Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Упрямова Е.Ю.

Московский областной НИИ акушерства и гинекологии

Новикова С.В.

Московский областной НИИ акушерства и гинекологии

Самко А.А.

ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии» Минздрава Московской области, Москва, Россия

Климова И.В.

Московский областной НИИ акушерства и гинекологии

Будыкина Т.С.

Московский областной НИИ акушерства и гинекологии

Шифман Е.М.

ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского» Минздрава Московской области, Москва, Россия

Беременность у пациентки с пароксизмальной ночной гемоглобинурией: диагностика и тактика родоразрешения

Авторы:

Упрямова Е.Ю., Новикова С.В., Самко А.А., Климова И.В., Будыкина Т.С., Шифман Е.М.

Подробнее об авторах

Журнал: Российский вестник акушера-гинеколога. 2017;17(1): 72‑77

Просмотров: 830

Загрузок: 10

Как цитировать:

Упрямова Е.Ю., Новикова С.В., Самко А.А., Климова И.В., Будыкина Т.С., Шифман Е.М. Беременность у пациентки с пароксизмальной ночной гемоглобинурией: диагностика и тактика родоразрешения. Российский вестник акушера-гинеколога. 2017;17(1):72‑77.
Upriamova EIu, Novikova SV, Samko AA, Klimova IV, Budykina TS, Shifman EM. Pregnancy in a female patient with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: diagnosis and tactics for delivery. Russian Bulletin of Obstetrician-Gynecologist. 2017;17(1):72‑77. (In Russ.).
https://doi.org/10.17116/rosakush201717172-77

?>

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ) — редкое приобретенное прогрессирующее заболевание, связанное с комплемент-опосредованным внутрисосудистым гемолизом, костномозговой недостаточностью, высоким риском развития тромботических осложнений, почечной недостаточностью и легочной гипертензией. Распространенность данной патологии при беременности составляет 1 случай на 1 000 000 [1], а материнская летальность достигает 20,8% [2—5]. При этом основными причинами смерти являются тромбоэмболические и инфекционные осложнения.

Высокий риск развития жизнеугрожающих осложнений, приводящих к увеличению материнской смертности, диктует необходимость ранней диагностики ПНГ для назначения своевременного эффективного лечения, что подтверждает представленное клиническое наблюдение.

Клиническое наблюдение

Пациентка К., 25 лет, поступила в акушерское обсервационное отделение Московского областного научно-исследовательского института акушерства и гинекологии 28.10.15 с диагнозом: беременность 38 нед. Головное предлежание. Апластическая анемия в 1999 г., рецидив в 2007 г., ремиссия. Генетическая тромбофилия: мутация протромбина F II Thr 165Met (het). Хронический вирусный гепатит В без фазы репликации ДНК. Умеренное многоводие. Резус-отрицательная кровь (иммунизация в 28 нед).

В возрасте 9 лет (1999 г.) выявлена апластическая анемия, проведен один курс антитимоцитарного иммуноглобулина, на фоне которого достигнута ремиссия. В течение 3 лет получала поддерживающую терапию циклоспорином. В 17 лет (2007 г.) произошел рецидив апластической анемии, проведен повторный курс антитимоцитарного иммуноглобулина с положительной динамикой. В последующем проводилась поддерживающая терапия циклоспорином в течение 3 лет, с 2011 г. циклоспорин отменен. В 1999 г. и 2007 г. в составе комплексной терапии апластической анемии проводились неоднократные трансфузии компонентов крови (эритроцитарной массы и тромбоконцентрата).

Из акушерского анамнеза — беременность первая, предстоят первые роды. В 6 нед проводилось стационарное лечение по месту жительства в связи с угрозой прерывания беременности, наличием ретрохориальной гематомы. В 8 нед консультирована гематологом, рекомендовано провести обследование для определения генетических маркеров тромбофилии. При обследовании выявлена мутация протромбина F II Thr 165Met (het). В связи с высоким риском развития тромбозов рекомендовано начать антикоагулянтную терапию.

С 15 нед беременности начата антикоагулянтная терапия низкомолекулярными гепаринами (надропарин 0,3 мл подкожно). В сроке 33 нед консультирована гематологом Медицинского научно-образовательного центра Московского государственного университета им. М.В. Ломоносова. Дано заключение: генетическая тромбофилия: мутация протромбина F II Thr 165Met (het). Апластическая анемия в 1999 г., рецидив в 2007 г., ремиссия. Резус (–) отрицательная кровь без явлений сенсибилизации. Рекомендовано продолжить антикоагулянтную терапию в профилактических дозах (надропарин 0,3 мл 1 раз в сутки) с отменой за неделю до предполагаемого срока родоразрешения. Для родоразрешения заготовить 1500 мл одногруппной свежезамороженной плазмы (СЗП). При патологической кровопотере в родах выполнить трансфузии СЗП.

На протяжении всего периода беременности у пациентки наблюдались признаки персистирующей панцитопении: уровень тромбоцитов колебался от 70 до 110 тыс.·109/л (перед поступлением 70·109/л); лейкоцитов от 3,0—5,0·109/л, гемоглобина 90—110 г/л.

При анализе лабораторных показателей диагностирована нормохромная нормоцитарная анемия (эритроциты 3,23·1012/л; Hb 99 г/л); умеренная лейкопения (3,9·109/л); выраженная тромбоцитопения (36·109/л). В биохимическом анализе крови: гипопротеинемия (50,9 г/л), гипоальбуминемия (25 г/л), уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ) на верхней границе нормы (245 ед/л). По данным тромбоэластографии (ТЭГ), снижена плотность сгустка за счет тромбоцитарного звена.

При исследовании мочи отмечалось появление протеинурии до 0,5 г/л и микрогематурии, которая при подсчете по методу Нечипоренко составила 2810 эритроцитов в 1 мл мочи. В дальнейшем наблюдалось ежедневное прогрессирующее нарастание уровня протеин- и эритроцитурии до 4,8 г/л и макрогематурии (подсчет невозможен) соответственно (рис. 1).

Рис. 1. Динамика уровня гематурии (по методу Нечипоренко, количество эритроцитов в 1 мл мочи (а) и протеинурии (б) при родоразрешении пациентки с ПНГ. п/о — после операции; п/з — поле зрения.

29.10.15 пациентка консультирована гематологом, установлен диагноз: рецидив апластической анемии? Рекомендован ежедневный контроль уровня тромбоцитов ручным подсчетом по Фонио; переливание тромбоконцентрата перед родоразрешением и во время родов при уровне тромбоцитов менее 50·109/л.

В этот же день пациентка осмотрена анестезиологом-реаниматологом. Согласно Американской ассоциации анестезиологов (ASA), физический статус пациентки соответствовал ASA III. Ввиду выраженной тромбоцитопении регионарные методы обезболивания противопоказаны. При естественном родоразрешении рекомендовано медикаментозное обезболивание, при проведении кесарева сечения — общая анестезия с миоплегией и искусственной вентиляцией легких (ИВЛ). Учитывая высокий риск кровотечения, неоднократные трансфузии в анамнезе, рекомендовано заготовить 4 дозы эритроцитной массы, отмытой от лейкоцитов и тромбоцитов (ЭМОЛТ), 6 доз СЗП, 4 дозы аферезного тромбоконцентрата. Учитывая анамнез пациентки, прогрессирующую панцитопению, гематурию, рекомендовано провести скрининг на наличие ПНГ-клона.

На данном этапе решено было начать подготовку к родам. При развитии регулярной родовой деятельности роды вести через естественные родовые пути под мониторным контролем за внутриутробным состоянием плода и сократительной деятельностью матки, гемодинамическими показателями роженицы.

Однако 30.11.15 в 13:00 пациентка пожаловалась на появление мочи, интенсивно окрашенной кровью с резким уменьшением ее объема. Для дальнейшего наблюдения и лечения пациентка переведена в палату интенсивной терапии. Гемодинамические показатели в норме (АД 110/70—115/75 мм рт.ст., пульс 72—84 уд/мин). При проведении допплерометрии сосудов почек диагностированы повышение резистентности во всех сегментах артериального русла почек, снижение скорости в междолевых артериях с двух сторон. В общем анализе мочи отмечалось нарастание уровня протеинурии до 4,8 г/л, макрогематурия (эритроциты покрывали сплошь все поле зрения, при этом 90% — неизмененные, 10% — измененные), появление гиалиновых цилиндров (2—3 в поле зрения) (см. рис. 1, 2).

Рис. 2.Динамика показателей тромбоэластографии на этапе родоразрешения и через 2 ч после операции. CT — время свертывания; CFT — время формирования сгустка; α — угол; MCF — максимальная плотность сгустка.

Представленная клиническая картина в сочетании с данными инструментального и лабораторного исследования свидетельствовала в пользу прогрессирующего острого повреждения почек, что дополнительно подтвердилось нарастанием уровня β2-микроглобулина (β2-МГ) до 2,69 мг/л как маркера почечной канальцевой дисфункции.

Одновременно с этим отмечалось нарастание уровня щелочной фосфатазы (ЩФ), ЛДГ, при этом уровень трансаминаз (АСТ, АЛТ) оставался в пределах нормы (см. таблицу). Нарастание уровня ЛДГ расценено нами как косвенный признак гемолиза.

