Высокая распространенность папилломавирусной инфекции (ПВИ), ее доказанная роль в развитии злокачественных новообразований половых органов свидетельствуют об актуальности данной проблемы. В настоящее время известно более 150 типов вируса папилломы человека (ВПЧ), 40 из которых вызывают заболевания аногенитальной области. По степени канцерогенного риска согласно классификации IARC (International Agency for Research on Cancer), в 2012 г. выделено три группы ВПЧ: канцерогенные — 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 и 59-й (1-я группа), вероятно канцерогенные — 26, 30, 34, 53, 66, 67, 68, 70, 73, 82, 69, 85 и 97-й (2-я группа: 2А, 2В), неканцерогенные — 6, 11-й и др. (3-я группа). Все типы подразделены на определенные филогенетические группы. Наибольший клинический интерес представляет филогенетическая группа α, к которой относятся следующие типы ВПЧ высокого онкогенного риска (ВПЧ ВР): α5 (ВПЧ 51), α6 (ВПЧ 56), α7 (ВПЧ 18, ВПЧ 39, ВПЧ 45, ВПЧ 59), α9 (ВПЧ 16, ВПЧ 31, ВПЧ 33, ВПЧ 35, ВПЧ 52, ВПЧ 58) [1, 2]. Разделение по группам важно для динамического наблюдения за вирусной инфекцией и более точного прогнозирования ее развития, так как разные типы ВПЧ обладают разным онкогенным потенциалом, а также способностью к персистенции [3, 4].

Известно, что распространенность различных генотипов ВПЧ, как в разных регионах мира, так и в России варьирует. В настоящее время условно выделяют «европейские» (16, 18, 31, 33, 45-й и т. д.) и «азиатские» типы ВПЧ (52, 58, 59, 65-й и др.). ВПЧ 52-го и 58-го типов принадлежат к филогенетической группе α9, ВПЧ 59-го типа относятся к группе α7 (обе группы являются наиболее вирулентными для эпителия шейки матки), и данные типы вирусов представляют большой клинический интерес [5]. Следует отметить, что ВПЧ 52-го и 58-го типов 20 лет назад встречались крайне редко либо не встречались вообще, в то время как в настоящее время их доля составляет от 5,7 до 30,8% [6]. Установлено, что риск развития плоскоклеточной карциномы по классификации IARC выше для ВПЧ 52-го и 58-го типов, 59-го типа — 1,08, риск развития аденокарциномы выше для ВПЧ 59-го типа.

По данным метаанализа 2012 г., включающего 437 исследований, получены следующие данные: для ВПЧ 52-го типа общая инфицированность составила 8%, число случаев выявления ВПЧ 52-го типа при CIN I составило 13,8%, при CIN II — 16,4%, CIN III — 10,2%, при инвазивном раке — 3,5%. Общая распространенность ВПЧ 58-го типа составила 6,3%, при CIN I — 9,6%, CIN II — 12%, CIN III — 9%, при инвазивном раке — 4,4%. ВПЧ 59-го типа имеет распространенность 3,1%, при CIN I выявление составило 5%, CIN II — 4,7%, CIN III — 2,2% при инвазивном раке — 1,3% [7]. По данным литературы, существуют разноречивые показатели распространенности «азиатских» типов ВПЧ при раке шейки матки (РШМ). Так, распространенность ВПЧ 52-го при инвазивном составляет от 2,2 до 27% [8—15], ВПЧ 58-го типа обнаруживали от 1,6 до 28,5% [5, 8, 10, 11, 13, 16, 17], ВПЧ 59-го типа — в 0,5—2,2% случаев [11, 12].

Изменение эпидемиологической ситуации в отношении ВПЧ наряду с изменением в последние годы структуры CIN [1, 6, 18, 19] диктует необходимость продолжения изучения распространенности и роли типов ВПЧ, обладающих высоким онкогенным потенциалом, при CIN. Данные по исследованию частоты выявления «азиатских» типов ВПЧ ВР, включая 52-й и 58-й типы, их роли в развитии предраковых заболеваний шейки матки в популяции женского населения России немногочисленны. Отечественными авторами показано, что 52 и 58-й типы ВПЧ являются причиной аномальной цитологии в 22,4% [20].

Цель исследования — определить особенности течения цервикальной ПВИ, ассоциированной с 52, 58 и 59-м типами ВПЧ.

В проспективное исследование в результате целенаправленного отбора включены 84 пациентки в возрасте 18—58 лет с цервикальной, обусловленной 52, 58 и 59-м типами ВПЧ, обследованные на специализированном приеме по патологии шейки матки женской консультации Омска. Средний возраст инфицированных пациенток составил 29,9±1,0 года (медиана и интерквартильный размах — 27 (23,0—32,5 года). Критерии включения в исследование: возраст от 18 до 60 лет, позитивный цервикальный ВПЧ-тест на наличие 52, 58 и 59-го типов, информированное согласие пациентки. Критерии исключения: беременность и лактация, отказ от участия в исследовании.

Комплексная диагностика включала жидкостную цитологию (Bethesda, 2001); кольпоскопическое исследование; гистологическое исследование цервикальных биоптатов и эндоцервикальных образцов и расширенный скрининг для дифференциального выявления ДНК ВПЧ, включая определение ВПЧ ВР 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 и 59-го типов методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в режиме реального времени (тест-система РеалБест ДНК ВПЧ ВКР генотип) [1]. При трактовке вирусной нагрузки ВПЧ учитывали порог клинической значимости — 3 lg на 10⁵ клеток, порог прогрессии (более 5 lg на 10⁵ клеток) [21].

Статистический анализ данных проводился с применением пакета Statistica 6, возможностей MS Excel. Во всех процедурах статистического анализа критический уровень значимости р принимался равным 0,05. Проверка нормальности распределения производилась с использованием критерия Шапиро—Уилки, проверка гипотез о равенстве генеральных дисперсий — с помощью F-критерия Фишера. Средние выборочные значения количественных признаков приведены в тексте в виде M±SE, где M — среднее выборочное, SE — стандартная ошибка среднего. При распределении значений в ряду, отличном от нормального, указывались медиана (P 0,5), 25-й перцентиль (P 0,25) и 75-й перцентиль (P 0,75). При анализе таблиц сопряженности оценивались значения информационной статистики Кульбака (статистика 2I).

В возрасте моложе 35 лет (включительно) были 79,8±4,4% пациенток группы наблюдения. Распределение инфицирования шейки матки 52, 58 и 59-м типами ВПЧ в зависимости от возраста было следующим: ранний репродуктивный возраст (18—25 лет) — 33 пациентки, средний (26—35 лет) — 34, старше 36 лет — 17.

Проведен анализ частоты ВПЧ-ассоциированных поражений шейки матки, которые подразделяют на клиническую (экзофитная кондилома), латентную (отсутствие клинических, морфологических изменений при обнаружении ДНК ВПЧ), субклиническую форму (невидимые невооруженным глазом, бессимптомные, выявляются только при кольпоскопии и/или морфологически), CIN I—III степени и РШМ [1]. Случаев клинической формы ПВИ не наблюдалось. Среди инфицированных женщин наблюдались пациентки с CIN (46—54,8%), относительно латентной формой инфекции без клинических ее проявлений (12—14,3%), субклинической формой инфекции (24—28,6%) и РШМ (2—2,4%).

В зависимости от тяжести гистологически верифицированного предрака CIN I установлена в 51,2%, CIN II — в 32,5%, CIN III — в 16,3% наблюдений.

При анализе частоты форм ПВИ, ассоциированной с изучаемыми типами в зависимости от возраста обращало внимание отсутствие существенных различий при латентной форме во всех возрастных группах (р>0,05) (табл. 1). В свою очередь при наличии цервикальной патологии наглядно проявляется влияние возрастного фактора. Так, субклиническая форма ПВИ доминировала у пациенток раннего репродуктивного возраста по сравнению с таковой у пациенток 26—35 лет (р=0,05), у которых отмечено преобладание CIN (р=0,02). Не установлено существенных различий по степени тяжести CIN (I—III cтепени) в зависимости от возраста. Два случая РШМ, ассоциированного с 58-м типом ВПЧ, наблюдались в группе женщин старше 36 лет. Установлена прямая слабой силы, статистически значимая корреляция формы ПВИ и возраста (rS=+0,21; p=0,0517).

При изучении характера инфицирования (моно-, сочетанное) установлено, что инфицирование шейки матки с участием одного из изучаемых типов ВПЧ наблюдалось у 37 (44%) пациенток: 52-й тип — у 19, 58-й тип — у 13, 59-й тип — у 5 (табл. 2). У 44 (52,4%) женщин наблюдалось сочетание с другими типами ВПЧ ВР 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51 и 56-м (наиболее часто встречались 16, 31 и 56-й типы), в трех случаях отмечено сочетание двух из 52, 58 и 59-го типов.

Особое внимание было уделено моноинфекции изучаемых типов ВПЧ. Среди 37 женщин, у которых был выявлен один из типов (52, 58, 59-й), распределение форм заболевания было следующим: латентная — у 5 больных, субклиническая — у 12, CIN — у 19, рак — у 1. Цервикальная неоплазия (CIN и РШМ) составила при моноинфекции 20 (54%) случаев, при сочетанной форме — 28 (59,6%) случаев, что не имело статистически значимых различий (р=0,3973). Частота CIN при моноинфекции 52-го типа — 6 наблюдений из 19 данного типа, при моноинфекции ВПЧ 58-го типа — 10 из 13, при моноинфекции ВПЧ 59-го типа — 3 из 5 наблюдений, РШМ (1 случай) — при моноинфекции ВПЧ 58-го типа (рис. 1).

Проведена оценка вирусной нагрузки ВПЧ 52, 58 и 59-го типов среди 84 инфицированных женщин (включая моно- и сочетанное инфицирование) (табл. 3). В 30 случаях ее уровень был ниже порога клинической значимости, в 30 случаях вирусная нагрузка ВПЧ 52, 58 и 59-го типов была в пределах от 3 до 5 lg на 10⁵ клеток, в 33 случаях вирусная нагрузка была выше порога прогрессии. Превышение порога прогрессии варьировало в диапазоне 25—46,7% в зависимости от типа ВПЧ (рис. 2).

При анализе взаимосвязи клинических форм ПВИ и уровня вирусной нагрузки установлено двукратное превышение случаев c нагрузкой, превышающей 5 lg на 10⁵ клеток, у женщин с CIN: 25 против 10 (менее 3 lg на 10⁵ клеток) и 11 (от 3 до 5 lg на 10⁵ клеток) случаев, p=0,0091 (табл. 4).

В случае моноинфекции латентная форма не сопровождалась нагрузкой выше порога прогрессии, субклиническая форма протекала на фоне превышения порога прогрессии в 1 случае против остальных 11, в то время как ЦИН и РШМ — в 13 против 7 случаев с меньшей вирусной нагрузкой (табл. 5). Установлено наличие статистически значимой связи между тяжестью формы ПВИ и уровнем вирусной нагрузки 52, 58 и 59-го типов (2I=16,29; p<0,05).

Согласно данным исследований, основанных на большом клиническом материале, среди различных возрастных групп повышение уровня вирусной нагрузки увеличивает тяжесть поражения шейки матки ВПЧ [5, 20, 22—24]. Согласно исследованию G. Shen и соавт. [25], отмечена положительная корреляция между уровнем вирусной нагрузки и степенью поражения шейки матки. Полученные нами данные доказывают влияние вирусной нагрузки для 52, 58 и 59-го типов ВПЧ на прогрессирование цервикальной неоплазии.

1. Среди когорты женщин с папилломавирусной инфекцией шейки матки, ассоциированной с 52, 58 и 59-м типами ВПЧ, значительная доля женщин моложе 35 лет (79,8%).

2. Установлен возрастзависимый характер частоты субклинической формы инфекции и цервикальной неоплазии у инфицированных женщин.

3. Папилломавирусная инфекция, ассоциированная с 52, 58 и 59-м типами ВПЧ, сопровождалась наличием CIN и рака шейки матки в 57,1% случаев.

4. Высокая частота цервикальной неоплазии при моноинфекции (54%), сопоставимая с ее частотой при сочетании с другими типами ВПЧ ВР (59,6%; р>0,05), а также взаимосвязь тяжести поражения с уровнем вирусной нагрузки подтверждают высокий риск формирования предрака и рака шейки матки при наличии моноинфекции 52, 58 и 59-го типов ВПЧ.