Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Краснопольская К.В.

Московский областной НИИ акушерства и гинекологии;
кафедра акушерства и гинекологии ФУВ МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского

Александрова В.Р.

ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии» Минздрава Московской области, Москва, Россия

Использование ооцитов донора для лечения пациенток с бесплодием в позднем репродуктивном возрасте (состояние проблемы)

Авторы:

Краснопольская К.В., Александрова В.Р.

Подробнее об авторах

Журнал: Российский вестник акушера-гинеколога. 2017;17(3): 102‑107

Просмотров: 399

Загрузок: 11

Как цитировать:

Краснопольская К.В., Александрова В.Р. Использование ооцитов донора для лечения пациенток с бесплодием в позднем репродуктивном возрасте (состояние проблемы). Российский вестник акушера-гинеколога. 2017;17(3):102‑107.
Krasnopol'skaia KV, Aleksandrova VR. The use of donor oocytes for the treatment of infertile patients of late reproductive age: The state of the problem. Russian Bulletin of Obstetrician-Gynecologist. 2017;17(3):102‑107. (In Russ.).
https://doi.org/10.17116/rosakush2017173102-107

?>

В настоящее время проблема бесплодия является чрезвычайно актуальной почти во всех экономически развитых странах мира. Согласно данным современных источников литературы [1, 2], бесплодной оказывается каждая шестая семейная пара, желающая иметь детей, причем число бездетных пар продолжает увеличиваться. Так, до конца 90-х годов ХХ века данный показатель составлял 7—8%, а в 2011 г. он увеличился до 17%. В настоящее время распространенность бесплодия в разных регионах Российской Федерации составляет от 8 до 19%. Основными причинами женского бесплодия в 40—50% наблюдений становится трубно-перитонеальный фактор, в 15—30% — различные эндокринные нарушения и в 20—30% — эндометриоз.

Благодаря использованию медикаментозного и оперативного лечения довольно часто удается восстановить естественную фертильность. Однако у ряда пациенток успешное лечение бесплодия возможно только с применением методов вспомогательной репродукции.

Идея использования метода экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) с целью лечения женского бесплодия у ученых возникла еще в конце XVIII века [3, 4]. Первая успешная операция ЭКО была проведена в 1978 г. британскими учеными у пациентки с абсолютным трубным фактором бесплодия.

Первым ребенком, рожденным в СССР с помощью ЭКО, проведенного в лаборатории Б.В. Леонова, стала девочка, которая появилась на свет в феврале 1986 г., а спустя 6 мес в лаборатории А.И. Никитина родился мальчик. В настоящее время в России насчитывается более 100 центров, осуществляющих лечение бесплодия с помощью процедуры ЭКО, при этом большая часть сконцентрирована в Москве и Санкт-Петербурге [5].

Данные сообщения являются важнейшим свидетельством того, что ЭКО не только эффективный, но и безопасный метод в борьбе с бесплодием. Достижение R. Edwards и P. Steptow [6, 7] — это реальность, которая продолжает приносить радость бесплодным парам во всем мире.

В настоящее время из 5 млн бездетных пар, зарегистрированных в России, 1,63 млн требуется лечение с применением вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ).

В ХХI веке метод ЭКО широко вошел в клиническую практику и стал рутинным методом в арсенале возможностей лечения пациенток с бесплодием наряду с методами восстановления естественной фертильности. При этом эффективность методов вспомогательной репродукции определяют многие факторы, а именно наличие гинекологических и наследственных заболеваний, сопутствующая соматическая патология, мужской фактор и др., от которых зависит выбор метода ВРТ [3, 8]. Среднее число наступления беременности в европейских центрах при использовании программы ЭКО составляет 32,5%, а при проведении интрацитоплазматической инъекции сперматозоида в яйцеклетку — 31,9% [1, 9, 10]. Статистические данные Российской ассоциации репродукции человека за 2014 г. [11] свидетельствуют об эффективности программ ЭКО, которая составляет в среднем 30—35%. При этом эффективность программ ЭКО с применением донации ооцитов (ДО) является стабильной и держится на уровне 42—45%, независимо от возрастной группы пациенток (рис. 1).

Рис. 1. Частота наступления беременности в программах ЭКО в зависимости от возраста пациенток [11].

В последнее время интерес ученых растет к определению овариального резерва как маркера индивидуального биологического возраста яичников [12]. Многочисленные исследования доказывают, что состояние овариального резерва коррелирует с возрастом женщины [13, 14] и имеет огромное значение для прогноза лечения бесплодия c применением ЭКО [15—17]. Общеизвестно, что с возрастом уменьшается овариальный резерв женщины, ухудшается качество ооцитов [5].

Овариальный резерв — это функциональный запас яичников, определяющий их способность к развитию здорового фолликула с полноценной яйцеклеткой [13, 14]. Овариальный резерв отражает количество находящихся в яичниках как примордиальных, так и растущих фолликулов и зависит от ряда физиологических и патофизиологических факторов [13]. Важнейшими физиологическими факторами, определяющими овариальный резерв, являются количество примордиальных фолликулов, находящихся в яичниках девочки к моменту менархе [12, 18] (в норме данный показатель равен 250 000 — 470 000 фолликулов [19, 20]), а также частота элиминации примордиальных фолликулов в яичнике. Исследования отечественных и зарубежных ученых показали, что, начиная с периода, когда количество фолликулов я яичнике сокращается до 25 000, а это, как правило, приходится на возраст 37,5 года, частота исчезновения фолликулов удваивается [20—22]. Именно этот возраст ряд авторов считают критическим [16, 7, 37, 41].

В репродуктивном периоде фолликулярный аппарат сокращается не только вследствие регулярного убывания овулирующих яйцеклеток, но за счет атрезии недозревших антральных фолликулов и продолжающейся фоновой элиминации примордиальных фолликулов [20, 23]. У женщин в возрасте 38 лет отмечается прогрессирующее уменьшение количества малых антральных фолликулов, чувствительных к стимулирующему эффекту фолликулостимулирующего гормона, что является одной из основных причин слабого ответа яичников на их стимуляцию гонадотропинами в циклах ЭКО [21].

В настоящее время женщины в экономически развитых странах ориентированы на деторождение в более зрелом возрасте. Из всех пациенток, обращающихся в центры ЭКО, около 45% составляют женщины старшего репродуктивного возраста; кроме того, их количество увеличивается с каждым годом [2, 24, 25]. Данную тенденцию объясняет увеличивающаяся доступность лечения, а также изменение социальных ориентиров женщин, способствующих откладыванию материнства на более поздний возраст в связи с желанием построить карьеру или в отсутствие полового партнера. Кроме того, причинами обращения женщин старшего репродуктивного возраста в центры ЭКО являются желание иметь ребенка в повторном браке или несвоевременное оказание специализированной медицинской помощи [2, 24]. Некоторые женщины откладывают деторождение, так как считают, что возможности ВРТ не ограничены, и их применение является эффективным независимо от возраста, однако именно возрастной фактор обусловливает снижение эффективности, а иногда и безуспешность применения программ ЭКО. При этом программы ЭКО с применением ооцитов донора никоим образом не повторяют данную тенденцию, а наоборот, сохраняют более высокие результаты по частоте наступления беременности в разных возрастных группах, что свидетельствует о целесообразности выбора метода ЭКО с использованием ооцитов донора у пациенток старшего репродуктивного возраста (см. рис. 1).

Известно, что биологические возможности репродукции потенциальных матерей старшего репродуктивного возраста ограничены естественным снижением фертильности [26, 27]. Возрастные изменения репродуктивной системы оказывают существенное влияние на результаты лечения функционального бесплодия, но также немалое значение имеют факторы окружающей среды, включая курение и ятрогенные факторы, которые способны вызывать изменения, схожие со старением [12].

Эффективность программ ВРТ у женщин позднего репродуктивного возраста зависит от состояния овариального резерва и не зависит от применения схем стимуляции функции яичников и эмбриологических пособий. При крайне низком овариальном резерве лечение бесплодия с использованием собственных ооцитов в программах ВРТ неэффективно [21].

Фертильность женщин также с возрастом значительно снижается. С 35 лет у женщин отмечается постепенное угасание генеративной функции, а в возрасте 45—50 лет — менструальной и гормональной функции [28]. Согласно данным Z. Rosenwaks [29], в возрасте 38 лет фертильность снижается до 25%, а у женщин в возрасте 40 лет составляет менее 5%, при этом мало зависит от условий жизни.

В современной концепции репродуктивной системы у женщин истощение фолликулярного аппарата яичников — физиологический процесс, который происходит постоянно. К концу репродуктивного периода он усиливается. Известно, что у женщин старше 37 лет насчитывается около 25 000 фолликулов, а к перименопаузе остается около 1000 фолликулов [25].

Несомненно, что у пациенток старшего репродуктивного возраста сочетание слабой реакции яичников на стимуляцию с увеличением доли дефектных яйцеклеток является причиной получения эмбрионов плохого качества [30]. Это наглядно объясняет более выраженное негативное влияние ослабленной реакции на результаты ЭКО у женщин старшей возрастной группы по сравнению с более молодыми пациентками [31, 32]. Проведение повторных циклов ЭКО у женщин с низким овариальным резервом характеризуется бедным ответом и также низким качеством эмбрионов, не пригодных для переноса (не менее 45%). Если же удается достичь этапа эмбриотрансфера, то частота наступления беременности очень мала и составляет 3—16% [12].

Кроме того, с возрастом прогрессивное снижение фертильности происходит не только из-за уменьшения количества яйцеклеток [3], но также увеличения числа дегенеративных ооцитов, возрастания анеуплоидий [4]. Впервые этот феномен привлек внимание исследователей в 30-х годах прошлого века, когда было выявлено, что вероятность рождения ребенка с трисомией по 21-й хромосоме (синдром Дауна) имеет явную зависимость от возраста матери [24]. Наиболее высокий риск рождения ребенка с врожденной патологией имеют женщины старше 40 лет. Согласно данным зарубежных авторов [5], у женщин моложе 25 лет риск рождения больного ребенка равен 1/1400, в 35 лет он возрастает до 1/350 и с каждым годом прогрессивно увеличивается; так, в 42 года он равен 1/60, а в 49 — 1/12. Развитие цитогенетики позволило выявить взаимосвязь многих анеуплоидий по другим хромосомам с возрастом матери, при том что влияние возраста отца невелико. Кроме того, доказано, что возрастное увеличение вероятности анеуплоидий определяет высокую вероятность самопроизвольного прерывания беременности у женщин старшего возраста. Анеуплоидия в яйцеклетках играет существенную роль в уменьшении эффективности репродукции у женщины и может служить основным фактором в снижении ее репродуктивной функции в пременопаузе [24]. Эксперты рекомендуют возраст женщины 42 года считать критическим для получения собственных яйцеклеток [2].

Одной из модификаций метода ЭКО является программа донации яйцеклеток. Эта программа основана на методе ЭКО донорских яйцеклеток с дальнейшим переносом эмбрионов в матку женщины-реципиента [26].

Использование ЭКО с применением ооцитов донора эффективно не только при лечении женщин старшего возраста с бесплодием, но и у молодых пациенток с такими состояниями, при которых невозможно получение собственных клеток, а именно с дисгенезией гонад, синдромом резистентных яичников, с наследственными генетическими заболеваниями, у женщин после хирургической, радиационной или медикаментозной менопаузы, а также у пациенток с несколькими неудачными попытками ЭКО в анамнезе. В 1986 г. группой ученых впервые успешно было проведено ЭКО с применением донорских ооцитов.

Применение донорских ооцитов у женщин позднего репродуктивного возраста способно значительно повысить эффективность лечения больных с бесплодием, не только потому, что у них очень низкий овариальный резерв, но потому, что яйцеклетки этих женщин зачастую имеют неудовлетворительное качество [9]. Существуют исследования, доказывающие, что проведение ЭКО у пациенток старшего репродуктивного возраста в программе с применением донорских ооцитов сопровождается повышением эффективности лечения бесплодия, у них отмечаются увеличение частоты имплантации и уменьшение риска ранних репродуктивных потерь по сравнению с этими показателями у женщин этой же возрастной группы, у которых в процедуре ЭКО используются собственные яйцеклетки [31, 33].

Очень важным и обязательным компонентом программ ДО является отбор доноров яйцеклеток согласно приказу № 107н, при котором донором может выступать здоровая женщина моложе 35 лет с сохраненным овариальным резервом. Донорам ооцитов проводится контролируемая гиперстимуляция яичников, как и в программах обычного ЭКО, и осуществляется процедура забора яйцеклеток, одновременно женщина-реципиент проходит подготовку к переносу эмбрионов. В случае наступления беременности нужно поддерживать ее развитие экзогенными стероидными гормонами до срока 7—12 нед.

Однако возможно использование как нативных ооцитов донора, так и прошедших витрификацию (криоконсервация в жидком азоте) в день получения.

Метод криоконсервации позволил значительно расширить клинические возможности в лечении бесплодия. На данный момент этот метод имеет широкое распространение и относится к безопасным и экономически целесообразным методам повышения эффективности ВРТ [34]. Криоконсервации подвергают неоплодотворенные яйцеклетки, эмбрионы, а также ткань яичников [35]. В различных странах частота криопереносов по отношению к общему количеству циклов ЭКО, по данным разных авторов [34], составляет от 2,5 до 50%.

В мировой практике накоплен небольшой опыт успешного достижения беременности после размораживания и оплодотворения зрелых яйцеклеток [28, 29]. Технология получения яйцеклеток не отличается от таковой при обычном ЭКО [35, 36]. В настоящее время известны различные методы криоконсервации ооцитов. Долгое время специалисты для криоконсервации ооцитов применяли протокол медленного замораживания, при этом жизнеспособность сохраняли только 50—60% яйцеклеток, что связано с образованием кристаллов льда в процессе замораживания [28]. В настоящее время специалистам удалось нивелировать данный негативный эффект медленного замораживания путем использования метода витрификации. Витрификация ооцитов позволяет остановить возраст яйцеклеток. Длительное хранение в жидком азоте не оказывает влияния на качество ооцитов. В мировой практике описаны случаи успешного наступления беременности и родов после переноса эмбрионов, хранящихся в криобанке более 10 лет [37, 38]. В этой связи в настоящее время становится актуальной подготовка донорских ооцитов с последующей витрификацией для использования в программах ЭКО у пациенток старшего репродуктивного возраста с истощением яичников.

Согласно данным разных авторов [18, 19], применение этого метода позволило получить почти такую же эффективность оплодотворения яйцеклеток после витрификации и размораживания, как и у нативных ооцитов. Результаты исследования эффективности оплодотворения нативных и витрифицированных ооцитов, проведенного в Московском областном научно-исследовательском институте акушерства и гинекологии (МОНИИАГ) в 2015—2016 гг. представлены на рис. 2. При витрификации жизнеспособность сохраняют около 70% ооцитов, а частота наступления беременности в результате оплодотворения витрифицированных яйцеклеток составляет около 20—30%, что совпадает с мнением других исследователей [5, 39].

Рис. 2. Эффективность оплодотворения нативных и витрифицированных ооцитов.

Важнейшим фактором, определяющим успех эмбрионального развития, является возраст яйцеклеток. Цитогенетические исследования яйцеклеток, полученных у женщин различного возраста, выявили увеличение количества дегенеративных форм ооцитов у женщин позднего возраста. Кроме того, ученые выявили, что у пациенток старшей возрастной группы наблюдается снижение оплодотворяемости яйцеклеток на 30—40% по сравнению с таковыми у женщин более молодого возраста. Нередко наличие хромосомных аномалий не отражается на фенотипе яйцеклеток и полученных из них эмбрионов, что не позволяет обнаружить их визуально.

Приводим результаты указанного научного исследования МОНИИАГ, в котором проводилась оценка эффективности использования нативных свежих и витрифицированных ооцитов донора в программах ЭКО у пациенток старшего репродуктивного возраста (см. таблицу). В двух группах использовалось равное количество ооцитов для оплодотворения, при этом в группе с витрифицированными ооцитами параметры выживаемости после размораживания составили 76%, что привело к уменьшению количества пригодных для оплодотворения ооцитов. Следует также отметить отмену переноса эмбрионов, полученных при оплодотворении ранее витрифицированных ооцитов, который имелся в связи с низким качеством эмбрионов, но в группе с использованием нативных ооцитов отмены переноса эмбрионов зарегистрировано не было.

Оценка эффективности программ ЭКО с ооцитами доноров

Учитывая данное исследование, а также результаты других авторов [21, 37, 39], можно заметить, что возраст женщин не влияет на вероятность наступления беременности при переносе эмбрионов, полученных из нативных или витрифицированных ооцитов, а ведущая роль принадлежит качеству переносимых эмбрионов. Немаловажным фактором, обеспечивающим успешный результат ЭКО, является число перенесенных эмбрионов, однако с увеличением их числа возрастает частота многоплодных беременностей, имеющих много осложнений как у матери, так и у плодов, но они сопоставимы с таковыми при спонтанных многоплодных беременностях.

Проблема многоплодия при проведении ЭКО чрезвычайно актуальна. В настоящее время рекомендуется переносить не более 2 эмбрионов.

В свою очередь беременность женщин позднего репродуктивного возраста сопровождается большим числом осложнений и репродуктивных потерь. Согласно данным экспертов [21, 40], спектр и распространенность осложнений, за исключением осложнений в I триместре, не различаются как при индуцированных, так и спонтанно наступивших беременностях. Причинами предымплантационных и ранних эмбриональных потерь являются нарушения имплантации плодного яйца. Известно, что имплантация представляет собой не односторонний процесс активной инвазии, а является результатом сложного «энзиматического» взаимодействия между бластоцистой и эндометрием, для которого необходимы гормональная стимуляция и определенная зрелость эндометрия [39, 41].

Ученые относят беременных старшего репродуктивного возраста к группе высокого риска развития осложнений; такие пациентки требуют тщательного наблюдения, а также проведения необходимых лечебных процедур и генетического обследования, в том числе с применением инвазивных методов. При этом репродуктивные потери у женщин старшего репродуктивного возраста, забеременевших с помощью методов ЭКО, достигают 30%. Но при донашивании беременности частота развития неонатальных осложнений и пороков развития рожденных детей не превышает популяционной нормы [21, 42, 43].

Доказано, что эффективность циклов ЭКО напрямую зависит от возраста женщины в момент забора яйцеклеток, и в меньшей степени на нее влияет возраст женщины, которой производится перенос эмбрионов, что является весьма важным при использовании программ с применением ооцитов донора [15, 26].

Таким образом, анализ данных литературы показал, что бесплодие является чрезвычайно актуальной медико-социальной проблемой. При этом современные тенденции к увеличению возраста женщин, решившихся на деторождение, диктуют необходимость дальнейших исследований в области оказания помощи в лечении бесплодия у женщин позднего репродуктивного возраста. Эффективность лечения таких пациенток с использованием вспомогательных репродуктивных технологий крайне низка. Причинами низкой способности к зачатию у женщин старшего репродуктивного возраста являются низкий овариальный резерв, ухудшение качества яйцеклеток, нарушение рецептивной способности эндометрия, наличие сопутствующей гинекологической и соматической патологии. Овариальный резерв, являющийся важнейшим показателем репродуктивного потенциала, у женщин старшей возрастной группы, как правило, низок, что ставит под сомнение возможность получения у них беременности с использованием собственных яйцеклеток. При этом риск рождения больного ребенка во много раз выше еще и по причине развития дегенеративных процессов в половых клетках. Возможным решением данной проблемы у этой категории пациенток может стать использование нативных или витрифицированных ооцитов донора.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail