Поздние потери беременности — поздний выкидыш (ПВ) и преждевременные роды (ПР) — остаются одной из актуальных медицинских проблем во всем мире, значимость которой определяется не только потерей желанной беременности, но и рождением недоношенного ребенка. С недоношенностью связано большинство случаев перинатальной смертности и заболеваний у новорожденных, приводящих впоследствии к серьезным физическим и психическим нарушениям, а также экономическим затратам [1].

Этиология поздних потерь беременности является многофакторной и часто неизвестной, поэтому отсутствует четкий алгоритм их предупреждения [2]. Методы лечения начавшихся ПВ/ПР также недостаточно эффективны. Используемые для острого токолиза β-миметики, блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы синтеза простагландина, антагонисты рецепторов окситоцина часто лишь удлиняют латентный период до родоразрешения на 2—7 дней, но не влияют на показатель ПР и перинатальные исходы [3—5]. Длительное профилактическое назначение любых форм токолитиков также не снижает риск поздней потери беременности [6, 7].

Симптомами угрожающих ПВ/ПР являются регулярные маточные сокращения и укорочение шейки матки (ШМ). При изолированном повышении маточной активности риск ПР составляет менее 2%, тогда как в сочетании с короткой ШМ большинство беременностей заканчивается преждевременно [8]. Бессимптомное укорочение ШМ также считается крайне неблагоприятным прогностическим фактором исхода беременности [8—11]. При длине ШМ ≤25 мм во II триместре беременности, по данным ультразвуковой (УЗ) цервикометрии, риск ПР составляет 20%, а при ее длине ≤ 15 мм — 50%, тогда как при ее размере более 25 мм у 96% женщин прогноз благоприятный [12, 13].

ШМ состоит из гладкомышечных волокон, фибробластов, эпителиальных клеток и кровеносных сосудов, окруженных внеклеточным матриксом из коллагена с эластином и протеогликанами. Созревание и укорочение ШМ происходят в результате сложных биохимических процессов реорганизации структуры коллагена и «разрыхления» внеклеточного матрикса и не зависят от маточной активности [14]. Причины преждевременного созревания ШМ до конца не изучены [13], но ключевым механизмом считается недостаточное действие прогестерона [15—17], обусловливающее также повышение маточной сократительной активности. Являясь основным гормоном беременности, прогестерон снижает чувствительность миометрия к окситоцину, блокирует адренергические рецепторы, препятствует синтезу простагландинов [17, 18], а также стимулирует лимфоциты к синтезу прогестерониндуцированного блокирующего фактора (PIBF), обеспечивая сохранность ШМ, релаксацию матки и иммунную толерантность на всем протяжении беременности [19].

Опубликованный в 2013 г. систематический обзор [9] 36 рандомизированных контролируемых исследований с участием 8523 женщин и 12 515 новорожденных показал, что профилактическое применение препаратов прогестерона (внутримышечные инъекции 17-оксипрогестерона капроата — 17-ОПК) вагинальный прогестерон (ВП) с 20 до 36 нед у беременных с короткой ШМ достоверно снижает частоту ПР (ОР—0,64; 95% ДИ — 0,45—0,90), а также показатель перинатальной смертности, неонатальной заболеваемости и риск рождения детей с низкой массой тела (ОР—0,55, 0,74 и 0,92 соответственно) в сравнении с плацебо. Эффективность вагинального прогестерона в профилактике ПР у беременных с короткой ШМ была также подтверждена R. Romero и соавт. [20] после метаанализа рандомизированных исследований с участием 974 женщин. Риск П.Р. составил 18,1% в сравнении с таковым в группе плацебо — 27,5% (ОР—0,66 (95% ДИ — 0,52—0,83); р=0,0005). Показана эффективность микронизированного прогестерона для перорального (ПП) и вагинального (ВП) применения в комплексном лечении угрожающих ПР [21]. По данным исследований invitro, прогестерон не только самостоятельно ингибирует сократительную активность миометрия, но и значительно повышает токолитическое действие индометацина и нифедипина (р<0,05) [22]. Показана также эффективность в профилактике ПР пролонгированного приема ВП после успешного токолиза в сравнении с плацебо или отсутствием лечения [23, 24]. При этом данные о влиянии других гестагенов (дидрогестерон, 17-ОПК) на сократительную активность матки и состояние ШМ не так однозначны. Обнаружено, что инъекции 17-ОПК не только не предупреждают преждевременное созревание ШМ [25] и не снижают сократительную маточную активность [26], но могут увеличить частоту ПВ, сверхранних ПР и перинатальной смертности [27, 28]. Опубликованное в 2016 г. рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование беременных с угрожающими ПР не выявило влияния дидрогестерона на частоту схваток, длительность латентного периода до родоразрешения и перинатальные исходы [29].

Как известно, наибольшее количество поздних потерь беременности (25—40%) обусловлено внутриматочной инфекцией и воспалением [11], возникающими вследствие нарушений вагинального микробиоценоза — бактериального вагиноза (БВ) [30]. Но, несмотря на очевидность связи восходящего инфицирования с ПР, различий в составе вагинального микробиотопа в течение беременности у женщин, родивших в срок и преждевременно, не выявлено [31], при этом профилактическая антибактериальная терапия БВ не предупреждает поздние потери беременности [30]. В то же время, имеющиеся данные о высокой информативности прогнозирования ПР с помощью биохимических маркеров активности микробного метаболизма [32, 33], а также о достоверном снижении риска ПВ/ПР (на 80 и 40% соответственно) при выявлении и лечении БВ в первые недели беременности [34] свидетельствуют о том, что риск невынашивания беременности не ограничивается только микробным составом влагалища, а обусловлен также их активностью и длительностью повреждающего воздействия на структуры ШМ и плодных оболочек. В результате восходящей колонизации ШМ и плодных оболочек влагалищной микрофлорой возникает ответная воспалительная реакция. Лейкоцитарная инфильтрация, активация липополисахаридов, пептидогликанов, провоспалительных цитокинов и хемокинов [35] запускают каскад реакций синтеза матриксных металлопротеиназ [36] и простагландинов [16], что приводит к созреванию ШМ, разрыву плодных оболочек, повышению сократительной активности матки и потере беременности [31, 36].

С учетом вышеизложенного целью нашего исследования явилась оценка эффективности комплексного подхода к лечению и профилактике угрожающих ПВ или ПР у беременных с короткой ШМ, включающего применение препаратов прогестерона, токолитических средств и коррекцию вагинального микробиоценоза.

Клиническое исследование эффективности применения дидрогестерона, 17-ОПК и микронизированного прогестерона для перорального (ПП) и вагинального (ВП) применения в профилактике поздних потерь беременности у женщин с короткой ШМ проводилось в 2 этапа.

Первый этап исследования проводился в Научном центре акушерства, гинекологии и перинатологии Москвы в 2005—2007 гг. Были обследованы 146 женщин с одноплодной беременностью и диагнозом истмико-цервикальной недостаточности (ИЦН) в 15—24 нед, 52 из них с длиной ШМ ≤ 25 мм по данным трансвагинальной УЗ-цервикометрии включены в исследование после получения информированного согласия. Первоначальный диагноз ИЦН в соответствии с международной классификацией был заменен на диагноз «короткая ШМ». У 25 из 52 женщин укорочение ШМ было бессимптомным, и у 27 беременных сочеталось с клиническими признаками угрожающих ПВ/ПР: схваткообразными болями внизу живота и повышенной маточной сократительной активностью (3—5 сокращений в течение часа). Беременные с ШМ длиной >25 мм, начавшимися ПВ/ПР (более 5 сокращений матки в течение часа) и/или сглаживанием и открытием ШМ в исследование не включались.

После трансвагинальной цервикометрии беременным были назначены различные препараты прогестерона: 15 пациенток получали дидрогестерон 30 мг/сут (группа дидрогестерона), 10 — еженедельные внутримышечные инъекции 2 мл 12,5% раствора 17-ОПК (группа 17-ОПК), 12 — микронизированный ПП в капсулах 400 мг/сут (группа ПП) и 15 — ВП в капсулах 400 мг/сут (группа ВП). При угрожающих ПВ/ПР дополнительно назначался раствор дротаверина 6 мл/сут внутримышечно и свечи с папаверином 40 мг/сут ректально.

Средний возраст обследованных женщин составил 29±4,76 года (23—43 года), с числом беременностей на 1 женщину — 2,1±0,8 (0—6). Значимых различий в данных акушерско-гинекологического анамнеза, а также частоте соматических заболеваний между группами не отмечалось (р>0,05).

Все беременные с короткой ШМ жаловались на патологические выделения из половых путей. На основании критериев Амселя (не менее 3) был диагностирован БВ, и после исключения методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) инфекций, передаваемых половым путем (ИППП), проводилось местное лечение по стандартной методике: на 1-м этапе назначался клиндамицин 100 мг 3 дня, на 2-м этапе — пробиотики 5—7 дней. 14 женщинам с творожистыми выделениями и элементами грибов при микроскопии вагинальных мазков дополняли терапию сертаконазолом 300 мг однократно. В группе с ВП вышеперечисленные средства назначались не ранее, чем через час после применения ВП, обеспечивая его максимальное всасывание в системный кровоток [37].

Через 7 дней терапии повторно оценивали длину ШМ, течение беременности и затем рандомизированно распределяли женщин в каждой группе на следующие подгруппы:

— 15 пациенткам (12 — с бессимптомным укорочением ШМ и 3 с угрожающими ПВ/ПР) была проведена хирургическая коррекция ШМ путем наложения двух П-образных швов в сочетании с внутривенным токолизом гексопреналином в течение 2—5 сут по стандартной методике (подгруппа «Швы на ШМ»);

— 13 пациенток с бессимптомным укорочением ШМ продолжили прием препаратов прогестерона (подгруппа А);

— 6 пациенток с угрожающими ПВ/ПР продолжили принимать дидрогестерон, 17-ОПК или ПП на фоне дополнительного внутривенного токолиза гексопреналином в течение 2—5 сут (подгруппа В);

— 18 беременных с угрожающими ПВ/ПР (подгруппа С) начали получать ВП 600 мг/сут (400 мг однократно и далее 200 мг 3 раза в сутки в течение недели) и дополнительно им проводился токолиз ингибитором синтеза простагландинов — индометацином. По последним данным [16], избыточный синтез простагландинов является основным триггером преждевременного укорочения ШМ в отличие от механизма созревания ШМ при доношенной беременности. При этом индометацин, как показал метаанализ рандомизированных исследований с участием 3263 женщин с угрожающими ПР [5], достоверно эффективнее β-миметиков купирует преждевременную родовую деятельность (ОШ отсрочки родов на 48 ч в сравнении с плацебо — 5,39, 2,14—12,34 и 2,41, 1,27—4,55 соответственно) при значительно меньшей частоте побочных эффектов (ОШ в сравнении с плацебо — 1,63, 0,40—6,85 и 22,68, 7,51—73,67 соответственно). Индометацин назначался по схеме В.М. Сидельниковой [38] в курсовой дозе 1000 мг ректально: 1—3-й день — 200 мг/сут (1 свеча 100 мг 2 раза в день), 4—7-й день — 100 мг/сут. В течение следующей недели беременные принимали только ВП 400 мг/сут и далее 200 мг/сут до 36 нед беременности.

При начавшихся ПВ/ПР препараты прогестерона отменялись. Учитывая данные многочисленных исследований об отсутствии эффективности острого токолиза при начавшихся ПР [3, 4], мы применяли токолитики (β-миметики, ингибиторы синтеза простагландина) только на этапе угрожающих ПВ/ПР.

Последующее наблюдение включало повторную УЗ-цервикометрию и оценку течения беременности через неделю, 1 и 2 мес, а также срок родоразрешения и состояние новорожденного.

Статистический анализ полученных результатов проводили с использованием пакета прикладных программ Microsoft Office Excel 2003 (лицензионное соглашение 74017−640−0000106−57177) и StatSoft Statistica 6.1 (лицензионное соглашение BXXR006D092218FAN11).

Группа дидрогестерона. 15 беременным с длиной ШМ 15—25 мм назначался дидрогестерон 30 мг/сут (табл. 1), в том числе 6, уже принимавшим 20 мг/сут, и проводилась двухэтапная коррекция вагинального микробиоценоза. У 7 пациенток с бессимптомным укорочением ШМ через неделю лечения ее длина не изменилась, тогда как у 8 с угрожающими ПВ/ПР — уменьшилась еще на 3—13 мм, и сократительная активность матки, несмотря на спазмолитическую терапию дротаверином и папаверином, не изменилась или усилилась. У всех женщин, продолживших прием дидрогестерона, в том числе с дополнительным токолизом гексопреналином, беременность закончилась преждевременно: при первоначально бессимптомном укорочении ШМ — в 31—34 нед (подгруппа А), с угрожающим ПВ — в 19—20 нед (подгруппа В). После наложения швов на ШМ (подгруппа «Швы на ШМ») у 4 беременных с бессимптомным укорочением ШМ и 2 — с угрожающими ПВ/ПР пять родов произошли в срок и одни — в 35 нед. В подгруппе С в результате замены дидрогестерона со спазмолитиками на ВП с индометацином у 4 женщин с угрожающими ПВ/ПР и прогрессирующим укорочением ШМ сократительная активность матки в течение недели купировалась, и длина ШМ увеличилась на 2—6 мм. При последующей поддерживающей терапии ВП 200 мг/сут до 36 нед данные УЗ-цервикометрии оставались без изменений (р>0,05), и роды произошли в срок.

Группа 17-ОПК. 10 беременных с ШМ длиной 20—25 мм получали еженедельные внутримышечные инъекции 17-ОПК еще до включения в исследование. Дополнительно проводилась двухэтапная коррекция вагинального микробиоценоза, и при наличии сократительной активности матки назначались спазмолитические средства (дротаверин и папаверин). У 6 беременных с бессимптомным укорочением ШМ через неделю лечения ее длина не изменилась, тогда как у 4 женщин с жалобами на боли внизу живота — уменьшилась еще на 2—13 мм и, несмотря на спазмолитическую терапию, повышенный тонус матки сохранялся. Продолжение инъекций 17-ОПК, в том числе с внутривенным токолизом гексопреналином, предотвратило ПР только у 1 из 4 женщин (подгруппы, А и В), тогда как после хирургической коррекции недостаточности ШМ, наоборот, 3 из 4 родов произошли своевременно (подгруппа «Швы на ШМ»).

Двум беременным с угрожающими ПВ/ПР (подгруппа С) 17-ОПК со спазмолитиками заменили на применение ВП с индометацином. Через неделю их состояние нормализовалось, и после прогестероновой поддержки до 36-й нед произошли срочные роды. УЗ-цервикометрия показала увеличение длины ШМ на 2—7 мм через неделю лечения и ее стабилизацию в последующем.

Группа ПП. 12 беременным с длиной ШМ 18—25 мм был назначен микронизированный прогестерон в капсулах 400 мг/сут перорально, в том числе четырем, принимавшим 200—400 мг/сут до включения в исследование. У всех женщин (n=7) с жалобами на сократительную активность матки длина ШМ через неделю уменьшилась еще на 3—8 мм и, несмотря на спазмолитическую терапию дротаверином и папаверином, угроза ПВ/ПР сохранялась. У 5 беременных с бессимптомным укорочением ШМ данные цервикометрии через неделю лечения не изменились.

В дальнейшем 1 пациентка с бессимптомным укорочением ШМ и 2 — с угрожающими ПВ/ПР продолжили принимать ПП, и у всех произошли ПР (подгруппы, А и В). После наложения швов на ШМ с токолизом гексопреналином (погруппа «Швы на ШМ») у 4 пациенток беременности закончились родами в срок, и у 1 — в 36 нед. Четырем беременным с угрожающими ПВ/ПР и отрицательной динамикой длины ШМ был назначен ВП с индометацином (подгруппа С). У 3 из них угрожающие ПВ/ПР купировались, и после поддерживающей терапии ВП до 36-й недели произошли роды в срок. Повторная УЗ-цервикометрия показала увеличение длины ШМ на 3—7 мм через неделю лечения и стабилизацию ее состояния в дальнейшем. У одной беременной лечение ВП с индометацином, проводимое без коррекции вагинального микробиоценоза, не привело к увеличению длины ШМ, возбудимость матки сохранялась, и в результате через 2 нед излились околоплодные воды, и произошли ПР.

Группа ВП. 15 беременным с длиной ШМ 15—25 мм назначался ВП 400 мг/сут, в том числе пяти уже ранее принимавшим ВП 200 мг/сут. Через неделю лечения длина ШМ у 7 пациенток с бессимптомным укорочением ШМ увеличилась на 2—13 мм и при поддерживающей терапии ВП 200 мг/сут сохранялась без изменений до 36 нед. Все беременности протекали без осложнений и закончились рождением доношенных детей (подгруппа А).

У 8 беременных с угрозой ПВ/ПР (подгруппа С) через неделю лечения ВП со спазмолитиками длина ШМ не изменилась или уменьшилась на 5—10 мм и сохранялась сократительная активность матки. У 5 из них после увеличения дозы ВП до 600 мг/сут (400 мг однократно, далее 200 мг 3 раза в сут), токолиза индометацином и коррекции вагинальной инфекции состояние в течение недели нормализовалось, при этом длина ШМ увеличилась на 3—9 мм. В дальнейшем ВП назначался по 200 мг/сут до 36 нед беременности, результаты повторной УЗ-цервикометрии через 1 и 2 мес не менялись, и роды произошли в срок. У 3 беременных, несмотря на увеличение дозы ВП и применение токолитиков, но без лечения БВ, ИЦН прогрессировала, излились околоплодные воды, и произошли ПВ в 21 и ПР в 22 и 24 нед беременности.

Применение ВП в дозе 600 мг/сут в сочетании с токолизом индометацином (подгруппа С) купировало большинство (14 из 18) угрожающих ПВ/ПР у женщин с короткой ШМ. В течение последующего пролонгированного приема ВП 200 мг/сут до 36 нед все беременности протекали без осложнений и закончились рождением доношенных детей.

Корреляционный анализ динамики длины ШМ и исходов беременности после назначения дидрогестерона, 17-ОПК, ПП и ВП у женщин с короткой ШМ в сроки 15—24 нед. Динамический контроль длины ШМ показал, что у беременных с бессимптомным укорочением ШМ (табл. 2, рис. 1, а) в первую неделю проводимого лечения ВП длина ШМ увеличивалась (р<0,05) на несколько (3—13) мм и затем оставалась стабильной на протяжении всего периода поддерживающей терапии ВП, все беременности (7) закончились своевременными родами. При лечении дидрогестероном, 17-ОПК и ПП (18) длина ШМ первоначально оставалась стабильной (р>0,05), но в дальнейшем у 5 из 6 продолживших их прием произошли П.Р. После хирургической коррекции ШМ у 11 из 12 беременных родились доношенные дети.

У беременных с симптомами угрожающих ПВ/ПР (табл. 2, см. рис. 1, б), несмотря на проводимое консервативное лечение, длина ШМ продолжала укорачиваться (в группах дидрогестерона, 17-ОПК и ПП — у 100% (19 из 19), в группе ВП – у 5 из 8, и сократительная активность матки усиливалась. Спазмолитические средства, такие как дротаверин и папаверин, для подавления маточных сокращений оказались также не эффективны (27 из 27). В дальнейшем у всех женщин (n=6), продолживших прием дидрогестерона, 17-ОПК или ПП, несмотря на проводимый дополнительно острый токолиз гексопреналином, в течение 1—5 нед произошли ПВ/ПР. Угрожающие ПВ/ПР купировались только комплексной терапией, включающей острый токолиз β-миметиками/индометацином в сочетании с наложением швов на ШМ (3 из 3) или применением повышенной дозы ВП (14 из 18). В дальнейшем у 1 из 3 женщин с хирургической коррекцией ШМ и у абсолютного большинства (14 из 18) принимавших ВП беременность завершилась своевременными родами. У 4 беременных, которым не проводилось лечение вагинальной инфекции, применение ВП с индометацином оказалось неэффективным, ИЦН прогрессировала, излились околоплодные воды и произошли ПР, тогда как трехкомпонентная терапия, состоящая из индометацина, ВП и коррекции БВ, купировала все угрожающие ПВ/ПР.

Проведенное исследование показало различную эффективность препаратов прогестерона в профилактике перинатальных и акушерских осложнений у беременных с короткой ШМ. В группе беременных с бессимптомным укорочением ШМ(табл. 3), принимавших дидрогестерон, 17-ОПК и ПП, в сравнении с показателями в группе с наложением швов на ШМ достоверно (р<0,05) ниже был срок беременности при родоразрешении (34,2±2,3 и 39,0±0,5 нед), латентный период до родоразрешения (14,5±3,9 и 18,4±5,6 нед) и масса тела новорожденного (2506,7±479,2 и 3320±340 г соответственно). При этом значительно повышался риск ПР (<37 нед ОР 21,0; ДИ 95% 1,48—67,56, <34 нед (ОР 8,0; ДИ 95% 1,13—56,79 и риск рождения ребенка с низкой массой тела (<2500 г) (ОР 8,0; ДИ 95% 1,13—56,79). Различий в частоте акушерских и перинатальных осложнений при применении ВП, за исключением отсутствия каких-либо побочных эффектов, по сравнению с этими показателями при наложении швов на ШМ не отмечалось.

Сравнительный анализ исходов беременности у женщин с угрожающими ПВ/ПР и короткой ШМ(табл. 4), получивших токолитическую терапию гексопреналином/индометацином с препаратами прогестерона или перенесших наложение швов на ШМ, также показал высокую эффективность применения ВП (в табл. 4 приведены обобщенные результаты 1-го и 2-го — см. далее — этапов исследования). Так, срок родоразрешения, латентный период до родоразрешения и масса тела новорожденного значительно (р<0,05) превышали аналогичные показатели не только при использовании других форм прогестерона, но и в группе с наложением швов на ШМ.

Исследование эффективности ВП в профилактике ПР у беременных с короткой ШМ

Второй этап исследования проводился в период с марта 2013 г. по февраль 2016 г. в многопрофильном лечебном центре «КМ-клиник» Москвы. Мы провели трансвагинальную УЗ-цервикометрию у 550 женщин с одноплодной беременностью и 43 из них c длиной ШМ ≤25 мм включили в исследование после получения информированного согласия пациенток. 1-ю группу составили 10 беременных с бессимптомным укорочением ШМ (ШМ длиной 15—25 мм в сроке 15—24 нед) и 2-ю группу — 33 беременные с клиническими проявлениями угрожающих ПВ/ПР: 23 — с длиной ШМ 13—25 мм в сроке 15—24 нед (у 13 из них при первом измерении длина ШМ находилась в пределах 26—30 мм и в течение 3—7 дней наблюдения сократилась на 2—8 мм до ≤25 мм) и 10 — с длиной ШМ 10—20 мм в более поздние сроки беременности — 25—32 нед.

Шкала Бишопа для оценки ШМ не использовалась в связи с возможным прогрессированием ИЦН под влиянием пальцевого исследования цервикального канала при недоношенной беременности, а также в связи с отсутствием преимуществ оценки консистенции, положения и других характеристик ШМ в прогнозировании ПР в сравнении с простым измерением ее длины [39, 40]. Отбор женщин основывался только на данных УЗ-цервикометрии, без учета сопутствующих соматических заболеваний (с исключением декомпенсированных), данных акушерско-гинекологического анамнеза и течения данной беременности до проведения исследования (исключая пороки развития плода). Средний возраст женщин составил 27±4,85 года (20 лет — 41 год) и число беременностей на 1 женщину — 2,0±0,9 (1—5).

10 беременным с бессимптомным укорочением ШМ (1-я группа), следуя международным рекомендациям [41], назначали ВП 200 мг/сут; 30 беременным с угрожающими ПВ/ПР (2-я группа) проводилась комплексная терапия ВП с ингибитором синтеза простагландина индометацином по схеме 1-го этапа исследования. Индометацин назначался ректально, в курсовой дозе не более 1000 мг, при этом повторный токолиз (по показаниям) проводился с перерывом не менее 3 нед не позднее 32 нед беременности.

Все женщины с короткой ШМ жаловались на патологические бели из половых путей. После подтверждения БВ (у 12 из них в сочетании с вагинальным кандидозом) и исключения ИППП проводилась местная терапия клиндамицином 100 мг/сут в течение 3 дней и пробиотиками 5—7 дней. При вагинальном кандидозе добавляли 300 мг сертаконазола. Все препараты вводились через час после применения ВП.

Далее оценивались течение беременности и динамика длины ШМ через 1, 5 и 9 нед от начала лечения и срок родоразрешения. При выявлении угрожающих ПВ/ПР в процессе лечения и отрицательной динамики длины ШМ дозу ВП увеличивали до 600 мг/сут и проводили токолиз индометацином. После нормализации состояния ВП в течение недели снижали до 200 мг/сут. У беременных с повторным бессимптомным укорочением ШМ на фоне поддерживающей терапии ВП с учетом результатов первого этапа исследования дозу ВП увеличивали до 400 мг/сут с последующей УЗ-цервикометрией через неделю и снижением до 200 мг/сут. При жалобах на патологические выделения из половых путей повторно проводили коррекцию вагинального микробиоценоза.

У беременных с бессимптомным укорочением ШМ (1-я группа) через 1 нед применения ВП в дозе 200 мг/сут средняя длина ШМ увеличилась с 22,8±3,2 мм до 26,4±5,3 мм (р=0,0004) (табл. 5, (рис. 2). У 6 женщин с первоначальным увеличением длины ШМ на 2—12 мм она оставалась стабильной в течение всего периода прогестероновой поддержки. У одной из них, самостоятельно отменившей ВП на 2 нед, ШМ уменьшилась на 5 мм. После возобновления применения ВП в дозе 400 мг/сут в течение недели ее длина восстановилась и в дальнейшем при ежедневном приеме ВП 200 мг не изменялась, беременность протекала без осложнений. 4 беременных без первоначального увеличения длины ШМ пожаловались через месяц на схваткообразные боли внизу живота, и УЗ-цервикометрия показала уменьшение длины ШМ на 3—6 мм. После увеличения дозы ВП до 600 мг/сут и токолиза индометацином сократительная активность матки в течение 3 дней купировалась, и ШМ вновь увеличилась на 3—8 мм.

В группе женщин с угрожающими ПВ/ПР через неделю комплексной терапии, включающей ВП 600 мг/сут, индометацин и коррекцию вагинального микробиоценоза, сократительная активность матки полностью купировалась, и длина ШМ увеличилась на 3—11 мм (в среднем на 6,6±2,3 мм) (см. табл. 5, рис. 2). Следующую неделю прием ВП продолжался по 400 мг/сут и затем длительно — в дозе 200 мг/сут. У 23 (69,6%) из 33 беременных длина ШМ оставалась стабильной и признаков угрожающих ПР не наблюдалось. У 9 (27,3%) женщин (у 8 — через 1 мес и у 1 — через 2 мес от начала терапии) ШМ повторно укоротилась на 4—9 мм и присоединились признаки угрожающих П.Р. После повторного токолиза индометацином с увеличением ВП до 600 мг/сут в течение недели и лечением БВ (у 6 пациенток) маточная активность купировалась, и длина ШМ вновь увеличилась на 3—9 мм. Еще 4 (12,1%) женщины самостоятельно прекратили прием ВП в 26 и 29 нед беременности и длина ШМ у них уменьшилась на 6 и 12 мм. С возобновлением применения ВП в дозе 400 мг/сут она вновь увеличилась на несколько мм и затем оставалась стабильной до 34 нед при постоянной прогестероновой поддержке. Все беременности в обеих группах закончились родами в срок.

Таким образом, полученные результаты полностью подтвердили выводы первого этапа исследования о высокой эффективности ВП в профилактике поздних потерь беременности у женщин с короткой Ш.М. Основная цель — «донашивание беременности» — была достигнута у всех 43 женщин, включенных в исследование.

Сравнительный анализ эффективности дидрогестерона, 17-ОПК, ПП, ВП и наложения швов на ШМ у беременных с короткой ШМ.

Суммарный анализ исходов беременности у женщин с короткой ШМ при применении различных препаратов прогестерона в сравнении с наложением швов на ШМ показал значительные преимущества применения ВП в профилактике перинатальных осложнений как у беременных с бессимптомным укорочением ШМ, так и с угрожающими ПВ/ПР. У беременных с бессимптомным укорочением ШМ (см. табл. 3) такие показатели, как срок родоразрешения, латентный период до родоразрешения, масса тела новорожденного, низкая масса новорожденного при рождении и перинатальная гибель были сопоставимы в группах с применением ВП и наложением швов на Ш.М. Но в отличие от наложения швов на ШМ, которое было сопряжено с хирургическим вмешательством и всегда сопровождалось развитием рецидивирующего вульвовагинита, при применении ВП отсутствовали какие-либо побочные эффекты (р=0,001).

У беременных с короткой ШМ и симптомами угрожающих ПВ/ПР (см. табл. 4) наибольшую эффективность в профилактике акушерских и перинатальных осложнений показала схема применения ВП с индометацином. 47 (92,2%) из 51 наблюдения угрожающих ПВ/ПР, в том числе 9 повторных, были купированы в течение недели применения ВП в дозе 600 мг/сут и токолиза индометацином в курсовой дозе 1000 мг. Частота побочных эффектов индометацина была минимальной и проявилась диареей у 3 (5,9%) женщин из 51, что достоверно (р=0,0180) ниже побочных эффектов β-миметиков, внутривенные инфузии которых сопровождались головной болью, тахикардией, болями в сердце, тремором кистей рук и/или запорами у 11 (40,7%) из 27 беременных. При этом значимым фактором, влияющим на эффективность токолиза ВП с индометацином, была коррекция вагинального микробиоценоза, при отсутствии которой ИЦН прогрессировала и изливались околоплодные воды. При этом латентный период до родоразрешения составил всего 1,5±06 нед. Использование трехкомпонентной терапии с последующим длительным применением ВП в дозе 200 мг/сут до 36 нед и динамическим контролем состояния ШМ и течения беременности значительно снизило риск развития ПР в сроки менее 37 нед по сравнению с наложением швов на ШМ (ОШ—0,001; ДИ 95% 0,0001—0,24), рождения новорожденных с низкой массой тела (<2500 г) (ОШ—0,04, ДИ 95% 0,01—0,96), улучшило показатели срока родоразрешения (38,7±0,3 и 34±5,2 нед соответственно; р=0,042), латентного периода до родоразрешения (12±8,6 и 8,5±6,8 нед соответственно; р=0,042) и массы тела новорожденного (3320±341 и 2800±916 г соответственно, р=0,046). Проведение токолитической терапии совместно с другими препаратами прогестерона (дидрогестерон, 17-ОПК, ПП) у женщин с короткой ШМ с целью пролонгирования беременности и снижении риска перинатальных осложнений неэффективно.

Оценка прогностической значимости динамики длины ШМ при приеме дидрогестерона, 17-ОПК, ПП и ВП у беременных с короткой ШМ

Полученные нами результаты показали, что маркером эффективности проводимой терапии в профилактике поздних потерь беременности является положительная динамика длины ШМ в первую неделю лечения и стабилизация ее длины в последующем (табл. 6). Так, у 60 (88,2%) из 68 женщин, получавших ВП в составе комплексной терапии, длина ШМ через 1 нед увеличилась на 2—12 мм (р<0,001) (рис. 3, а, б) и у 47 (78,3%) из 60 — при дальнейшей прогестероновой поддержке до 36 нед не изменялась. Все беременности с положительной динамикой ШМ в начале лечения и стабильной длиной на фоне пролонгированного приема ВП протекали без осложнений и закончились своевременными родами (47 из 47). Прогноз беременности напрямую зависел от ее клинического течения перед назначением В.П. Положительная динамика длины ШМ с началом приема ВП у женщин с бессимптомным укорочением ШМ всегда (13 из 13) ассоциировалась с отсутствием осложнений беременности в период пролонгированного приема ВП 200 мг/сут, со стабильной длиной ШМ и родами в срок. При положительной динамике данных цервикометрии у 34 (71,3%) из 47 беременных с угрожающими ПВ/ПР она также оставалась стабильной в течение всего периода прогестероновой поддержки. Но у 13 (27,7%) из 47 женщин ШМ повторно укорачивалась и у 9 (19,2%) из 47 опять возникали симптомы угрожающих ПВ/ПР (р=0,0113). Отсутствие положительной динамики длины ШМ в первую неделю лечения (8 из 8), независимо от клинического течения беременности, или отрицательная динамика в период прогестероновой поддержки (17 из 17) всегда ассоциировались в последующем с угрожающими ПВ/ПР.

При назначении других форм прогестерона (дидрогестерон, 17-ОПК и ПП) длина ШМ в первую неделю лечения у беременных с бессимптомным укорочением ШМ оставалась стабильной (рис. 3, а), но в дальнейшем у 83,3% произошли ПР. У всех беременных с угрожающими ПВ/ПР (см. рис. 3, б) длина ШМ продолжала укорачиваться и, несмотря на проводимый дополнительный токолиз β-миметиками, сократительная активность матки не купировалась, что также привело к ПР (100%).

Для анализа эффективности различных схем (1, 2, 3) применения ВП (табл. 7) в профилактике поздних потерь беременности мы распределили всех (n=68) беременных по группам в зависимости от клинического течения беременности и суточной дозы ВП перед началом лечения (табл. 8).

Сравнительная оценка эффективности ВП 200 (схема 1) и 400 мг/сут (схема 2) у беременных с бессимптомным укорочением ШМ

Десять беременных с бессимптомным укорочением ШМ (табл. 9) получали ВП 200 мг/сут (а). У 6 женщин длина ШМ увеличилась через неделю лечения и при ежедневном приеме ВП до 36 нед сохранялась стабильной. Все беременности протекали без осложнений и закончились родами в срок. У беременных без положительной динамики ШМ в первую неделю (40% из 10) возникли в дальнейшем угрожающие ПВ/ПР, что сочетается с данными метаанализа R. Romero [20] об эффективности ВП в профилактике ПР (ОШ в сравнении с плацебо 0,51—0,79). При назначении беременным с бессимптомным укорочением ШМ ВП в дозе 400 мг/сут (b, c, d) длина ШМ первоначально всегда (17 из 17) увеличивалась (р<0,05 по сравнению с показателями до лечения) и затем оставалась стабильной, симптомов угрожающих ПВ/ПР на фоне пролонгированного приема ВП 200 мг/сут не наблюдалось.