Иммунорегуляторные белки и цитокины при миоме тела матки

Миома тела матки — одно из самых распространенных гинекологических заболеваний у женщин перименопаузального периода [1]. Это заболевание способно негативно влиять на общее состояние женщины, вызывая гормональные, вегетососудистые и психоэмоциональные расстройства [2]. При этом около 80% пациенток с миомой матки подвергаются радикальному оперативному лечению [3]. Механизмы развития и роста этой доброкачественной опухоли окончательно не установлены и остаются дискуссионными. В настоящее время обсуждается роль в патогенезе миомы иммунных нарушений [4—6]. Доказано, что рост миомы сопровождается ослаблением иммунной защиты [7] на фоне повышения уровня провоспалительных цитокинов [8], которые являются регуляторами процессов пролиферации и апоптоза, медиаторами действия половых стероидов [2]. Участие многих факторов в развитии миоматозных узлов, в том числе сосудисто-эндотелиального фактора роста (VEGF), остается спорным [8, 9]. Миома матки является признанным фактором риска развития онкопролиферации [10], неспецифическими маркерами которой служат ассоциированный с беременностью α2-гликопротеин (АБГ) и его основной аналог α2-макроглобулин (α2-МГ) [11, 12]. Кроме того, данные белки транспортируют цитокины и факторы роста к клеткам-мишеням и, как и другие иммуномодуляторные белки (α1-антитрипсин—α1-АТ, лактоферрин и пр.), воздействуют на их синтез [11, 13, 14]. Изучение концентрации этих белков и цитокинов при различных вариантах миоматозных узлов позволит уточнить особенности патогенеза миомы и, возможно, разработать дополнительные патогенетически обоснованные методы ее профилактики и лечения.

Цель нашего исследования — изучение сывороточных уровней иммунорегуляторных белков (АБГ, α2-МГ, лактоферрина — ЛФ, α1-АТ), некоторых провоспалительных цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-α) и VEGF у женщин перименопаузального периода с миомой тела матки в зависимости от размеров опухоли.

В исследование были включены 47 женщин перименопаузального периода в возрасте 51,3±0,51 года с миомой тела матки. Из них у 20 женщин была диагностирована бессимптомная миома тела матки малых размеров (до 2 см), у 27 — клинически проявляющаяся миома тела матки больших размеров (соответствующая величине матки при 12 нед беременности). Контрольную группу составили 25 практически здоровых женщин сопоставимого возраста (49,7±0,42 года). Критерии включения: перименопаузальный период, миома тела матки малых и больших размеров. Критерии исключения: сопутствующая гинекологическая патология, соматическая патология в стадии субкомпенсации и декомпенсации, аутоиммунные, эндокринные заболевания, а также прием каких-либо препаратов последние 3 мес. У всех женщин получено добровольное информированное согласие.

Для исследования взяты образцы сыворотки периферической крови. Концентрацию АБГ и α2-МГ, а также α1-АТ определяли методом ракетного иммуноэлектрофореза с использованием исследовательских тест-систем, разработанных на базе научно-исследовательской лаборатории в России. Уровни Л.Ф., ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-α, VEGF в сыворотке крови определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием коммерческих тест-систем.

Для статистической обработки полученных данных применяли программу «InStat 2.0». Проверка нормальности распределения признаков проводилась с использованием критерия Колмогорова—Смирнова. Применялось парное межгрупповое сравнение показателей по критерию Стьюдента или Манна—Уитни (в зависимости от нормальности распределения). Корреляционный анализ проводился с помощью критерия Пирсона. Достоверными считались результаты при р<0,05.

Согласно полученным результатам (см. таблицу), все показатели иммунорегуляторных белков и цитокинов у женщин с миомой матки малых размеров статистически достоверно не отличались от показателей контрольной группы. Концентрации АБГ и α2-МГ в крови у женщин с миомой матки больших размеров также не отличались от таковых в контрольной группе и от показателей у пациенток с миомой малых размеров.

Иная картина наблюдалась при оценке цитокинового профиля и уровней α1-АТ, ЛФ, VEGF у женщин с миомой матки больших размеров. Концентрации всех исследуемых нами цитокинов (ФНО-α, ИЛ-6 и ИЛ-8) в этой группе женщин были достоверно повышены в сравнении как с контрольными значениями, так и со значениями в группе женщин с миомой матки малых размеров: повышение уровня ИЛ-6 — в 2 раза и ИЛ-8 — в 9 раз; ФНО-α у пациенток контрольной группы и пациенток с миомой матки малых размеров не определялся. Наблюдалось повышение уровня VEGF в 1,5 раза и содержания ЛФ — в 3,5 раза, а также снижение уровня α1-АТ в 1,2 раза у больных с миомой матки больших размеров по сравнению с его уровнем в контрольной группе и в группе женщин, имеющих миому тела матки малых размеров.

Нами выявлена прямая корреляционная зависимость между ЛФ и ИЛ-8 (r=0,76; р=0,0002).

Результаты нашего исследования не установили статистически достоверной зависимости уровней неспецифических маркеров онкопролиферации (АБГ и α2-МГ) [11, 12] от размеров миоматозных узлов, при том что миома матки признана фактором риска онкопролиферации [10]. С одной стороны, это можно объяснить разными механизмами пролиферативных процессов при миоме разных размеров. С другой стороны, гормонозависимые пролиферативные процессы в органах женской репродуктивной системы не обязательно должны быть опосредованы высоким уровнем АБГ, обладающего иммуносупрессивной активностью. К примеру, установлено, что применение эстрогенсодержащих препаратов в терапевтических и контрацептивных целях может повышать риск развития рака молочной железы [15, 16] наряду со снижением риска развития рака эндометрия [15, 17]. Учитывая, что АБГ обладает выраженными иммуносупрессивными свойствами [11], можно предположить, что его избыток влияет на развитие патологии тканей молочной железы, но не оказывает выраженного влияния на состояние региональной иммунной защиты тканей матки.

В этой связи обращает на себя внимание прогрессирующее снижение α1-антитрипсина при миоме. Известно, что данный белок является не только активным ингибитором протеиназ в паре с α2-МГ, но и важным компонентом первичной защиты слизистых оболочек, обладая иммуномодуляторными, противовоспалительными, противоинфекционными и способствующими восстановлению тканей свойствами [13]. Можно предположить, что его врожденный дефицит, дополнительно усугубляющийся при росте миомы, является важным компонентом патогенеза данного заболевания.

Кроме того, при миоме тела матки больших размеров обнаружено значительное повышение уровней ЛФ при том, что данный белок является не только чувствительным позитивным маркером воспаления, но и фактором, модулирующим синтез цитокинов, а также активно участвующим в развитии «кислородного взрыва» с высвобождением свободных радикалов и повышением окислительного потенциала [14]. Возможно, избыток ЛФ при больших размерах миомы матки не только свидетельствует о наличии сопутствующего воспаления, но и способствует активному окислению молекул α1-МГ, тем самым меняя его способность связываться с цитокинами. В этом случае установленное нами в настоящем исследовании отсутствие достоверного снижения концентраций α1-МГ в крови при миоме может быть объяснено наличием одновременно присутствующих двух разнонаправленных процессов: с одной стороны, характерного для воспалительной реакции потребления α2-МГ; с другой стороны, накопления в циркулирующем русле окисленных форм данного белка со сниженной чувствительностью его рецепторов [18].

Выраженный дисбаланс уровней некоторых иммунорегуляторных белков при больших размерах миомы тела матки сопровождается опосредованными изменениями содержания цитокинов: с повышением уровня ИЛ-8 отмечается повышение синтеза ЛФ, что подтверждает его роль в индукции синтеза данного цитокина [14]; с повышением уровня ИЛ-6 отмечается некоторая тенденция к возрастанию содержания α2-МГ, синтез которых также взаимосвязан [11]. Мы подтвердили точку зрения А.В. Ефремова (2005) и A. Ciavattini (2013) о повышении сывороточных концентраций ИЛ-6 и ИЛ-8, однако, только при миоме матки больших размеров [19, 20] и выявили отсутствие изменений данных цитокинов при миоме матки малых размеров.

Кроме того, в нашем исследовании показано повышение содержания VEGF при больших размерах опухоли, что согласуется с некоторыми данными литературы [8] и указывает на усиленные процессы ангиогенеза в ткани опухоли, способные потенцировать ее рост.

Таким образом, нами установлено, что увеличение размеров миоматозных узлов сопровождается нарастанием иммунного дисбаланса: отмечается повышение уровней провоспалительных цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-α) на фоне изменения концентрации некоторых иммунорегуляторных белков (повышение уровня ЛФ, снижение уровня α1-АТ) и повышение концентрации VEGF, что нами расценено как возможные звенья патогенеза миомы тела матки. Дефицит α1-АТ при избытке ЛФ в крови на фоне повышенного содержания провоспалительных цитокинов в крови женщин с миомой может рассматриваться как негативный критерий при прогнозе прогрессии заболевания и использоваться в качестве дополнительного прогностического маркера опухолевого роста.

1. В сыворотке периферической крови пациенток перименопаузального периода с миомой тела матки малых размеров (до 2 см) не выявлено статистически достоверных изменений уровней иммунорегуляторных белков (АБГ, α2-МГ, ЛФ, α1-АТ), цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО- α) и VEGF по сравнению с этими показателями у здоровых женщин.

2. При наличии миомы матки больших размеров (величиной соответственно 12 нед беременности и более) в сыворотке периферической крови у женщин перименопаузального периода выявлено достоверное повышение уровней ЛФ, цитокинов ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-α, VEGF и снижение α1-АТ в отсутствие изменений в содержании АБГ и α2-МГ.

3. Установлена прямая корреляция между концентрациями ЛФ и ИЛ-8.