К числу приоритетных направлений современного здравоохранения относят вопросы охраны здоровья матери и ребенка. В настоящее время отмечена тенденция к росту распространенности экстрагенитальных заболеваний у беременных, в том числе хирургических, что оказывает негативное влияние не только на течение и исход гестационного процесса, но и на динамику показателей материнской и перинатальной смертности [1—4]. Самым распространенным хирургическим заболеванием органов брюшной полости у беременных (0,05—0,12%) является острый аппендицит (ОА), при этом его частота значительно выше в первой половине беременности (75%) [5—12]. Летальность беременных от аппендицита за последние 40 лет снизилась с 3,9 до 1,1%, но остается выше, чем у небеременных женщин (0,25%), что связано с особенностью течения и трудностью диагностики данного заболевания при беременности [1]. Перинатальные потери при неосложненном аппендиците составляют около 2—17% и возрастают до 19,4—50% при перфорации червеобразного отростка [13—15].

В последние годы большое внимание уделялось вопросам диагностики и лечения хирургических заболеваний у беременных. В то же время существующие способы профилактики невынашивания беременности у данного контингента больных, основанные на применении спазмолитических, токолитических, гормональных препаратов и витаминов, не всегда способствуют позитивному эффекту и снижению репродуктивных потерь [16]. Возникновение ургентной ситуации и необходимость оперативного вмешательства, помимо стрессорного воздействия, зачастую сопровождаются хирургической травмой для организма беременной, что может отразиться на функционировании фетоплацентарного комплекса. Проведенными ранее исследованиями было доказано, что сочетание беременности с ОА сопровождается развитием синдрома эндогенной интоксикации, нарушениями коагуляционного потенциала крови, диссоциацией иммунного ответа с преобладанием Th1-цитокинов: значительным возрастанием провоспалительных и недостаточным увеличением противовоспалительных цитокинов на фоне угнетения апоптоза, что непосредственно оказывает влияние на исход гестационного процесса [17, 18].

В связи с этим актуальными остаются вопросы дальнейшего изучения клинико-патогенетических особенностей фетоплацентарной системы и течения беременности в сочетании с острыми хирургическими заболеваниями для повышения качества оказания медицинской помощи больным данной категории.

Цель исследования — оценка эффективности использования дискретного плазмафереза в комплексном лечении беременных с ОА для профилактики плацентарной дисфункции.

Проведено комплексное обследование 132 беременных, прооперированных по поводу ОА в сроке гестации от 4 до 37 нед. Всем больным в послеоперационном периоде проводилась терапия, направленная на пролонгирование беременности. В основной группе (n=54), помимо общепринятой спазмолитической и витаминотерапии с целью детоксикации, коррекции гормональных и гемодинамических нарушений был использован дискретный плазмаферез на 3-и и 5-е сутки после аппендэктомии [19]. Для профилактики гнойно-септических осложнений, с учетом срока беременности назначались антибактериальные препараты группы пенициллинов или цефалоспоринов. Пациентки группы сравнения (n=78) получали стандартный объем лечебно-профилактических мероприятий после операции. Контрольную группу (n=75) составили пациентки с физиологическим течением беременности.

Всем пациенткам проводилось общее клинико-лабораторное обследование в соответствии со стандартами обследования беременных, поступающих в стационар. Для изучения особенностей функционирования системы мать—плацента—плод с позиции стресса в условиях острой хирургической патологии и оценки эффективности лечебных мероприятий нами проводился комплекс лабораторных исследований. Концентрацию пролактина (ПР), эстрадиола (Э), дегидроэпиандростерона сульфата (ДЭАС) в сыворотке крови беременных определяли методом иммуноферментного анализа с использованием коммерческих наборов. Определение содержания в крови прогестерона (П), кортизола (К), трофобластического β1-гликопротеина (ТБГ) и плацентоспецифического α1-микроглобулина (ПАМГ-1) проводили с использованием специальных наборов. Учет результатов иммуноферментного определения гормонов и гравидарных белков проводили на фотометре Униплан. При поступлении и в динамике всем беременным выполнялось комплексное ультразвуковое исследование с допплерометрией на аппарате HITACHI-5500 с применением широкополосных, сверхвысокоплотных конвексных датчиков 3,5—5 МГц и полостных датчиков 5—7,5 МГц. Обследование включало проведение двухмерной эхографии органов малого таза и брюшной полости, спектральной допплерографии в режиме цветового допплеровского картирования и энергетической допплерографии с определением допплеровских кривых скоростей кровотока в сосудах.

Статистическая обработка результатов исследования проведена с помощью пакета прикладных программ Excel MS Office Professional и Statistiсa 6.0.