Биохимические показатели крови перед родоразрешением

Принимая во внимание результаты клинико-лабораторного обследования, exconsilio установлен диагноз: беременность 38 нед. Тяжелая преэклампсия. HELLP-синдром? Апластическая анемия в 1999 г., рецидив в 2007 г. Решено было родоразрешить пациентку путем кесарева сечения в экстренном порядке. С целью предоперационной подготовки (14:00—16:00) введено 500 мг метилпреднизолона, 270 мл аферезного тромбоконцентрата (количество тромбоцитов 1 в дозе 3·1011). Диурез за время предоперационной подготовки (14:00—16:00) составил 50 мл (0,5 мл/кг/ч), отмечалась макрогематурия.

30.10.15 (16:10—17:10) в условиях общей анестезии с миоплегией и ИВЛ произведено кесарево сечение. Для индукции общей анестезии применяли фентанил, пропофол в стандартных дозах, поддержание анестезии осуществляли смесью O2:N2O=50:50% с добавлением севофлурана 1,5—2 об% в режиме минимального потока. Интраоперационный мониторинг включал определение следующих показателей: АД, ЧСС, ЭКГ, концентрации СО2 на выдохе (etCO2), насыщение крови кислородом (SpO2), контроль кислотно-основного состояния, термометрию и профилактику гипотермии. На 10-й минуте извлечена живая доношенная девочка массой 3160 г, ростом 49 см, без видимых пороков развития, с оценкой состояния по шкале Апгар 8 и 9 баллов.

Интраоперационно наблюдалась повышенная диффузная кровоточивость, при проведении тромбоэластографии (ТЭГ) (intem + extem) отмечалась выраженная гипокоагуляция, о чем свидетельствовало значительное удлинение времени формирования сгустка (CFT); снижение максимальной плотности сгустка (MCF) как признака недостаточной функции тромбоцитов (рис. 2). При проведении Fibtem-пробы (определение изолированного воздействия фибриногена при формировании плотности сгустка с помощью блокирования тромбоцитов) подтвержден дефицит плазменных факторов свертывания, что потребовало дополнительного введения СЗП в объеме 900 мл, однократного введения эптакога альфа (активированного) в дозе 4,8 мг (90 мкг/кг).

Интраоперационная кровопотеря составила 1000 мл (>25% ОЦК), диурез 100 мл (2 мкг/кг/ч). Учитывая развитие анемии тяжелой степени (Hb 68 г/л, Ht 21%), во время операции проводилось переливание ЭМОЛТ в объеме 270 мл. Для коррекции метаболического ацидоза (pH—7,29; HCO3—18,3; BE — (–)6,6; лактат — 2,5 ммоль/л) вводился 4% раствор гидрокарбоната натрия — 200 мл. На фоне инфузионно-трансфузионной терапии (через 2 ч после операции) отмечена положительная динамика по всем показателям: по данным ТЭГ — нормокоагуляция (см. рис. 2). Уровень тромбоцитов составил 68·109/л, Hb — 80 г/л; показатели КОС — в пределах нормы.

В послеоперационном периоде наблюдалось полное восстановление функции почек — через стадию полиурии (до 5 мл/кг/ч) в 1-е сутки до нормализации темпа диуреза к 3-м суткам послеоперационного периода. Отмечался значительный регресс эритроцит- и протеинурии уже в 1-е сутки п/о до 59 эритроцитов в поле зрения и 0,3 г/л белка соответственно (см. рис. 1, 2).

Через 12 ч после операции в профилактической дозе под контролем показателей тромбодинамики назначены низкомолекулярные гепарины (НМГ) (надропарин 0,3 мл п/к).

При определении скорости образования сгустка (V, мкм/мин) в 1-е сутки послеоперационного периода у пациентки зарегистрирована гипокоагуляция. Показатели скорости роста сгустка соответствовали целевому диапазону терапевтических доз НМГ. К 4-м суткам после операции на фоне профилактической дозы НМГ получена выраженная гиперкоагуляция (V=34,6 мкм/мин), увеличение скорости роста, размеров и плотности сгустка.

На 4-е сутки нами получен результат скрининга пациентки на наличие ПНГ-клона при использовании метода проточной цитометрии. Иммунофенотипирование выявило наличие минорного ПНГ-клона среди эритроцитов и значительного среди моноцитов и гранулоцитов (моноциты с дефицитом FLAER/CD14 — в 6,83%; гранулоциты с дефицитом FLAER/CD24 — в 3,67%).

В этот же день пациентка предъявила жалобы на резкие интенсивные боли в животе без четкой локализации, не связанные с зоной оперативного вмешательства, для купирования которых потребовались наркотические анальгетики. С учетом наличия значительного ПНГ-клона среди моноцитов и гранулоцитов, высокого риска развития тромботических осложнений, характерных для пациенток этой группы, одномоментно введено 5000 ед. гепарина. Учитывая данные тромбодинамики, положительный скрининг на ПНГ-клон, а также жалобы пациентки, дозу НМГ увеличили в 2 раза (надропарин 0,3 мл 2 раза в сутки подкожно) с интервалом введения 12 ч.

Дальнейший период протекал без особенностей, проводилась антибактериальная, утеротоническая терапия, введение антирезусного иммуноглобулина. Выписана в удовлетворительном состоянии на 6-е сутки.

Обсуждение

Особенностью заболевания нашей пациентки была редкая форма комплемент-опосредованной патологии — пароксизмальной ночной гемоглобинурии, клинический дебют которой реализовался признаками внутрисосудистого гемолиза и острым повреждением почек, что значительно затруднило дифференциальную диагностику между рецидивом экстрагенитальной патологии и преэклампсией и ее осложнениями.

Прогрессирующая протеинурия (более 2,0 г за 24 ч), выраженная тромбоцитопения, острое повреждение почек и внутрисосудистый гемолиз у нашей пациентки позволили нам расценивать ее состояние как тяжелую преэклампсию, осложненную HELLP-синдромом. В то же время отсутствие ключевых симптомов — артериальной гипертонии и повышенного уровня трансаминаз, признаков внутриутробного страдания плода — не укладывалось в классическую картину HELLP-синдрома. В любом случае при выявлении минимальных признаков HELLP-синдрома основной тактикой является родоразрешение и проведение интенсивной терапии. Как правило, манифестация клинической картины характерна для раннего послеродового периода и необходима готовность к резкому ухудшению состояния пациенток непосредственно после родоразрешения. Однако в данной клинической ситуации отмечалась значительная положительная динамика уже на 1-е сутки после операции с полным регрессом клинико-лабораторной симптоматики, что позволило исключить HELLP-синдром.

Присоединение тяжелой преэклампсии осложняет течение ПНГ у беременных. В свою очередь ПНГ может осложнять течение преэклампсии. Этиологическая связь между этими двумя патологическими состояниями остается предметом дискуссий. Согласно данным J. Ray и соавт. [3], среди 33 беременностей, осложненных ПНГ, число случаев присоединения преэклампсии составило 12,1%, у 1 пациентки зафиксирован приступ эклампсии.

В то же время S. Higgins и соавт. [6] показали, что ПНГ может имитировать тяжелую преэклампсию, а гемолиз, повышенный уровень ферментов печени и низкое количество тромбоцитов создают схожую картину с HELLP-синдромом [7]. Исключение HELLP-синдрома является чрезвычайно важным, поскольку при нем требуется экстренное родоразрешение и проведение интенсивной терапии. Как бы то ни было, любые клинические симптомы у беременной всегда необходимо рассматривать, с точки зрения преэклампсии, а уже затем, с точки зрения, экстрагенитальной патологии [8].

Основной причиной острой патологии почек, несмотря на небольшое количество клеток ПНГ-клона, явился приступ острого гемолиза, что подтверждает повышение уровня ЛДГ. Выявление 90% неизмененных эритроцитов в моче свидетельствует о вторичном повреждении почечной ткани, связанным с нарушением проницаемости гломерулярного фильтра. Согласно данным ряда авторов [9, 10], нарушение структуры почки может наблюдаться у пациенток с ПНГ даже с низким уровнем гемолиза, апластической анемией, миелодиспластическим синдромом.

При своевременной диагностике планирование беременности и ее вынашивание становятся возможными у пациенток с данной патологией [11, 12]. Однако, несмотря на наличие прогностически значимых факторов риска, пациентке не был проведен скрининг на наличие ПНГ-клона, что не позволило выявить тяжелое жизнеугрожающее заболевание на догоспитальном этапе и провести своевременную патогенетическую (таргетную) терапию нарушения регуляции системы комплемента и полноценную профилактику акушерских и перинатальных осложнений. При этом диагностирование на ранних сроках беременности генетической тромбофилии и назначение профилактической антикоагулянтной терапии позволило снизить риск развития тромботических осложнений.

Специфическое обследование, хотя и с опозданием, было проведено при госпитализации в стационар, что сыграло положительную роль в понимании патогенеза представленной клинической картины и тактики ведения пациентки в послеродовом периоде.

Выводы

Представленное клиническое наблюдение продемонстрировало необходимость и важность ранней диагностики ПНГ у беременных. Безусловно, женщины с ПНГ относятся к наиболее тяжелому контингенту беременных, угрожаемых по развитию акушерских и анестезиологических осложнений, что требует постоянного контроля клинических и лабораторных показателей их состояния, совместного наблюдения гематолога, акушера-гинеколога и анестезиолога и родоразрешения в стационарах III и IV уровней.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail