Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Козловская Н.Л.

Кафедра нефрологии и гемодиализа Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова Минздрава России, Москва, Россия;
научно-исследовательский отдел нефрологии Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова Минздрава России, Москва, Россия

Коротчаева Ю.В.

Кафедра нефрологии и гемодиализа Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова Минздрава России, Москва, Россия;
научно-исследовательский отдел нефрологии Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова Минздрава России, Москва, Россия

Атипичный гемолитико-уремический синдром в акушерской практике: первый российский опыт диагностики и лечения

Авторы:

Козловская Н.Л., Коротчаева Ю.В.

Подробнее об авторах

Журнал: Российский вестник акушера-гинеколога. 2016;16(6): 95‑104

Просмотров: 3494

Загрузок: 104

Как цитировать:

Козловская Н.Л., Коротчаева Ю.В. Атипичный гемолитико-уремический синдром в акушерской практике: первый российский опыт диагностики и лечения. Российский вестник акушера-гинеколога. 2016;16(6):95‑104.
Kozlovskaya NL, Korotchaeva YuV. Atypical hemolytic-uremic syndrome in obstetric practice: The first Russian experience of diagnosis and treatment. Russian Bulletin of Obstetrician-Gynecologist. 2016;16(6):95‑104. (In Russ.).
https://doi.org/10.17116/rosakush201616695-104

?>
a:2:{s:4:"TEXT";s:69283:"

В последние годы в акушерской практике все больше внимания уделяется тромботической микроангиопатии (ТМА) как одному из самых тяжелых осложнений беременности. Несмотря на то что во время беременности ТМА развивается редко (в структуре всех форм ТМА на долю акушерской ТМА — А-ТМА — приходится 8—18%), высокие риск развития преэклампсии, материнская и перинатальная смертность, неблагоприятный «почечный» прогноз, ассоциированный с этой патологией, обусловливают актуальность изучения данной проблемы [1, 2].

С точки зрения клинициста, ТМА представляет собой клинико-морфологический синдром, в основе которого лежит повреждение эндотелия сосудов микроциркуляторного русла (МЦР), опосредованное различными механизмами, но проявляющееся сходной клинической симптоматикой: микроангиопатическая гемолитическая анемия, тромбоцитопения, ишемическое поражение жизненно важных органов, в первую очередь почек и центральной нервной системы (ЦНС) и гистологическими признаками (эндотелиоз и тромбозы).

Причины развития ТМА во время беременности многообразны. Классическим примером акушерской ТМА считается HELLP-синдром, однако наряду с ним ТМА во время беременности может быть обусловлена тромботической тромбоцитопенической пурпурой (ТТП) и атипичным гемолитико-уремическим синдромом (аГУС), которые, хотя и не являются специфическими акушерскими осложнениями, могут определять прогноз жизни матери и ребенка.

При естественном течении аГУС и ТТП имеют крайне неблагоприятный прогноз, отличаются высокой летальностью, в то время как своевременная диагностика и адекватное лечение позволяют достигнуть полного восстановления здоровья пациенток. Тем не менее этому препятствует недостаточная информированность врачей разных специальностей, в первую очередь нефрологов и акушеров-гинекологов, об этой группе заболеваний, особенностях и характере их течения во время беременности и в раннем послеродовом периоде. Вот почему изучение этих осложнений применительно к акушерской практике становится в настоящее время первоочередной задачей, решение которой позволит изменить прогноз, сохранить жизни большому числу молодых женщин и их потомству. Последние достижения в изучении патогенеза ТТП и аГУС позволили раскрыть механизм развития акушерской ТМА [1]. Так, физиологическое снижение активности протеазы гликопротеина плазмы крови фактора Фон Виллебранда — ADAMTS 13 (a disintegrin and metalloprotease, with thrombospondin-1-like domain) за счет повышения активности фактора фон Виллебранда во время беременности у женщин с врожденным дефицитом активности ADAMTS 13 может способствовать развитию ТТП. В то же время во время беременности происходит активация системы комплемента, обусловленная взаимодействием системных и плацентарных регуляторных факторов, что может приводить к развитию аГУС у женщин с генетическим нарушением регуляции системы комплемента.

Атипичный ГУС — это хроническое системное заболевание генетической природы, в основе которого лежит нарушение регуляции альтернативного пути активации комплемента, ведущее к генерализованному тромбообразованию в сосудах микроциркуляторного русла (комплементопосредованная тромботическая микроангиопатия) [3—5]. Современная концепция развития аГУС предполагает, что для реализации генетической предрасположенности необходима дополнительная активация системы комплемента, которая возникает при ряде заболеваний и состояний, в том числе при беременности [6, 7]. Развитию аГУС могут дополнительно способствовать диарея, инфекции, оперативные вмешательства, кровотечения и т. д. Несмотря на то что с момента описания гемолитико-уремического синдрома J. Jasser прошло более 50 лет, вопросы этиологии, патогенеза, диагностики и лечения ГУС остаются до настоящего времени недостаточно изученными и практически очень важными для клинической практики. Собственная российская статистика этого синдрома в настоящее время отсутствует, что в первую очередь обусловлено упомянутой недостаточной информированностью специалистов.

Цель настоящего исследования — обобщение собственного, пока небольшого, опыта диагностики и лечения аГУС у беременных и родильниц.

Материал и методы

С 2011 по апрель 2016 г. мы были привлечены в качестве экспертов к ведению 20 пациенток с «акушерским» аГУС в разных регионах Российской Федерации. Это позволило нам проанализировать клинические проявления, особенности течения и исходы заболевания, развившегося на разных сроках беременности и после родов. При этом все 20 женщин, включенных в исследование, до развития острой акушерской ситуации были здоровы. Ни у одной из них не было в анамнезе эпизодов ТМА.

Диагноз аГУС во всех случаях был установлен прижизненно на основании сочетания микроангиопатической гемолитической анемии, тромбоцитопении и острого повреждения почек при исключении таких «неакушерских» причин развития острой ТМА, как ТТП и катастрофический антифосфолипидный синдром (КАФС).

Статистическая обработка данных выполнялась с помощью пакета прикладных программ SPSS. При статистической обработке данных рассчитывали средние значения и стандартные отклонения.

Результаты

В табл. 1 приведена характеристика пациенток на момент постановки диагноза. Возраст больных варьировал от 19 до 38 лет, составляя в среднем 26,8±7,4 года. У 8 (40%) пациенток настоящая беременность была первой, у 12 (60%) — повторной. У пациенток последней группы предшествующие беременности протекали физиологически, завершившись срочными родами с рождением здоровых детей.

Таблица 1. Клиническая характеристика и исходы у обследованных пациенток с аГУС Примечание. ПР — после родоразрешения; СЗП — свежезамороженная плазма; Э — экулизумаб.

Сроки развития аГУС варьировали от 18-й недели беременности до 8-х суток после родов. Развитие аГУС в послеродовом периоде наблюдалось у 8 (40%) из 20 пациенток. Примерно у 1/3 женщин (6 из 20, 30%) аГУС манифестировал в III триместре беременности в сроки от 29 до 37 нед клиническими проявлениями тяжелой преэклампсии (ПЭ), что послужило причиной преждевременного родоразрешения в течение 48 ч от начала заболевания, не приведшего к улучшению состояния родильниц. Напротив, у всех пациенток после родов состояние резко ухудшилось. У 6 (30%) из 20 беременных аГУС дебютировал в более ранние, не характерные для этого заболевания, сроки беременности — во II триместре на 18—26-й неделе гестации. На основании указанных сроков мы разделили всех пациенток на 3 группы: с развитием аГУС во II триместре — 6 женщин (1-я группа, аГУСII), в III триместре — 6 женщин (2-я группа, аГУСIII) и после родов — 8 пациенток (3-я группа, аГУСПР). Однако, принимая во внимание сроки манифестации аГУС непосредственно перед родами и в раннем послеродовом периоде, для проведения статистического анализа мы объединили две последние группы в одну.

Развитию аГУС предшествовали в 1-й группе с равной частотой диарея (3 из 6 пациенток) или ранняя тяжелая преэклампсия (3 из 6 пациенток); во 2-й группе — во всех случаях упомянутая ПЭ, которая у 3 пациенток осложнилась кровотечением в результате отслойки плаценты (у 1) и операции кесарева сечения (у 2; еще у 1 из 6 пациенток была диарея). В 3-й группе развитию аГУС предшествовали ручное отделение плаценты (у 2 пациенток), кесарево сечение (у 3), отслойка плаценты (у 1) и диарея (у 1). У 3 женщин из 2-й группы и у 6 из 3-й группы имелось кровотечение вследствие отслойки плаценты или акушерских вмешательств, объемы кровопотери составляли от 1000 до 3500 мл; 5 родильницам из-за продолжающегося кровотечения была проведена экстирпация матки.

Все пациентки имели полный симптомокомплекс ТМА: тяжелая анемия (уровень гемоглобина в среднем 66,0±16,77 г/л) с признаками микроангиопатического гемолиза (повышение уровня ЛДГ с колебаниями от 520 до 12 484 ед/л, в среднем 2953,16±3185,17 ед/л), тромбоцитопения (число тромбоцитов в среднем 52,5±33,2 тыс. в 1 мкл), поражение почек (рис. 1, табл. 2).

Таблица 2. Основные лабораторные показатели острой ТМА у обследованных пациенток с аГУС

Рис. 1. Клинико-лабораторная характеристика больных с акушерским аГУС.

Гаптоглобин был определен только у одной пациентки (снижен), шизоциты исследовались лишь у 5 из 20 больных — у всех повышены до 0,3—1% (у здоровых беременных — до 0,1%).

При анализе по группам (табл. 3) выраженность МАГА в объединенной группе оказалась большей, чем в группе аГУСII. Самые высокие уровни ЛДГ и наиболее выраженная тромбоцитопения были выявлены у пациенток 3-й группы, у которых аГУС дебютировал после родов (ЛДГ — 5114,7 ед/л против 2339,1 и 1045,3 ед/л во 2-й (аГУСIII) и 1-й (аГУСII) группах соответственно, число тромбоцитов в 3-й группе составляло 36,7 тыс. в 1 мкл против 44,6 тыс. в 1 мкл во 2-й группе и 81,3 тыс. в 1 мкл в 1-й группе).

Таблица 3. Основные лабораторные показатели в острый период аГУС у обследованных беременных и родильниц в зависимости от срока манифестации заболевания

Поражение почек во всех случаях было представлено их острым повреждением (ОПП), причем у 13 пациенток отмечалось быстро нарастающее повышение уровня креатинина в сыворотке (СКр), олигурия или анурия, потребовавшие начала лечения гемодиализом (ГД). У 16 (80%) из 20 пациенток отмечена артериальная гипертензия (АГ), хотя до развития заболевания ни у кого из них не регистрировались подъемы АД, в том числе во время беременности.

У всех пациенток ТМА носила системный характер (см. рис. 1; рис. 2). В целом у 17 (85%) из 20 пациенток имелось больше одного экстраренального повреждения, причем у 11 из них — по 3 и более внепочечных проявлений.

Рис. 2. Частота экстраренальных проявлений при «акушерском» аГУС и аГУС в целом.

Лечение состояло в использовании плазмотерапии, преимущественно в сочетании инфузий свежезамороженной плазмы в малых объемах (250—500 мл, у 16 из 20 — 80% пациенток) и сеансов плазмафереза с объемом эксфузии и замещения не более 1,5 л (13 из 20, 65%). Ни в одном случае не было проведено ни одного сеанса полнообъемного плазмообмена (ПО). Помимо плазмотерапии пациенткам назначались низкомолекулярные гепарины (НМГ) и симптоматическая терапия (антибактериальная, дезинтоксикационная, антигипертензивная). Восьми пациенткам было начато лечение препаратом, являющимся моноклональным антителом против компонента С5 системы комплемента, — экулизумабом: спустя 2 мес (наблюдение № 12), 1 мес (наблюдение № 3 и 7) и (после своевременной верификации диагноза) 1 нед (наблюдения № 10, 15—18) от дебюта аГУС. В результате терапии экулизумабом в индукционном режиме (по 900 мг препарата 1 раз в неделю внутривенно в течение 4 нед, на пятой — 1200 мг) у 5 пациенток была достигнута клинико-лабораторная ремиссия аГУС с полным купированием всех проявлений ТМА, восстановлением гематологических показателей, функции почек и других жизненно важных органов. Трем пациенткам индукционный курс завершить не удалось: несмотря на уменьшение выраженности гематологических проявлений ТМА и снижение содержания креатинина после первых двух инфузий препарата, у них сохранялись признаки полиорганной недостаточности (ПОН), что и стало причиной смерти.

Из 20 беременных и родильниц с аГУС умерли 7, таким образом, материнская летальность составила 35%.

Семнадцать беременностей закончились рождением живых детей, однако 2 новорожденных с глубокой недоношенностью умерли на 1—2-е сутки после экстренного оперативного родоразрешения в сроках 24 и 25 нед беременности. Антенатальная гибель плода зафиксирована в 3 случаях (в сроки гестации 18, 26 и 34 нед). Таким образом, число перинатальных потерь составило 25%.

Обсуждение

Настоящее исследование представляет собой первую попытку анализа особенностей и характера течения, подходов к диагностике и лечению, исходов для матерей и их потомства при акушерском аГУС в Российской Федерации. До недавнего времени этот диагноз был неизвестен практикующим акушерам и, к сожалению, мало известен нефрологам. Однако в течение последних 10 лет по мере накопления знаний об аГУС и ТМА в целом, в том числе в акушерской практике, и улучшения их диагностики с каждым годом возрастает число пациенток с верифицированным диагнозом «акушерского» аГУС [7, 8]. Эту тенденцию подтверждают и наши данные (см. табл. 1): если в 2011 и 2012 гг. диагноз аГУС был установлен в единичных случаях, то, начиная с 2013 г., число пациенток с прижизненно верифицированным диагнозом постепенно возрастало, достигнув 8 в прошедшем 2015 г. Есть основания полагать, что эта тенденция со временем будет только укрепляться. К сожалению, в настоящее время аГУС в акушерской практике редко диагностируют своевременно, что напрямую связано с недостатком знаний о микроангиопатических синдромах. Так, у большинства (15 из 20) пациенток, включенных в исследование, диагноз аГУС был установлен с задержкой, максимальный срок которой составил 4 мес, и лишь в 4 случаях — своевременно, в течение 72—96 ч с момента манифестации заболевания, что приближается к оптимальному времени постановки диагноза в такой критической ситуации, какую представляет собой аГУС у беременных и родильниц.

Анализ течения заболевания у пациенток, включенных в данное исследование, позволил установить, что особенностями аГУС в нашей когорте беременных и родильниц явились относительно высокая частота (30% случаев) его дебюта во II триместре беременности, наличие дополнительных, кроме беременности, триггеров активации комплемента у значительного числа пациенток, катастрофическое развитие ТМА с быстрым формированием ПОН при манифестации незадолго перед родами и в раннем послеродовом периоде, неблагоприятный исход для матери (материнская летальность 35%) и потомства (число перинатальных потерь 25%).

В нашем исследовании зарегистрирована более высокая частота аГУС во II триместре беременности, чем в аналогичных работах зарубежных авторов, которые отмечают преимущественное (более чем в 75% случаев) развитие заболевания в послеродовом периоде [7, 9].Так, из 21 пациентки с акушерским аГУС, наблюдаемой F. Fakhouri и соавт. [7], только у 4 заболевание манифестировало в I—II триместрах, у остальных — в сроки от 3 дней до 3 мес после родов. Причиной наиболее частого развития аГУС после родов может стать удаление плаценты, которая при физиологической беременности защищена от комплементзависимого повреждения локальными регуляторными белками — DAF (decay-acceleratedfactor), MCP (membranecofactorprotein) и CD59, экспрессированными на поверхности трофобласта и ингибирующими комплемент за счет снижения активности С3-конвертазы альтернативного пути активации комплемента [7, 10]. У пациенток с нарушенной регуляцией этого пути вследствие мутаций генов CFH, CFI, C3 иMCP во время беременности эффективный контроль активации комплемента и локальную защиту плаценты обеспечивает главным образом DAF [7]. Однако наличие обширной «раневой» поверхности послеродовой матки, попадание в материнский кровоток клеток плода, кровопотеря, инфекция у носителей перечисленных мутаций создают условия для возникновения альтернативного пути активации комплемента (АПК), что при элиминации плаценты, обеспечивавшей эффективные защитные механизмы, неизбежно должно привести к развитию аГУС именно после родов [7]. В нашей же когорте пациенток в этот период аГУС наблюдался только в 40% случаев, тогда как почти у 2/3 беременных его развитие пришлось на II—III триместры, что, на первый взгляд, противоречит данным литературы. Однако тщательный анализ течения беременности в сроки, непосредственно предшествующие острому эпизоду ТМА во II—III триместрах, позволил установить наличие дополнительных комплементактивирующих факторов у большинства пациенток. Так, накануне манифестации заболевания у 3 из 6 беременных в сроках гестации 18—29 нед развилась диарея. Обращает внимание, что последняя отмечена даже у 2 женщин с дебютом аГУС в III триместре и после родов. Известно, что диарея является одним из наиболее частых комплементактивирующих состояний, «запускающих» аГУС в 30% случаев [11]. Таким образом, как причина развития аГУС в не совсем понятные для этой патологии сроки беременности может обсуждаться сочетание нескольких триггерных факторов при наличии генетической предрасположенности к дизрегуляции комплемента. Наше предположение согласуется с высказанным ранее парадоксальным мнением F. Fakhоuri и соавт. [7] о том, что беременности как таковой еще недостаточно, чтобы стать триггером аГУС, даже при носительстве мутаций или риск-полиморфизмов, ассоциированных с развитием болезни. Следуя этой логике, можно допустить, что и родов не всегда достаточно для индукции аГУС, что подтверждается нашими наблюдениями. Так, в нашей когорте больных даже при послеродовой манифестации аГУС практически во всех случаях имелись факторы, которые мы рассматривали как дополнительные активаторы системы комплемента. К ним, помимо упомянутой диареи, можно отнести любые акушерские ситуации, осложняющие завершающий этап беременности и роды (отслойка плаценты, кровотечение, оперативное родоразрешение, ручное отделение последа и др.).

С этой точки зрения, особый интерес представляет группа пациенток, у которых манифестация аГУС пришлась на III триместр. Во всех 6 случаях начальные проявления заболевания были расценены акушерами как преэклампсия и/или HELLP-синдром, однако предпринятое в связи с этим экстренное родоразрешение не сопровождалось ожидаемой положительной динамикой. Более того, состояние всех родильниц стремительно ухудшалось, было отмечено молниеносное развитие тяжелой системной патологии с быстрым формированием ПОН. Несмотря на то что заболевание у большинства пациенток манифестировало тяжелой АГ, нарастающей протеинурией, повышением содержания креатинина, в ряде случаев высоким уровнем трансаминаз, признаками МАГА и тромбоцитопенией, что не оставляло сомнений в правомерности диагноза преэклампсии, неосложненной или осложненной HELLP-синдромом, развитие катастрофической ситуации с формированием в интервале от нескольких часов до нескольких суток после родоразрешения развернутой клинико-лабораторной картины ТМА дает основания полагать, что преэклампсию или HELLP-синдром в данном случае можно рассматривать как дебют аГУС. Таким образом, наши данные согласуются с предположением H.-M. Tsai [3] о том, что у беременных, имеющих генетические дефекты регуляции комплемента, возможна трансформация преэклампсии и HELLP-синдрома в аГУС как результат активации комплемента во время беременности.

В последнее время в литературе начала обсуждаться связь преэклампсии и HELLP-синдрома с генетически обусловленной дисрегуляцией АПК. Было установлено, что при преэклампсии и HELLP-синдроме в большей степени, чем при нормальной беременности, выражена активация как классического пути активации комплемента, так и альтернативного пути, что подтверждается повышенным содержанием компонентов С4d и С3а комплемента в плазме крови, а также мембраноатакующего комплекса (МАК) в крови и его депозитов в ткани трофобласта [12—15]. Дальнейшие исследования показали, что при преэклампсии активация АПК предшествует клинической манифестации данного осложнения. В пользу этого свидетельствует обнаруженное до 20 нед гестации в крови беременных с развившейся впоследствии преэклампсией высокое содержание одного из важных факторов, формирующих С3-конвертазу АПК — фрагмента комплемента Bb [14]. Позже был продемонстрирован повышенный уровень Bb в плазме крови пациенток с рано развившейся (до 34 нед беременности) тяжелой преэклампсией и в венозной пуповинной крови детей, рожденных этими матерями, по сравнению с таковыми у женщин с неосложненным течением беременности, что подтвердило важную роль системной активации АПК в развитии преэклампсии [16]. Кроме того, оказалось, что комплементы активации комплемента, особенно фрагмент С5а, стимулируют продукцию моноцитами растворимых рецепторов к фактору роста эндотелия сосудов (VEGF) — sVEGFR-1 или sFlt1, которые блокируют плацентарные ангиогенные факторы VEGF и PlGF. Индуцированная таким образом дисрегуляция ангиогенеза в эксперименте на мышиных моделях беременности приводила к потерям плода и задержке его развития, эквивалентным таковым при преэклампсии [17]. Учитывая не вызывающую в настоящее время сомнений патогенетическую роль дисбаланса про- и антиангиогенных плацентарных факторов в развитии преэклампсии [18, 19], нельзя исключить значение активации комплемента как дополнительного фактора, усугубляющего дисрегуляцию ангиогенеза и повышающего, таким образом, риск ее развития.

Эти факты наряду с опубликованными в последние годы сведениями об обнаружении мутаций генов регуляторных белков АПК, чаще всего CFHиMCP (CD46), у женщин, перенесших ПЭ или HELLP-синдром [7, 20], дают основания предположить, что при генетически обусловленном дефекте регуляции комплемента активация АПК во время беременности может приобрести избыточный, неуправляемый характер, что, возможно, будет способствовать раннему развитию тяжелой преэклампсии с последующей трансформацией в аГУС, как это произошло у ряда наших пациенток.

Таким образом, анализ особенностей течения беременности и родов у пациенток с дебютом аГУС в III триместре беременности и в послеродовом периоде позволил установить наличие различных акушерских осложнений, в том числе и потребовавших срочного оперативного родоразрешения, почти у всех женщин. Именно совокупность этих осложнений (например, сочетание преждевременной отслойки плаценты с кровотечением и кесаревым сечением, предпринятой в связи с этим, или преэклампсии с ручным отделением плаценты), по-видимому, можно рассматривать как мощный комплементактивирующий фактор, способный индуцировать манифестацию аГУС у женщин с дисрегуляцией АПК. Результаты нашего исследования иллюстрируют справедливость уже упомянутого предположения о том, что физиологического течения беременности недостаточно, чтобы стать триггером аГУС даже при генетической предрасположенности к комплементопосредованной ТМА [7].

Полученные нами данные свидетельствуют о тяжелом в большинстве случаев, а иногда и катастрофическом, течении «акушерского» аГУС с генерализацией микроангиопатического процесса и быстрым формированием полиорганного поражения, в отличие от течения аГУС в целом. Так, если, по данным M. Noris и соавт. [11], ПОН при аГУС развивается только в 6% случаев, то при аГУС, ассоциированном с беременностью, тяжелая ПОН наблюдалась у 76% пациенток (см. рис. 1). При этом наиболее тяжело заболевание протекало у родильниц. Сравнение двух групп пациенток с разными сроками манифестации аГУС показало, что у беременных с дебютом ТМА во II триместре аГУС имел относительно более мягкое течение, чем у женщин объединенной группы. Кроме ОПП, отмеченного у всех женщин, у 85% пациенток с «акушерским» аГУС наблюдалось больше одного экстраренального повреждения, причем у 11 из них — 3 и более внепочечных проявлений. Среднее число пораженных органов составило 3,6. Мы ввели данный показатель для «акушерского» аГУС по аналогии с еще одним ТМА-ассоциированным заболеванием — КАФС, при котором, как полагали, большая величина показателя может иметь неблагоприятное прогностическое значение. Однако анализ данных Международного регистра КАФС не выявил различий между умершими и выжившими пациентами по числу пораженных органов [21]. В нашем исследовании, тем не менее, среднее число пораженных органов у умерших пациенток недостоверно превосходило таковое у выживших (4,1 против 3,4 соответственно).

Наиболее часто в нашей когорте больных отмечалось сочетание поражения ЦНС (у 70% больных), легких и печени (по 75%). Трактовка генеза именно этих экстраренальных поражений, а также поражения сердца (40% пациенток) вызывает наибольшие трудности. По-видимому, усугубляют поражение ЦНС, кроме ТМА как таковой, тяжелая АГ, электролитные нарушения, отек головного мозга вследствие гипергидратации, обусловленной как нарушением функции почек, так и комплементопосредованным повышением проницаемости сосудистой стенки в результате воздействия анафилотоксина С5а, образующегося в избыточных количествах при неконтролируемой активации АПК, а также при наличии синдрома системного воспалительного ответа при развитии генерализованной ишемии жизненно важных органов [22]. Поражение сердца в нашем исследовании встречалось по меньшей мере в 2 раза чаще, чем об этом сообщается в зарубежных публикациях [11, 22], и как и поражение ЦНС может объясняться сочетанием ТМА миокарда с вторичными причинами, главным образом, перегрузкой объемом. Изолированное поражение легких при аГУС описывают как наименее частое проявление ТМА. Однако даже в составе полиорганного поражения оно встречается лишь в 5% случаев [11, 22, 23]. По-видимому, столь высокую частоту поражения легких в нашей когорте больных следует рассматривать как возможную особенность течения аГУС именно у беременных и родильниц, причины которой нуждаются в изучении. Мы полагаем, что в основе поражения легких лежит ТМА, которая в большинстве случаев осложняется тяжелыми пневмониями, что приводит к быстрому развитию дыхательной недостаточности, требующей применения искусственной вентиляции легких (ИВЛ), как это и было у наших пациенток.

Наряду с поражением ЦНС и легких, поражение печени отмечено у 75% пациенток. С нашей точки зрения, высокая частота этого поражения, проявляющегося повышенным уровнем аминотрансфераз и билирубина в сыворотке, а у 2 женщин также желтухой и гепатомегалией, явилась одной из основных причин несвоевременно установленного диагноза аГУС, поскольку появление этих симптомов на завершающем этапе беременности и сразу после родов давало основания диагностировать HELLP-синдром даже в отсутствие выраженных анемии и тромбоцитопении. К сожалению, в этих ситуациях чаще определяют только содержание общего билирубина, вследствие чего мысль о гемолизе может не возникнуть. Между тем в части подобных случаев гипербилирубинемия является следствием гемолиза, в пользу чего свидетельствует сочетание повышенных уровней ЛДГ и преимущественно непрямого билирубина у наших пациенток. Таким образом, своевременную диагностику аГУС могут затруднять выступающие на первый план проявления HELLP-cиндрома, который опережает развитие аГУС. Следует отметить, что у всех наших пациенток, которым перед досрочным родоразрешением в связи с развитием акушерских осложнений или сразу после родов был диагностирован HELLP-cиндром, своевременно назначенная адекватная терапия и экстренное родоразрешение не привели к ожидаемой положительной динамике. Напротив, прогрессирующее ухудшение состояния родильниц с развитием тяжелых функциональных нарушений почек, сердца, ЦНС, легких заставило предпринять дополнительное обследование для верификации диагноза. Ситуации, подобные наблюдаемым нами, недавно были описаны M. Owens и соавт. [24]. Авторы приводят сведения о 28 пациентках, которым был установлен диагноз HELLP-cиндрома и которые продемонстрировали ухудшение состояния с генерализацией ТМА в раннем послеродовом периоде. Дальнейшее обследование позволило верифицировать диагнозы различных микроангиопатических синдромов, включая аГУС, ТТП, КАФС, сепсис с ДВС-синдромом или сохранить диагноз HELLP-cиндрома. В связи с тем, что при развитии катастрофической ситуации после родов сразу установить диагноз не всегда возможно, авторы предлагают для наименования подобных случаев термин «синдром послеродовой ТМА». С их точки зрения, этот диагноз позволяет безотлагательно начать лечение плазмообменами, которое, по их данным, оказалось эффективным в 78% случаев, приведя к уменьшению выраженности гемолиза, тромбоцитопении и нарушения функции почек независимо от генеза ТМА. Мы полагаем, что в настоящее время это предложение можно признать совершенно оправданным, поскольку оно дает основание для применения в акушерской практике плазмотерапии, которая в настоящее время воспринимается акушерами скорее негативно.

Отражением этого отношения, очевидно, являются исходы аГУС в нашей когорте пациенток с материнской летальностью, составившей 35%. Столь неблагоприятный исход, к сожалению, является следствием сочетания отсроченного диагноза (в среднем задержка в постановке диагноза составила 25 сут, максимально — до 4 мес) и неадекватной терапии. Между тем верификация ТМА в акушерской практике, как и вообще, не требует сложных диагностических методов. Достаточно лишь констатации микроангиопатического гемолиза (быстрое снижение уровня гемоглобина даже при небольшой кровопотере, повышение уровня ЛДГ и шизоцитов и снижение содержания гаптоглобина), тромбоцитопении и нарушения функции почек. Определение активности ADAMTS13 представляет собой следующий шаг, необходимый для дифференциальной диагностики ТТП с другими микроангиопатическими синдромами. В связи с этим желательно внедрить в практику родовспомогательных учреждений обязательное определение ЛДГ, шизоцитов и гаптоглобина (последний показатель является более точным маркером гемолиза, чем ЛДГ) у пациенток с осложнениями завершающего этапа беременности и процесса родов, особенно в случаях экстренного и преждевременного родоразрешения. Эти простые меры позволят ускорить постановку нозологического диагноза у пациенток с подозрением на акушерскую ТМА, а значит, своевременно начать патогенетическую терапию.

В настоящее время в нашей стране плазмотерапия еще не получила широкого распространения при акушерской ТМА. Однако имеющиеся в литературе данные свидетельствуют об очевидном эффекте ПО при так называемых послеродовых HELLP-подобных cиндромах, к которым можно отнести и аГУС [24—27]. В связи с тем что пациенткам из нашей когорты плазмотерапия проводилась в малых объемах и нерегулярно, а ПО практически не проводился, оценить ее эффект по группе в целом не представляется возможным. Однако в тех немногочисленных случаях (всего 3), когда удалось достаточно быстро провести по несколько сеансов плазмафереза с относительно небольшим объемом замещения (1,0—1,5 л) свежезамороженной плазмой (СЗП), симптомы ТМА были купированы, а функция поврежденных органов восстановлена полностью. Более того, у одной из пациенток, у которой аГУС развился во II триместре беременности, плазмаферез был продолжен до естественного срока родов, беременность завершилась рождением здорового ребенка [28]. В другом нашем наблюдении также при раннем дебюте аГУС (23—24 нед), который приобрел молниеносное течение с быстрым развитием ПОН, проводимой в течение 3 дней плазмотерапии оказалось достаточно, чтобы нормализовалось число тромбоцитов и разрешилось ОПП. Продолжение лечения СЗП сопровождалось дальнейшей положительной динамикой состояния пациентки и привело к прекращению ИВЛ, восстановлению сознания и функции почек, а затем и к полной ремиссии заболевания, хотя плод погиб [29]. Таким образом, неадекватную плазмотерапию можно, по-видимому, считать еще одним важным фактором неблагоприятного исхода аГУС. Именно потому, что адекватная плазмотерапия акушерских ТМА пока вызывает серьезные затруднения, ранняя диагностика ТМА настоятельно необходима, поскольку даст возможность безотлагательно начать таргетную терапию экулизумабом. Последний является гликозилированным гуманизированным моноклональным антителом — каппа-иммуноглобулином c высоким средством к компоненту С5 комплемента. После введения экулизумаб связывается с С5 и предотвращает дальнейшую активацию комплемента и образование терминального комплекса комплемента, предотвращая его разрушающее действие. В настоящее время в литературе имеются лишь единичные наблюдения применения экулизумаба при «акушерском» аГУС [30—32]. У тех 5 родильниц из 8, которым лечение было начато в течение недели от дебюта аГУС, к моменту окончания курса индукционной терапии (через 1 мес от начала) удалось не только купировать гематологические признаки ТМА, но и полностью восстановить функцию поврежденных органов, включая почки, головной мозг, легкие. В тех же случаях, когда терапия экулизумабом начиналась со значительным опозданием, исход оказался неблагоприятным, даже несмотря на улучшение гематологических показателей и функции почек. Таким образом, наши результаты убедительно свидетельствуют в пользу раннего начала терапии экулизумабом при «акушерском» аГУС, а сам препарат следует считать средством «первой линии» у пациенток (в первую очередь, родильниц) с этим диагнозом. Назначение экулизумаба спустя несколько недель или месяцев от дебюта острой ТМА в акушерской практике, особенно при существующей ПОН или осложнении сепсисом, вряд ли целесообразно, однако для окончательного решения этого вопроса требуются дальнейшие исследования.

Среди наших пациенток с акушерским аГУС двое, несмотря на развернутую клинику ТМА и развитие ОПП, потребовавшего лечения гемодиализом, получали лишь симптоматическую терапию, в том числе гемотрансфузии. В связи с тем что диагноз был не ясен не только акушерам, но и нефрологам, женщины не получили даже плазмотерапии. Тем не менее у одной пациентки ОПП разрешилась после 19 сеансов гемодиализа, и, хотя функция почек восстановилась не полностью, потребности в заместительной почечной терапии (ЗПТ) в настоящий момент нет. У второй больной через 2 мес после родоразрешения сохранялась потребность в продолжении ЗПТ. Биопсия почки, выполненная в клинике им. Е.М. Тареева спустя 2 и 4 мес после родоразрешения, у обеих пациенток выявила картину нефросклероза. Несмотря на отсутствие тромбов в капиллярах клубочков и мелких экстрагломерулярных сосудах, в обоих случаях имелись признаки мукоидного набухания интимы в артериолах, фиброзная окклюзия просвета мелких артерий, склерозированные по ишемическому типу клубочки в отсутствие пролиферативных изменений, что не противоречит гистологическим признакам хронической ТМА. Принимая во внимание темп развития нефросклероза у здоровых до завершения настоящей беременности молодых женщин, перенесших тяжелую преэклампсию, с формированием хронической болезни почек (ХБП) V стадии в исходе ОПП у одной из них и ХБП IV стадии — у другой, не вызывающие сомнений гематологические признаки ТМА, мы полагаем, что обеим пациенткам ретроспективно можно диагностировать «акушерский» аГУС, тем более что в обоих наблюдениях после купирования острого эпизода было обнаружено снижение уровня С3 в плазме крови. Однако для окончательной верификации диагноза в подобных случаях, безусловно, необходимо генетическое исследование.

Подводя итог анализу исходов акушерского аГУС в нашем исследовании, следует отметить, что неблагоприятный исход этого варианта ТМА (смерть и достижение поздних — IV и V стадий — ХБП в исходе ОПП) имелся у 45% пациенток. Из 7 умерших 6 входили в группу с развитием аГУС в III триместре и после родов, и лишь у одной заболевание развилось во II триместре. Во всех случаях основной причиной смерти стала ПОН, у ряда больных в сочетании с сепсисом. В противоположность материнскому исход для потомства был хуже при развитии аГУС в более ранние сроки беременности: в сроки 18 и 26 нед в 2 случаях произошла антенатальная гибель плода, 2 детей, родившихся при сроке 24 и 25 нед в состоянии глубокой недоношенности, умерли спустя сутки, и только в одном случае антенатальная смерть плода наступила на 34-й неделе беременности.

Следует отметить, что наше исследование имело определенные ограничения. Это, в первую очередь, отсутствие генетического обследования пациенток, которое позволило бы идентифицировать мутации в генах системы комплемента и в некоторых случаях, таким образом, подтвердить диагноз аГУС. Однако в наш

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail