Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ) — редкое приобретенное прогрессирующее заболевание, связанное с комплемент-опосредованным внутрисосудистым гемолизом, костномозговой недостаточностью, высоким риском развития тромботических осложнений, почечной недостаточностью и легочной гипертензией. Распространенность данной патологии при беременности составляет 1 случай на 1 000 000 [1], а материнская летальность достигает 20,8% [2—5]. При этом основными причинами смерти являются тромбоэмболические и инфекционные осложнения.

Высокий риск развития жизнеугрожающих осложнений, приводящих к увеличению материнской смертности, диктует необходимость ранней диагностики ПНГ для назначения своевременного эффективного лечения, что подтверждает представленное клиническое наблюдение.

Пациентка К., 25 лет, поступила в акушерское обсервационное отделение Московского областного научно-исследовательского института акушерства и гинекологии 28.10.15 с диагнозом: беременность 38 нед. Головное предлежание. Апластическая анемия в 1999 г., рецидив в 2007 г., ремиссия. Генетическая тромбофилия: мутация протромбина F II Thr 165Met (het). Хронический вирусный гепатит В без фазы репликации ДНК. Умеренное многоводие. Резус-отрицательная кровь (иммунизация в 28 нед).

В возрасте 9 лет (1999 г.) выявлена апластическая анемия, проведен один курс антитимоцитарного иммуноглобулина, на фоне которого достигнута ремиссия. В течение 3 лет получала поддерживающую терапию циклоспорином. В 17 лет (2007 г.) произошел рецидив апластической анемии, проведен повторный курс антитимоцитарного иммуноглобулина с положительной динамикой. В последующем проводилась поддерживающая терапия циклоспорином в течение 3 лет, с 2011 г. циклоспорин отменен. В 1999 г. и 2007 г. в составе комплексной терапии апластической анемии проводились неоднократные трансфузии компонентов крови (эритроцитарной массы и тромбоконцентрата).

Из акушерского анамнеза — беременность первая, предстоят первые роды. В 6 нед проводилось стационарное лечение по месту жительства в связи с угрозой прерывания беременности, наличием ретрохориальной гематомы. В 8 нед консультирована гематологом, рекомендовано провести обследование для определения генетических маркеров тромбофилии. При обследовании выявлена мутация протромбина F II Thr 165Met (het). В связи с высоким риском развития тромбозов рекомендовано начать антикоагулянтную терапию.

С 15 нед беременности начата антикоагулянтная терапия низкомолекулярными гепаринами (надропарин 0,3 мл подкожно). В сроке 33 нед консультирована гематологом Медицинского научно-образовательного центра Московского государственного университета им. М.В. Ломоносова. Дано заключение: генетическая тромбофилия: мутация протромбина F II Thr 165Met (het). Апластическая анемия в 1999 г., рецидив в 2007 г., ремиссия. Резус (–) отрицательная кровь без явлений сенсибилизации. Рекомендовано продолжить антикоагулянтную терапию в профилактических дозах (надропарин 0,3 мл 1 раз в сутки) с отменой за неделю до предполагаемого срока родоразрешения. Для родоразрешения заготовить 1500 мл одногруппной свежезамороженной плазмы (СЗП). При патологической кровопотере в родах выполнить трансфузии СЗП.

На протяжении всего периода беременности у пациентки наблюдались признаки персистирующей панцитопении: уровень тромбоцитов колебался от 70 до 110 тыс.·10⁹/л (перед поступлением 70·10⁹/л); лейкоцитов от 3,0—5,0·10⁹/л, гемоглобина 90—110 г/л.

При анализе лабораторных показателей диагностирована нормохромная нормоцитарная анемия (эритроциты 3,23·10¹²/л; Hb 99 г/л); умеренная лейкопения (3,9·10⁹/л); выраженная тромбоцитопения (36·10⁹/л). В биохимическом анализе крови: гипопротеинемия (50,9 г/л), гипоальбуминемия (25 г/л), уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ) на верхней границе нормы (245 ед/л). По данным тромбоэластографии (ТЭГ), снижена плотность сгустка за счет тромбоцитарного звена.

При исследовании мочи отмечалось появление протеинурии до 0,5 г/л и микрогематурии, которая при подсчете по методу Нечипоренко составила 2810 эритроцитов в 1 мл мочи. В дальнейшем наблюдалось ежедневное прогрессирующее нарастание уровня протеин- и эритроцитурии до 4,8 г/л и макрогематурии (подсчет невозможен) соответственно (рис. 1).

29.10.15 пациентка консультирована гематологом, установлен диагноз: рецидив апластической анемии? Рекомендован ежедневный контроль уровня тромбоцитов ручным подсчетом по Фонио; переливание тромбоконцентрата перед родоразрешением и во время родов при уровне тромбоцитов менее 50·10⁹/л.

В этот же день пациентка осмотрена анестезиологом-реаниматологом. Согласно Американской ассоциации анестезиологов (ASA), физический статус пациентки соответствовал ASA III. Ввиду выраженной тромбоцитопении регионарные методы обезболивания противопоказаны. При естественном родоразрешении рекомендовано медикаментозное обезболивание, при проведении кесарева сечения — общая анестезия с миоплегией и искусственной вентиляцией легких (ИВЛ). Учитывая высокий риск кровотечения, неоднократные трансфузии в анамнезе, рекомендовано заготовить 4 дозы эритроцитной массы, отмытой от лейкоцитов и тромбоцитов (ЭМОЛТ), 6 доз СЗП, 4 дозы аферезного тромбоконцентрата. Учитывая анамнез пациентки, прогрессирующую панцитопению, гематурию, рекомендовано провести скрининг на наличие ПНГ-клона.

На данном этапе решено было начать подготовку к родам. При развитии регулярной родовой деятельности роды вести через естественные родовые пути под мониторным контролем за внутриутробным состоянием плода и сократительной деятельностью матки, гемодинамическими показателями роженицы.

Однако 30.11.15 в 13:00 пациентка пожаловалась на появление мочи, интенсивно окрашенной кровью с резким уменьшением ее объема. Для дальнейшего наблюдения и лечения пациентка переведена в палату интенсивной терапии. Гемодинамические показатели в норме (АД 110/70—115/75 мм рт.ст., пульс 72—84 уд/мин). При проведении допплерометрии сосудов почек диагностированы повышение резистентности во всех сегментах артериального русла почек, снижение скорости в междолевых артериях с двух сторон. В общем анализе мочи отмечалось нарастание уровня протеинурии до 4,8 г/л, макрогематурия (эритроциты покрывали сплошь все поле зрения, при этом 90% — неизмененные, 10% — измененные), появление гиалиновых цилиндров (2—3 в поле зрения) (см. рис. 1, 2).

Представленная клиническая картина в сочетании с данными инструментального и лабораторного исследования свидетельствовала в пользу прогрессирующего острого повреждения почек, что дополнительно подтвердилось нарастанием уровня β₂-микроглобулина (β₂-МГ) до 2,69 мг/л как маркера почечной канальцевой дисфункции.

Одновременно с этим отмечалось нарастание уровня щелочной фосфатазы (ЩФ), ЛДГ, при этом уровень трансаминаз (АСТ, АЛТ) оставался в пределах нормы (см. таблицу). Нарастание уровня ЛДГ расценено нами как косвенный признак гемолиза.

Принимая во внимание результаты клинико-лабораторного обследования, exconsilio установлен диагноз: беременность 38 нед. Тяжелая преэклампсия. HELLP-синдром? Апластическая анемия в 1999 г., рецидив в 2007 г. Решено было родоразрешить пациентку путем кесарева сечения в экстренном порядке. С целью предоперационной подготовки (14:00—16:00) введено 500 мг метилпреднизолона, 270 мл аферезного тромбоконцентрата (количество тромбоцитов 1 в дозе 3·10¹¹). Диурез за время предоперационной подготовки (14:00—16:00) составил 50 мл (0,5 мл/кг/ч), отмечалась макрогематурия.

30.10.15 (16:10—17:10) в условиях общей анестезии с миоплегией и ИВЛ произведено кесарево сечение. Для индукции общей анестезии применяли фентанил, пропофол в стандартных дозах, поддержание анестезии осуществляли смесью O₂:N₂O=50:50% с добавлением севофлурана 1,5—2 об% в режиме минимального потока. Интраоперационный мониторинг включал определение следующих показателей: АД, ЧСС, ЭКГ, концентрации СО₂ на выдохе (etCO₂), насыщение крови кислородом (SpO₂), контроль кислотно-основного состояния, термометрию и профилактику гипотермии. На 10-й минуте извлечена живая доношенная девочка массой 3160 г, ростом 49 см, без видимых пороков развития, с оценкой состояния по шкале Апгар 8 и 9 баллов.

Интраоперационно наблюдалась повышенная диффузная кровоточивость, при проведении тромбоэластографии (ТЭГ) (intem + extem) отмечалась выраженная гипокоагуляция, о чем свидетельствовало значительное удлинение времени формирования сгустка (CFT); снижение максимальной плотности сгустка (MCF) как признака недостаточной функции тромбоцитов (рис. 2). При проведении Fibtem-пробы (определение изолированного воздействия фибриногена при формировании плотности сгустка с помощью блокирования тромбоцитов) подтвержден дефицит плазменных факторов свертывания, что потребовало дополнительного введения СЗП в объеме 900 мл, однократного введения эптакога альфа (активированного) в дозе 4,8 мг (90 мкг/кг).

Интраоперационная кровопотеря составила 1000 мл (>25% ОЦК), диурез 100 мл (2 мкг/кг/ч). Учитывая развитие анемии тяжелой степени (Hb 68 г/л, Ht 21%), во время операции проводилось переливание ЭМОЛТ в объеме 270 мл. Для коррекции метаболического ацидоза (pH—7,29; HCO₃—18,3; BE — (–)6,6; лактат — 2,5 ммоль/л) вводился 4% раствор гидрокарбоната натрия — 200 мл. На фоне инфузионно-трансфузионной терапии (через 2 ч после операции) отмечена положительная динамика по всем показателям: по данным ТЭГ — нормокоагуляция (см. рис. 2). Уровень тромбоцитов составил 68·10⁹/л, Hb — 80 г/л; показатели КОС — в пределах нормы.

В послеоперационном периоде наблюдалось полное восстановление функции почек — через стадию полиурии (до 5 мл/кг/ч) в 1-е сутки до нормализации темпа диуреза к 3-м суткам послеоперационного периода. Отмечался значительный регресс эритроцит- и протеинурии уже в 1-е сутки п/о до 59 эритроцитов в поле зрения и 0,3 г/л белка соответственно (см. рис. 1, 2).

Через 12 ч после операции в профилактической дозе под контролем показателей тромбодинамики назначены низкомолекулярные гепарины (НМГ) (надропарин 0,3 мл п/к).

При определении скорости образования сгустка (V, мкм/мин) в 1-е сутки послеоперационного периода у пациентки зарегистрирована гипокоагуляция. Показатели скорости роста сгустка соответствовали целевому диапазону терапевтических доз НМГ. К 4-м суткам после операции на фоне профилактической дозы НМГ получена выраженная гиперкоагуляция (V=34,6 мкм/мин), увеличение скорости роста, размеров и плотности сгустка.

На 4-е сутки нами получен результат скрининга пациентки на наличие ПНГ-клона при использовании метода проточной цитометрии. Иммунофенотипирование выявило наличие минорного ПНГ-клона среди эритроцитов и значительного среди моноцитов и гранулоцитов (моноциты с дефицитом FLAER/CD14 — в 6,83%; гранулоциты с дефицитом FLAER/CD24 — в 3,67%).

В этот же день пациентка предъявила жалобы на резкие интенсивные боли в животе без четкой локализации, не связанные с зоной оперативного вмешательства, для купирования которых потребовались наркотические анальгетики. С учетом наличия значительного ПНГ-клона среди моноцитов и гранулоцитов, высокого риска развития тромботических осложнений, характерных для пациенток этой группы, одномоментно введено 5000 ед. гепарина. Учитывая данные тромбодинамики, положительный скрининг на ПНГ-клон, а также жалобы пациентки, дозу НМГ увеличили в 2 раза (надропарин 0,3 мл 2 раза в сутки подкожно) с интервалом введения 12 ч.

Дальнейший период протекал без особенностей, проводилась антибактериальная, утеротоническая терапия, введение антирезусного иммуноглобулина. Выписана в удовлетворительном состоянии на 6-е сутки.

Особенностью заболевания нашей пациентки была редкая форма комплемент-опосредованной патологии — пароксизмальной ночной гемоглобинурии, клинический дебют которой реализовался признаками внутрисосудистого гемолиза и острым повреждением почек, что значительно затруднило дифференциальную диагностику между рецидивом экстрагенитальной патологии и преэклампсией и ее осложнениями.

Прогрессирующая протеинурия (более 2,0 г за 24 ч), выраженная тромбоцитопения, острое повреждение почек и внутрисосудистый гемолиз у нашей пациентки позволили нам расценивать ее состояние как тяжелую преэклампсию, осложненную HELLP-синдромом. В то же время отсутствие ключевых симптомов — артериальной гипертонии и повышенного уровня трансаминаз, признаков внутриутробного страдания плода — не укладывалось в классическую картину HELLP-синдрома. В любом случае при выявлении минимальных признаков HELLP-синдрома основной тактикой является родоразрешение и проведение интенсивной терапии. Как правило, манифестация клинической картины характерна для раннего послеродового периода и необходима готовность к резкому ухудшению состояния пациенток непосредственно после родоразрешения. Однако в данной клинической ситуации отмечалась значительная положительная динамика уже на 1-е сутки после операции с полным регрессом клинико-лабораторной симптоматики, что позволило исключить HELLP-синдром.

Присоединение тяжелой преэклампсии осложняет течение ПНГ у беременных. В свою очередь ПНГ может осложнять течение преэклампсии. Этиологическая связь между этими двумя патологическими состояниями остается предметом дискуссий. Согласно данным J. Ray и соавт. [3], среди 33 беременностей, осложненных ПНГ, число случаев присоединения преэклампсии составило 12,1%, у 1 пациентки зафиксирован приступ эклампсии.

В то же время S. Higgins и соавт. [6] показали, что ПНГ может имитировать тяжелую преэклампсию, а гемолиз, повышенный уровень ферментов печени и низкое количество тромбоцитов создают схожую картину с HELLP-синдромом [7]. Исключение HELLP-синдрома является чрезвычайно важным, поскольку при нем требуется экстренное родоразрешение и проведение интенсивной терапии. Как бы то ни было, любые клинические симптомы у беременной всегда необходимо рассматривать, с точки зрения преэклампсии, а уже затем, с точки зрения, экстрагенитальной патологии [8].

Основной причиной острой патологии почек, несмотря на небольшое количество клеток ПНГ-клона, явился приступ острого гемолиза, что подтверждает повышение уровня ЛДГ. Выявление 90% неизмененных эритроцитов в моче свидетельствует о вторичном повреждении почечной ткани, связанным с нарушением проницаемости гломерулярного фильтра. Согласно данным ряда авторов [9, 10], нарушение структуры почки может наблюдаться у пациенток с ПНГ даже с низким уровнем гемолиза, апластической анемией, миелодиспластическим синдромом.

При своевременной диагностике планирование беременности и ее вынашивание становятся возможными у пациенток с данной патологией [11, 12]. Однако, несмотря на наличие прогностически значимых факторов риска, пациентке не был проведен скрининг на наличие ПНГ-клона, что не позволило выявить тяжелое жизнеугрожающее заболевание на догоспитальном этапе и провести своевременную патогенетическую (таргетную) терапию нарушения регуляции системы комплемента и полноценную профилактику акушерских и перинатальных осложнений. При этом диагностирование на ранних сроках беременности генетической тромбофилии и назначение профилактической антикоагулянтной терапии позволило снизить риск развития тромботических осложнений.

Специфическое обследование, хотя и с опозданием, было проведено при госпитализации в стационар, что сыграло положительную роль в понимании патогенеза представленной клинической картины и тактики ведения пациентки в послеродовом периоде.

Представленное клиническое наблюдение продемонстрировало необходимость и важность ранней диагностики ПНГ у беременных. Безусловно, женщины с ПНГ относятся к наиболее тяжелому контингенту беременных, угрожаемых по развитию акушерских и анестезиологических осложнений, что требует постоянного контроля клинических и лабораторных показателей их состояния, совместного наблюдения гематолога, акушера-гинеколога и анестезиолога и родоразрешения в стационарах III и IV уровней.