Пациентки всех групп были сопоставимы по возрасту, срокам беременности, а также наличию генитальной и соматической патологии. Возраст больных варьировал от 19 до 32 лет, средний возраст в основной группе составил 24,5±4,7 года, в группе сравнения — 25,3±4,4 года, в контрольной группе — 24,2±5,6 года (р>0,05). Срок гестации при поступлении беременных в стационар в большинстве наблюдений (основная группа — 40,7%; группа сравнения — 41,1%) находился в пределах от 4 до 12 нед. Первые роды предстояли в основной группе 52 (96,3%) женщинам; в группе сравнения — 75 (96,2%); в контрольной группе — 60 (80%). При этом первобеременных среди них было соответственно 59,3% (n=32), 58,9% (n=46) и 65,3% (n=49).

Для оценки функционального состояния системы мать—плацента—плод с позиции стресса и операционной травмы при ОА мы провели изучение динамики содержания ПР и стероидных гормонов — П, К, ДЭАС, Э, а также белков «зоны беременности» ПАМГ-1 и ТБГ. Исходное состояние гормонального фона у беременных с ОА (до операции) представлено в табл. 1. Известно, что синтез и секреция ПР и стероидных гормонов меняются в зависимости от срока гестации. При расчете средних значений исследуемых параметров в каждой группе были выделены четыре подгруппы с учетом срока беременности: 4—12, 13—21, 22—31 и 32—36 нед. При физиологическом течении беременности выявлено прогрессирующее увеличение ПР, К, П, Э в сыворотке крови женщин контрольной группы, в то время как концентрация ДЭАС несколько снижалась с увеличением срока гестации. Сравнительный анализ показал достоверное увеличение концентрации стрессорных гормонов ПР, К и ДЭАС в 1,3—1,4 раза при развитии ОА у беременных (р<0,05) во все изучаемые сроки (см. табл. 1). Совершенно иная динамика нами отмечена при исследовании уровней Э и П у пациенток с ОА: содержание гормонов снижалось в сравнении с контрольными данными, однако статистически значимых различий между группами мы не выявили.

Результаты исследования белков «зоны беременности» в группах обследуемых женщин отражены в табл. 2. Как известно, ТБГ является специфическим маркером плодовой части плаценты. При физиологическом течении беременности выявлено непрерывное увеличение его концентрации в соответствии со сроком гестации. Уровень ТБГ в контрольной группе при сроке 32—36 нед в 7,8 раза превышал средний уровень этого протеина в I триместре (р<0,001). У беременных с ОА во все сроки гестации наблюдалась тенденция к снижению концентрации ТБГ в сыворотке крови по сравнению с аналогичными показателями контрольной группы.

При исследовании специфического маркера материнской части плаценты ПАМГ-1 в контрольной группе нами констатировано увеличение его уровня в 2,5 раза при сроке гестации 32—36 нед по сравнению с показателем I триместра (р<0,05). При развитии ОА содержание этого белка в сыворотке крови беременных достоверно возрастало в 1,6 раза по сравнению с данными контрольной группы аналогичных сроков гестации.

Комплексное УЗИ при поступлении беременных с ОА позволило исключить акушерскую патологию по данным фето- и плацентометрии. Во всех наблюдениях размеры эмбриона/плода соответствовали сроку гестации, определяемому по дате последней менструации. Задержки роста плода и маркеров хромосомных аномалий развития плода не было выявлено нами ни в одном случае. Дополнительное проведение допплерометрии и анализ параметров свидетельствовали об отсутствии выраженных нарушений маточной гемодинамики при развитии ОА (табл. 3).

С увеличением срока физиологической беременности прослеживалось прогрессирующее снижение СДО: отношение С/Д в сроки беременности 32—36 нед уменьшалось в 3 раза по сравнению с показателем I триместра, что соответствовало параметрам здоровых беременных. В то же время у беременных с ОА мы констатировали достоверное возрастание СДО в правой маточной артерии (в 1,3 раза) по сравнению с этим значением в левой маточной артерии за счет снижения систолической и диастолической скоростей кровотока. При этом средние значения СДО между правой и левой маточными артериями у беременных с ОА не выходили за пределы референсных интервалов. Аналогичная ситуация была установлена при сравнении индексов ПИ и ИФ. У беременных с ОА в правой маточной артерии ПИ увеличивался в 1,4 раза, а ИР — в 1,3 раза по сравнению с параметрами левой маточной артерии и данными контрольной группы. По нашему мнению, при проведении дифференциальной диагностики у беременных с клиникой «острого живота» определение ПИ и ИР в маточных артериях можно использовать в качестве дополнительных маркеров ОА.

После получения результатов обследования беременных с ОА для определения характера взаимосвязи между исследуемыми параметрами и получения конкретных математических и логических зависимостей проведен расчет коэффициентов парной и множественной корреляции, позволяющих определить влияние изменений маточной гемодинамики на синтез гормонов и гравидарных белков у данной категории больных. Анализ корреляций между концентрациями стрессорных гормонов (ПР, К, ДЭАС), а также П и Э с ИР маточных артерий при физиологическом течении беременности не выявил достоверных взаимосвязей. При развитии ОА у беременных наблюдалось усиление положительной связи ИР правой маточной артерии с содержанием ПР (r=0,571; р<0,05), К (r=0,498; р<0,05) и ДЭАС (r=0,526; р<0,05). Между И.Р. и концентрацией П и Э прослеживалась слабая обратная зависимость (р>0,2). Кроме того, результаты корреляционного анализа позволили установить достоверную положительную связь ИР правой маточной артерии с концентрацией ПАМГ-1 (r=0,545; р<0,05) и слабую обратную связь с содержанием ТБГ в сыворотке крови беременных с ОА (р>0,02), что свидетельствует о развитии нарушений белковосинтетической функции плаценты на фоне увеличения показателя сопротивления маточного кровотока в условиях воспалительной реакции червеобразного отростка.

Изучение в динамике гормонального фона у беременных группы сравнения позволило установить, что при стандартном ведении послеоперационного периода у беременных на 5—7-е сутки уровень стрессорных гормонов прогрессивно возрастает (концентрация ПР превышает контрольные значения при нормальной беременности в 1,5 раза, К и ДЭАС — в 1,3 раза). Резкое снижение уровней стрессорных гормонов (в 1,3 раза ниже нормативных значений) на 10—14-е сутки совпадало с уменьшением концентрации П (в 1,3 раза) и увеличением содержания Э в сыворотке крови беременных (в 1,4—1,5 раза), что сопровождалось появлением клинических симптомов угрожающего прерывания беременности у 35,9% женщин. Кроме того, исследование специфических протеинов «зоны беременности» свидетельствовало о прогрессировании нарушений белковосинтетической функции маточно-плацентарного комплекса: на 10—14-е сутки констатировано снижение уровня ТБГ в 1,5 раза, а концентрация ПАМГ-1 возрастала в 2 раза. Использование дискретного плазмафереза на 3-и и 5-е сутки после хирургического лечения ОА у беременных основной группы позволило предотвратить резкие колебания концентрации стрессорных гормонов, способствуя сохранению стабильных концентраций ПР и стероидных гормонов во все сроки послеоперационного периода, а также нормализации синтеза плацентоспецифических белков, что позволяет считать данный метод эффективным способом профилактики невынашивания беременности после аппендэктомии.

Анализ результатов УЗИ с допплерометрией у беременных группы сравнения после аппендэктомии показал сохранение и прогрессирование нарушений маточной гемодинамики на 6—7-е сутки при стандартном ведении послеоперационного периода, с увеличением скоростей кровотока и снижением индексов периферического сопротивления сосудов на 10—14-е сутки. Это способствовало возникновению структурных изменений шейки матки (укорочение длины шейки матки по данным цервикометрии в 1,5 раза: с 38,43±2,61 до 25,62±1,24 мм) и клинических симптомов угрожающего прерывания беременности. Дополнительное использование плазмафереза на 3-и и 5-е сутки после аппендэктомии у беременных основной группы позволило своевременно восстановить изменения маточно-плацентарного кровотока и предотвратить развитие плацентарной недостаточности.

Анализ течения и исходов беременностей после аппендэктомии показал более высокую частоту развития осложнений гестации при стандартном ведении послеоперационного периода. Угроза прерывания беременности в течение первого месяца после операции в группе сравнения имелась во всех случаях (100%). Частота самопроизвольного выкидыша составила 23,1%, неразвивающейся беременности — 21,8%, преждевременных родов — 33,3%. Результаты морфологического исследования последов доказали, что использование стандартных подходов при лечении беременных с ОА приводит к развитию хронической плацентарной недостаточности у 78,4% беременных и осложняется острой недостаточностью плаценты в 21,6% случаев. Дополнительное включение дискретного плазмафереза в основной группе в комплекс лечебных мероприятий на 3-и и 5-е сутки после аппендэктомии позволило сохранить беременность во всех наблюдениях. Родоразрешение пациенток основной группы с ОА было произведено в срок, через естественные родовые пути (100%).

В настоящее время установлено, что синтез стероидов представляет собой единую систему. Кроме того, стероидные гормоны обладают способностью трансплацентарного перехода от матери к плоду и в обратном направлении [20]. Возникновение О.А. при беременности сопровождается нарушением гормонального гомеостаза с повышением концентрации ПР, К, ДЭАС и уменьшением концентрации П и Э. Можно предположить, что значительное возрастание ПР, общего К и ДЭАС является ответной реакцией гипофизарно-надпочечниковых структур организма женщины в ответ на болевой синдром и стресс, связанный с имеющейся хирургической патологией и неизбежностью предстоящего оперативного вмешательства. Аналогичные результаты по изучению динамики стрессорных гормонов в ответ на хирургическое вмешательство у больных с калькулезным холециститом, в отсутствие беременности, были получены Ю.С. Ханиной и соавт. [21]. Авторы установили достоверное возрастание уровней ПР, К, ДЭАС в 1-е сутки послеоперационного периода и восстановление их концентраций до исходных к 5-м суткам после лапароскопической холецистэктомии. По нашему мнению, высокие концентрации ПР в сыворотке крови беременных после аппендэктомии оказывают блокирующее влияние на сократительную деятельность матки, несмотря на хирургическое вмешательство, что способствует прогрессированию беременности до 10—14-х суток послеоперационного периода, когда мы наблюдали резкое снижение уровня гормона. Полученные данные согласуются с мнением ряда авторов, отметивших определенную роль ПР в инициации сократительной деятельности матки [20]. По мнению J. Tyson и соавт. [22], плацентарный ПР ингибирует сокращения матки путем подавления продукции простагландина Е2. В то же время снижение синтеза и секреции плодового ПР в конце беременности вызывает через активацию фермента коры надпочечников плода 5α-редуктазу манифестное образование плодового кортизола. С током крови К поступает в плаценту, тормозит в ней секрецию прогестерона и повышает высвобождение эстрогенов, что является важным фактором в индукции родовой деятельности.

Снижение концентрации П и Э у беременных с ОА может быть обусловлено нарушением синтеза гормонов в плаценте ввиду формирования плацентарной недостаточности, что подтверждается разнонаправленными изменениями в синтезе специфических протеинов ТБГ и ПАМГ-1. Снижение уровня ТБГ и увеличение ПАМГ-1 следует отнести к проявлениям дезадаптивного характера системы мать—плацента—плод с доминированием программ, направленных на угнетение или остановку дальнейшего развития беременности [20, 23]. По мнению Н.А. Ляличкиной и соавт. [24], снижение ТБГ до 12 нед беременности можно считать предиктором развития плацентарной недостаточности.

Результаты проведенного комплексного УЗИ позволяют предположить, что отсутствие выраженных изменений параметров фето- и плацентометрии, а также нарушений маточно-плацентарного кровотока при развитии ОА у беременных, способствует недооценке акушерами-гинекологами и хирургами степени риска гестационных осложнений в послеоперационном периоде. Однако выявленные нарушения качественных параметров маточной гемодинамики при сочетании ОА и беременности, по нашему мнению, обусловлены непосредственным влиянием патологических изменений в червеобразном отростке на функцию близлежащих органов малого таза и могут способствовать возникновению плацентарной дисфункции, что подтверждено данными проведенного морфологического исследования последов.

Дополнительное включение в комплекс лечебных мероприятий дискретного плазмафереза позволяет своевременно и эффективно воздействовать на нарушения гомеостаза у беременных с ОА, восстановить гормональный дисбаланс и маточно-плацентарный кровоток, предотвратив тем самым негативное воздействие продуктов эндотоксиновой агрессии, паракоагуляции, провоспалительных цитокинов на структуры и функцию трофобласта/плаценты, а также эмбриона/плода [25]. Необходимо отметить, что дополнительное применение разработанного комплекса лечебных мероприятий позволило сократить частоту угрожающего прерывания беременности при развитии ОА в 4 раза, предотвратить преждевременные роды, а потери беременности при развитии ОА свести до нуля.

1. Возникновение О.А. при беременности сопровождается повышением концентрации стрессорных гормонов, дезадаптацией синтеза плацентоспецифических протеинов и нарушениями маточно-плацентарного кровотока, что приводит к формированию хронической плацентарной недостаточности в 78,4% случаев и осложняется острой недостаточностью плаценты в 21,6%.

2. Применение дискретного плазмафереза способствует коррекции гормональных, гемодинамических нарушений в системе мать—плацента—плод, предотвращая тем самым прогрессирование плацентарной дисфункции и негативные последствия для развития плода/эмбриона.

3. Дополнительное использование в комплексе лечебных мероприятий дискретного плазмафереза на 3-и и 5-е сутки после аппендэктомии позволяет улучшить результаты лечения, снизить частоту угрожающего прерывания беременности в 4 раза, а репродуктивные потери при осложнении беременности острым аппендицитом свести до нуля.