего фактора роста (TGF-β1) и фактора роста соединительной ткани (CTGF) [20], стимулирующих миграцию фибробластов, синтез матриксных белков, апоптоз эпителиальных клеток и ингибирующих разрушение протеаз [21]. При Х.Э. экспрессия маркера апоптоза Apaf-1 в клетках железистого и покровного эпителия на 30% выше, чем в норме. При оценке рецептивности эндометрия экспрессия LIF (лейкемия-ингибирующий фактор — классический маркер рецептивности) у женщин с ХЭ практически отсутствует, с его накоплением преимущественно в строме, в то время как у здоровых — в эпителиальных структурах [22]. Таким образом, дисбаланс секреции факторов роста и ингибирующих факторов вносит значительный вклад в патогенез эндометрита и нуждается в дальнейшем изучении.

Основной причиной аномального (скудного) ответа организма на острую инфекцию с ее последующей хронизацией, а также дисбаланса процессов роста, апоптоза и ремоделирования тканей за счет гиперсекреции ростовых факторов служат нарушения иммунного ответа в эндометрии [23]. В настоящее время большую роль в патогенезе воспалительного процесса, происходящего в эндометрии, ученые отводят рецепторам иммунокомпетентных клеток, цитокинам, факторам роста и компонентам экстрацеллюлярного матрикса [17, 24]. Некоторые авторы рассматривают ХЭ как аутоиммунный процесс, индуцированный инфекцией, в дальнейшем протекающий как самоподдерживающаяся патологическая реакция [25]. Установлено, что у женщин с привычным невынашиванием беременности или неудачными попытками ЭКО в крови повышены маркеры воспаления (адипонектин, СРБ, лептин, IL-6) — в 37% наблюдений в и «аутоиммунные» маркеры (тиреоидные антитела, антифосфолипидные антитела, общее количество иммуноглобулинов) — у 62% [26]. В результате инфицирования происходит активация лимфоцитов с развитием заболевания, а затем аутоантигенами поддерживается их активация даже после эрадикации первичного инфекционного агента [27]. Перманентная активация клеточных и гуморальных провоспалительных реакций сопровождается повышенной выработкой цитокинов и других биологически активных веществ, детерминирующих нарушение микроциркуляции, экссудацию и отложение фибрина в строме эндометрия [28]. Таким образом, иммунологические изменения в эндометрии, такие как лимфоцитарная инфильтрация, повышение содержания плазматических клеток и иммуноглобулинов, являются в ряде случаев самостоятельной причиной бесплодия и невынашивания беременности [29].

Известно, что успешность имплантации эмбриона и вынашивания беременности при ХЭ зависит от соотношения различных типов иммунокомпетентных клеток и секретируемых ими факторов, в частности, от преимущества синтезируемых цитокинов Th2 над Th1 [4]. В целом иммуногистохимический анализ лимфоидных клеток пациенток с хроническим эндометритом демонстрирует снижение количества клеток CD4 и увеличение лимфоцитов CD8. Кроме того, наблюдается гиперстимуляция IgG и в меньшей степени IgM, снижается количество плазмоцитов IgA, повышается уровень макрофагов и нейтрофильных гранулоцитов [30]. По другим данным [31], у женщин с ХЭ в культуре клеток эндометрия повышена экспрессия IgM, IgA и IgG, преимущественно подкласса IgG2. При бесплодии, ассоциированном с ХЭ, в эндометрии отмечаются изменения, характерные для хронического воспалительного процесса, с образованием рассеянной и очаговой лимфоцитарной инфильтрации стромы и увеличением экспрессии маркеров плазматических клеток CD138, естественных киллеров (CD56) и макрофагов (CD68) [22]. Определение CD138 рекомендуется как дополнительный метод при диагностике ХЭ: у пациенток с отрицательным ответом на наличие CD138 эффективность ЭКО выше, чем у больных с положительным ответом (31,3 и 7,7% соответственно) [32].

Длительная стимуляция иммунокомпетентных клеток эндометрия инфекционными антигенами приводит к декомпенсации регуляторных механизмов локального гомеостаза, что поддерживает персистенцию инфекционного процесса. Активация синтеза провоспалительных цитокинов провоцирует формирование соединительнотканных фибринозных спаек в строме, а также внутриматочных синехий различной степени выраженности [33, 34]. Наиважнейшими клетками, участвующими в данном процессе, являются полиморфо-ядерные лейкоциты и макрофаги, мезотелиальные клетки и фибрин. Известно, что после механического повреждения эндометрия макрофаги проявляют повышенную фагоцитарную и секреторную активность, способствуют миграции новых мезотелиальных клеток к поврежденной поверхности [15, 35]. Благодаря действию хемоаттрактантов (в том числе моноцитарных хемотактических протеинов MCP-1, MCP-3), гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF), а также факторов, регулирующих активацию нормальных Т-клеток (RANTES), макрофагальных воспалительных протеинов MIP-1α и MIP-1β, макрофаги привлекаются в очаги воспаления и активируются там, высвобождая цитокины [36, 37].

При этом функционирование макрофагов и клеток эндометрия взаимосвязано с секрецией ряда цитокинов: TNF-α, семейство IL-1, IL-6, IL-8, семейство IL-10, семейство IL-12, IL-15, TGFβ, IFNγ, IL-1Ra, FGF-2, MCP-1, MIP-1β и др. [20]. В частности, IL-1 и TNF-α, продуцируемые макрофагами, являются важнейшими регуляторами воспалительных процессов, обеспечивая неспецифическую антибактериальную, противовирусную и противоопухолевую защиту организма [36]. Выявлено увеличение концентрации TNF-α, ИЛ-1β и ИЛ-2 в аспиратах из полости матки при гиперплазии эндометрия различного генеза [24]. Продемонстрировано, что развитие бактериального эндометрита приводит к экспрессии IL-6, IL-1β [38]. Установлено, что в клетках эндометрия при ХЭ повышена экспрессия Toll-подобного рецептора 4 (TLR4), TNF-α, IL-1β, а также снижена IL-10, активирован сигнальный каскад ядерного фактора κB NF-κB [39]. Экспрессия TLR4 при ХЭ приводит к усилению секреции ИЛ-6, ИЛ-8 и простагландина Е [40]. Выявлено, что в крови женщин с послеродовым эндометритом повышено количество клеток с IL-4, концентрации провоспалительных IL-1β, TNF-α, а также IL-6 в лохиях были самыми высокими при остром эндометрите и активной вирусной инфекции [41]. У женщин с бесплодием, ассоциированным с ХЭ, в менструальной крови повышено содержание IL-6, IL-1β, TNF-α. Определение коэффициента IL-6/TNF-α и в меньшей степени соотношения IL-6/IL-1β рекомендовано для повышения эффективности диагностики ХЭ [42]. В эксперименте в культуре клеток повышение концентрации IL-1β, TNF-α и тромбина усиливает секрецию хемоаттрактанта IL-8, что и приводит к привлечению нейтрофилов в очаг воспаления [43]. При проведении экспериментов на животных установлено, что у лошадей при ХЭ повышена mRNA, экспрессия TLR2, TLR4, IL-1β, IL-6 и TNF-α, внеклеточная локализация TNF-α и TLR подтверждена на покровном, железистом эпителии и клетках стромы [44]. При сравнительном изучении локального и системного содержания цитокинов во внутриматочных смывах и в крови у коров с острым эндометритом установлены повышенные уровни TNFα, IL-6, IL-10 по сравнению с субклиническим эндометритом. Уровни IL-8 повышены при обеих формах эндометрита по сравнению с таковыми у здоровых особей [45]. Необходимо отметить, что на фоне гиперэкспрессии, а также увеличения количества цитокинов, при усилении активации макрофагов в перитонеальной полости их цитотоксическая активность значительно слабеет. Такая закономерность отмечена по отношению к аутологичным эутопическим клеткам эндометрия (по сравнению с моноцитами крови) как для перитонеальных макрофагов пациенток, так и для моноцитов крови по отношению к эктопическим клеткам эндометрия. Причем последние были полностью резистентны к перитонеальным макрофагам [37]. Предполагается, что подобные изменения являются одними из важнейших факторов развития и прогрессии эндометрита. Избыток провоспалительных цитокинов как в общей циркуляции, так и во внутриматочном содержимом сам по себе препятствует имплантации эмбриона, а также является причиной самопроизвольного выкидыша и преждевременных родов, обусловленных внутриутробной инфекцией [46], что объясняет бесплодие при ХЭ даже при проходимых маточных трубах.

Необходимо учитывать, что регуляция секреции и доставка в клетку цитокинов, как и реализация ряда физиологических и патологических процессов, невозможны без участия белковых компонентов врожденного иммунитета. В частности, эффективность защиты эндометрия от возбудителей инфекций определяется активностью секреции факторов врожденного иммунитета, включая альфа- и бета-дефензины, лизоцим, лактоферрин, WAP (whey acidic protein) и др. [47]. Следует отметить, что лактоферрин (ЛФ) является многофункциональным гликопротеином, широко распространенным в молозиве и молоке, а также в крови и различных секретах [48]. Данный белок синтезируется эпителиальными клетками, активно высвобождается из нейтрофилов при воспалении [49]. Известно, что ЛФ является важнейшим компонентом мукозального иммунитета — он обладает выраженной антимикробной, противогрибковой, антипаразитарной и противовирусной активностью, модулирует иммунный ответ. Описана роль ЛФ при подавлении септического шока. Установлено, что концентрация ЛФ повышается при воспалительных заболеваниях, в том числе нейродегенеративных, аутоиммунном ревматическом артрите и аллергическом воспалении [48]. При этом локальная концентрация ЛФ значительно снижена в околоплодных водах рожениц, родивших ребенка с признаками внутриутробной инфекции с бессимптомным мононосительством и носительством различных микстов возбудителей перинатально значимых инфекций [50]. Следует отметить, что клеточные и молекулярные механизмы, ответственные за иммуномодулирующие эффекты ЛФ, выяснены неполностью. Результаты исследований in vitro установили его влияние на многие процессы, включая модуляцию продукции цитокинов, регуляцию продукции активных форм кислорода и рекрутирование иммунных клеток, воздействие на адаптивный иммунитет за счет ускорения созревания предшественников Т-клеток в компетентные хелперы и дифференциации незрелых В-клеток в антигенпредставляющие клетки, увеличение фагоцитарной активности макрофагов [48]. ЛФ является основной составляющей иммунного гомеостаза, способствует уменьшению окислительного стресса, увеличивает активность натуральных киллеров (NK), повышает фагоцитарную активность нейтрофилов, модулирует продукцию TNF-α, IL-6 и IL-1β в популяции лейкоцитов, влияет на презентацию антигенов антигенпрезентирующим клеткам [51]. При этом установлено взаимозависимое влияние синтеза ЛФ и IL-8 [49]. Фактор роста TGF-1β, продуцируемый стромальными и эпителиальными клетками эндометрия, подавляет стимулированную полисахаридом секрецию ЛФ, но при этом не влияет на IL-8 [52]. Очевидно, что ЛФ не может быть не задействован в патогенезе ХЭ, однако данные литературы по этому вопросу отсутствуют.

Помимо ЛФ, значительную роль в воспалительных реакциях играет альфа-2-макроглобулин (α₂-МГ). Данный белок является полифункциональным ингибитором протеиназ. При этом хроническое внутриматочное воспаление ассоциировано с повышением активности матриксных металлопротеиназ (MMP) во внутриматочном содержимом, особенно у женщин с хроническим отсутствием имплантации и привычным невынашиванием беременности по сравнению с фертильными женщинами [53]. Установлено, что патологическая задержка комплексов α₂-МГ — плазмин в циркуляции взаимосвязана с тяжелой аутоиммунной патологией [54]. Известно, что α₂-МГ синтезируется преимущественно печенью [55], однако небольшие количества могут продуцироваться стромальными клетками эндометрия [56]. На 15—30% клеток эндометрия обнаруживаются рецепторы к α₂-МГ (LRP и антагонист α₂-МГ — RAP, а также аналог Gp330) в секреторную и в пролиферативную фазу. Взаимодействующие с данными рецепторами лиганды активно участвуют в ремоделировании тканей, от них зависит рецептивность к имплантации [57]. Кроме ингибирования протеиназ, α₂-МГ связывает и транспортирует олигонуклеотиды, липиды, гормоны, интерлейкины, интерфероны, факторы некроза опухоли и факторы роста, презентует чужеродные антигены клеткам иммунной системы, усиливает антителогенез, регулирует апоптоз и ремоделирование тканей, участвует в воспалительных реакциях, оплодотворении и развитии беременности, а также канцерогенезе [55]. При этом синтез α₂-МГ и цитокинов также взаимозависимы: в эксперименте на мышах показано, что ИЛ-11 через Jak2/Stat3 стимулирует в культуре стромальных клеток эндометрия экспрессию α₂-МГ, играющего крайне важную роль в инвазии трофобласта при развитии беременности [58]. При сравнении внутриматочных смывов фертильных и инфертильных женщин идентифицированы изменения содержания антитромбина III и α₂-МГ, что связано с рецептивностью эндометрия [56]. Однако содержание α₂-МГ в крови и внутриматочных смывах при ХЭ, а также роль данного белка в патогенезе бесплодия, ассоциированного с ХЭ, остается неизученной.

Таким образом, белковые компоненты врожденного иммунитета, вероятнее всего, самым активным образом задействованы в патогенезе ХЭ, однако по данному направлению чрезвычайно мало работ, что обосновывает необходимость дальнейших исследований.

Определенную роль в раскрытие патогенеза ХЭ могут вносить и транспортные белки, например альбумин. При проведении экспериментов на животных установлено, что у кобыл во внутриматочных смывах при индуцированном эндометрите обнаруживаются альбумин и α₁-протеиназный ингибитор, предположительно сывороточного происхождения (не синтезированные регионально), их уровни коррелируют друг с другом [59]. Эти данные подтверждаются повышенным содержанием альбумина в околоплодных водах беременных при бессимптомном носительстве возбудителей: Candida albicans, Staphylococcus aureus или антител к C. trachomatis, Herpes simplex 1,2, одновременно с повышением содержания α₂-МГ при рождении детей с признаками внутриутробной инфекции [60].

Необходимо учитывать и взаимозависимое влияние иммунной и эндокринной систем на репродуктивные органы [61]. Известно, что гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система (ГГНС) на самых разных уровнях контролирует изменения, происходящие во время менструального цикла и беременности [62]. Установлено, что цитокины и подобные им вещества являются мощными активаторами центральных звеньев ГГНС, формируя центростремительный контур петли обратной связи, посредством которой происходит взаимодействие иммунной системы и нейровегетативной системы в условиях воспаления [62]. Глюкокортикоиды в свою очередь оказывают выраженное иммуномодулирующее действие и дают мощный противовоспалительный эффект, ограничивают распространение воспаления, влияя на синтез медиаторов (простагландины, цитокины), а также индуцируют апоптоз незрелых, кортизолчувствительных форм лимфоцитов [63]. Действие глюкокортикоидов на продукцию цитокинов имеет выраженную избирательность. Так, выработка цитокинов, характерных для Th1-типа иммунного ответа (IL-2, IL-12, ИФН-γ, ФНО-α), в значительной мере подавляется глюкокортикоидами. Напротив, цитокины, характерные для Th2-типа иммунного ответа (IL-4, IL-5, IL-10, IL-13), находятся под стимулирующим влиянием глюкокортикоидов [64]. К сожалению, исследований по взаимодействию иммунной и эндокринной систем при ХЭ также недостаточно. В частности, обнаружена только одна работа по оценке влияния эндокринных факторов на белковые компоненты иммунной системы: в смывах эндометрия у кобыл при применении кортикостероидов, при наличии инфекции увеличивалось содержание α₁-антитрипсина и трансферрина, происходило уменьшение IgG при том, что при течении инфекции без применения гормонов увеличивались уровни гаптоглобина и снижались уровни трансферрина. Предполагается, что глюкокортикоиды влияют на иммунный ответ не только как супрессоры, но и как иммуномодуляторы, стимулирующие региональную защиту [65].

Таким образом, патогенез хронического эндометрита сложен и многокомпонентен. Установлено, что в патогенезе напрямую или опосредованно задействованы самые разнообразные факторы, однако по-прежнему остается очень много «белых пятен», требующих дальнейшего изучения.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.