В настоящее время во всем мире получили признание концепция и классификация хронической болезни почек (ХБП), разработанные Национальным почечным фондом США (National Kidney Foundation) в 2002 г. Под ХБП следует понимать наличие любых маркеров повреждения почек, персистирующих в течение 3 мес и более вне зависимости от нозологического диагноза. Таким образом, ХБП является наднозологическим понятием. Согласно отечественным Национальным рекомендациям в медицинской документации на первом месте следует указывать нозологический диагноз, а термин ХБП с указанием стадии, определенной по скорости клубочковой фильтрации (СКФ), индекса альбуминурии/протеинурии и вида заместительной почечной терапии (если таковая проводится) следует отмечать после описания нозологической формы.

ХБП необходимо устанавливать на основании следующих критериев:

1) наличия любых клинических маркеров повреждения почек, подтвержденных с интервалом не менее 3 мес;

2) любых маркеров необратимых структурных изменений органа, выявленных однократно при прижизненном морфологическом исследовании органа или при его визуализации;

3) снижения СКФ до менее 60 мл/мин/1,73 м², где 1,73 м² — средняя площадь поверхности тела человека в течение 3 мес и более, вне зависимости от наличия других признаков повреждения почек.

Важно, что больные с трансплантированной почкой вне зависимости от наличия или отсутствия маркеров повреждения почек всегда рассматривались как пациентки с ХБП.

ХБП стратифицируется на пять стадий по уровню СКФ пациентки, при этом стадия III подразделяется на две стадии — IIIа и IIIб, различающиеся по степени риска прогрессирования в сторону ХБП V стадии и развития сердечно-сосудистых осложнений (табл. 1) [1].

Очевидно, что ХБП является более широким понятием, чем хроническая почечная недостаточность (ХПН), основным признаком которой служит стойкое снижение СКФ ниже 60 мл/мин.

Беременность у пациенток с ХБП чаще, чем в общей популяции, имеет неблагоприятный исход из-за повышенной частоты акушерских и перинатальных осложнений, причем риск такого исхода и для плода, и для матери нарастает с ухудшением функции почек [2, 3]. Неблагоприятные исходы во многом обусловлены осложнениями беременности, связанными с патологией плаценты, — преэклампсией (ПЭ), внутриутробной задержкой роста плода (ВЗРП), его антенатальной, интранатальной или постнатальной гибелью, преждевременной отслойкой нормально расположенной плаценты, поздними потерями беременности. Несмотря на это, в настоящее время вероятность успешной беременности достаточно высока даже у женщин с ХПН, преимущественно при ХБП III стадии (СКФ 30—59 мл/мин), особенно при планировании беременности, интенсивном наблюдении командой специалистов за течением беременности, использовании активной профилактики осложнений [3—7].

Одним из наиболее грозных осложнений беременности является ПЭ, которая развивается после 16—18 нед гестации и проявляется артериальной гипертензией и протеинурией. Важнейшим патогенетическим механизмом ПЭ служит дисбаланс ангиогенных и антиангиогенных факторов — снижение уровня сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) и повышение уровня его растворимых рецепторов (sFlt1). Нарушение баланса между этими факторами приводит к неполноценной имплантации, снижению глубины инвазии трофобласта в спиральные артерии матки с последующими нарушениями маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровотока. У пациенток с ПЭ нарушение баланса между ангиогенными и антиангиогенными факторами имеет отношение и к поражению почек: установлена обратная корреляция между параметрами СКФ и sFlt1 и прямая — между СКФ и VEGF [8].

Патологические процессы, приводящие к появлению ПЭ, начинаются задолго до появления ее клинической симптоматики. Развернутая клиническая картина ПЭ всегда свидетельствует о глубоком поражении органов и систем. Эффективной терапии ПЭ в настоящее время не существует, необходимо прерывание беременности, в том числе при таких сроках гестации, когда шансы новорожденного на выживание минимальны. Кроме того, присоединение ПЭ приводит к острому повреждению почек, что у женщин с ХБП может существенно ускорить прогрессирование почечной недостаточности.

Частота развития ПЭ увеличивается у женщин с ХБП по мере прогрессирования дисфункции почек, достигая 40% при уровне креатинина в сыворотке 125—180 мкмоль/л и 60% и более — при значениях этого показателя выше 180 мкмоль/л [7]. В то же время хорошо известно повышение риска развития ХБП у женщин, ранее перенесших П.Э. Возможно, эти явления отчасти можно объяснить наличием общих патогенетических механизмов ХБП и ПЭ — дисбаланса ангиогеннных и антиангиогенных факторов, а также нарушений регуляции ренин-ангиотензин-альдостероновой системы [9].

Отсроченное развитие клинической симптоматики и отсутствие действенных методов лечения диктуют необходимость поиска эффективной профилактики ПЭ. С этой целью широко используются антитромбоцитарные препараты. Описано успешное использование сочетания ацетилсалициловой кислоты и дипиридамола у женщин с заболеваниями почек [10]. В крупном систематическом обзоре, включающем более 32 000 пациенток с высоким риском ПЭ, было показано, что прием антитромбоцитарных препаратов (низкие дозы аспирина или дипиридамол) снижал риск развития ПЭ, родов до 37 нед гестации и смерти новорожденных [11].

При высоком риске развития ПЭ применяются и прямые антикоагулянты. Доказано, что у женщин с антифосфолипидным синдромом исходы беременности улучшаются при использовании гепарина и малых доз аспирина [12—14]. Не столь однозначные данные получены при исследовании антикоагулянтов как препаратов для профилактики неблагоприятного исхода беременности у женщин с отягощенным акушерским анамнезом, но без очевидных тромбофилий, хотя и в этом случае имеются положительные результаты. Например, при тяжелой ПЭ в анамнезе использование гепарина в сочетании с аспирином в качестве профилактики ПЭ, ВЗРП и неблагоприятного исхода беременности более эффективно, чем применение с этой целью только аспирина [15—17]. В экспериментальных работах показана важная роль гепарина в процессе инвазии и дифференцировки трофобласта [18]. У женщин с привычным невынашиванием беременности неясной этиологии использование низкомолекулярного гепарина, начиная с I триместра и на протяжении всей беременности, существенно снижало частоту ранних и поздних потерь плода [19]. Недавно проведенный метаанализ показал эффективность низкомолекулярного гепарина (НМГ) в профилактике повторных тяжелых, связанных с повреждением плаценты, осложнений беременности — ПЭ, рождения детей с низкой массой тела (менее 10-го перцентиля), преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты, поздних выкидышей [20]. В то же время систематический обзор P. de Jong и соавт. [21] не подтвердил эффективность применения низкомолекулярных гепаринов и/или антиагрегантов в снижении частоты развития акушерских осложнений у женщин с необъяснимым повторным невынашиванием беременности (имеющих или не имеющих врожденную тромбофилию), но авторы отмечают, что необходимо проведение дальнейших хорошо организованных рандомизированных контролируемых исследований.

Безусловно, важную роль в описанном выше профилактическом эффекте гепарина играет его антикоагулянтный эффект. Беременность в норме является гиперкоагуляционным состоянием, но чрезмерная гиперкоагуляция способствует развитию осложнений, в том числе тяжелой ПЭ [21]. Поэтому патогенетически оправданным является применение гепарина, но действие его не ограничивается антикоагулянтным эффектом. Гепарин прямо и опосредованно участвует в адгезии бластоцисты к эндометрию и последующей инвазии [22], усиливает ангиогенез в кондиционированной клетками плаценты человека среде, что косвенно подтверждает роль дополнительных (неантикоагулянтных) эффектов гепарина в профилактике ПЭ [23]. Имеются клинические данные о достоверном повышении уровня циркулирующего плацентарного фактора в III триместре беременности у женщин, получавших НМГ, при этом уровень sFlt1 был сравним с таковыми в контрольной группе [24]. Эти находки могут объяснять эффективность НМГ в профилактике осложнений беременности, связанных с нарушением функции плаценты. Нам представляется особенно важным условием профилактического действия антиагрегантов и гепарина их своевременное назначение — на этапе планирования или в ранние сроки беременности (I триместр), это позволяет добиться полноценной имплантации и плацентации и снизить риск развития ПЭ [18].

Очень небольшое число работ по оценке эффективности применения гепарина и антиагрегантов с целью улучшения исходов беременности у пациенток с ХБП послужило побудительным мотивом проведения нашего исследования.

Цель исследования — оценить эффективность применения гепарина и антиагрегантов для улучшения исходов беременности у женщин с ХБП.

Среди 159 пациенток с ХБП, наблюдавшихся во время беременности в Московском областном научно-исследовательском институте акушерства и гинекологии (МОНИИАГ) и у нефролога МОНИКИ, были отобраны 66 женщин, имевших в анамнезе желанные беременности. В течение этих беременностей женщинам не назначались антикоагулянты и антиагреганты. Во время последних беременностей, протекавших под наблюдением специалистов МОНИИАГ, эти же пациентки получали дипиридамол и гепарин — нефракционированный или НМГ. Поскольку этические причины делают сложным проведение рандомизированного сравнительного исследования эффективности применения гепарина и антиагрегантов для улучшения исхода беременности при ХПН, выбранная для изучения группа женщин составляла также и ретроспективную группу сравнения. Сравнивались исходы наблюдений 117 желанных беременностей (бывших в анамнезе) без использования антикоагулянтов и антиагрегантов (проанализированные ретроспективно), составивших группу сравнения, и результаты проспективного наблюдения за течением и исходом последующих 68 беременностей у тех же пациенток на фоне применения гепарина и дипиридамола (основная группа). У всех пациенток это была последняя или две последних беременности.

В основной группе 41 беременность протекала при ХБП I стадии, 8 — ХБП II стадии, 19 — ХБП III стадии, а в группе сравнения — 79 беременностей — при ХБП I стадии, 13 — ХБП II стадии, 25 — ХБП III стадии. Стадия ХБП определялась в соответствии со значением СКФ до беременности, поскольку из-за физиологических изменений почечного кровотока и плазмотока СКФ возрастает уже в ранние сроки беременности [25, 26].

Беременности без профилактического применения антикоагулянтов и антиагрегантов протекали либо при той же стадии ХБП, либо ХБП была менее выраженной. Все пациентки в начале наблюдения в МОНИИАГ были подробно информированы о высоком риске беременности для матери и для плода при ХБП, особенно при почечной недостаточности, после чего продолжали настаивать на пролонгировании беременности.

Средний возраст на момент наступления последней беременности составил у пациенток с ХБП I стадии 31,1±4,5 года, с ХБП II стадии — 30,2±5,7 года, а с ХБП III стадии — 30,8±4,3 года. Ни у кого из пациенток на момент зачатия (при последней беременности) не отмечалось обострения заболевания почек. В структуре нозологических форм ХБП при всех ее стадиях преобладали хронический гломерулонефрит и хронический пиелонефрит (табл. 2).

Из 41 беременности 10 (24,4%) в основной группе сопровождались артериальной гипертензией (АГ) при ХБП I стадии (в 9 случаях АГ имелась до беременности, в 1 — выявлена во время беременности впервые). АГ была выявлена также в 6 из 8 наблюдений беременностей при ХБП II стадии (в 5 случаях АГ — до беременности, в 1 — впервые во время гестации), и при наблюдении за 14 (73,7%) из 19 беременностей основной группы при ХБП III стадии (13 — исходная АГ, 1 — АГ впервые выявленная во время беременности). В целом 30 (44,1%) из 68 беременностей в основной группе протекали на фоне АГ с медикаментозной коррекцией АД.

Благоприятным исходом беременности считалось рождение ребенка без аномалий развития и выживание его в постнатальном периоде в отсутствие значимого ухудшения функции почек у матери после родов (отсутствие стойкого снижения СКФ или снижение СКФ менее 25% от исходного уровня). Неблагоприятным исходом было решено считать антенатальную или интранатальную гибель плода или смерть в младенческом возрасте (в течение 1-го года жизни) и/или стойкое снижение СКФ у матери на 25% и более от уровня до беременности, или необходимость начала постоянной заместительной почечной терапии в течение 1 года после родов.

При беременностях, протекавших под наблюдением акушера-гинеколога МОНИИАГ и нефролога, с ранних сроков беременности (I триместр) или уже на этапе планирования пациентки начинали получать гепарин в той или иной форме. У 25 беременных использовалось подкожно введение одного из препаратов НМГ 1—2 раза в сутки: эноксапарина 0,4 мл = 4000 анти-Ха МЕ — у 2 пациенток, надропарина 0,3 мл = 2850 МЕ — у 18, бемипарина 0,2 мл = 3500 анти-Ха МЕ — у 5. Остальные женщины основной группы получали нефракционированный гепарин по 5000 МЕ 2—3 раза в сут или в ингаляциях через небулайзер по 12 500—25 000 МЕ 2 раза в сут с интервалом 12 ч. Все пациентки принимали дипиридамол внутрь в дозе 225 мг/сут (по 75 мг 3 раза в день). Антикоагулянты отменялись не позднее чем за 12 ч до родов, но в 1-е сутки послеродового периода (не ранее чем через 6 ч после родов) введение гепарина возобновлялось и продолжалось в течение 5—6 нед.

С целью коррекции АД в плановом порядке применялись дигидропиридиновые антагонисты кальция (нифедипин, амлодипин), иногда в сочетании с селективными β-адреноблокаторами (бисопролол, небиволол) и метилдофа. При лечении ПЭ использовалась магнезиальная терапия; при этом суточная доза сульфата магния уменьшалась в соответствии со снижением СКФ, а также контролировался уровень магния в сыворотке.

Для лечения анемии во время беременности использовались препараты железа перорально или парентерально в сочетании с фолиевой кислотой. При развитии в послеродовом периоде тяжелой анемии продолжали лечение препаратами железа и добавляли введение эритропоэзстимулирующих препаратов длительного действия (метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтин бета, 1—2 введения по 75—100 мкг подкожно).

При развитии фетоплацентарной недостаточности (ФПН) беременным назначали эссенциале, актовегин, ксантинола никотинат парентерально. В случае ФПН с повышенной сократительной активностью матки назначались бета-адреномиметики — гексопреналин внутрь или внутривенно капельно. При высоком риске досрочного родоразрешения (угроза преждевременных родов, ПЭ) всем пациенткам в течение 2 сут проводилась профилактика респираторного дистресс-синдрома плода дексаметазоном (дексазоном) в дозе 8 мг/сут внутримышечно.

Статистическая обработка данных. Показатели, подчиняющиеся нормальному распределению, были представлены в виде M±SD (среднее значение ± стандартное отклонение); показатели с распределением, отличающимся от нормального, описывались при помощи медианы и диапазона колебаний; качественные показатели — в долях (процентах) либо в абсолютных значениях. Для оценки достоверности различия качественных признаков (долей в группах) использовался точный критерий Фишера. В качестве критического уровня достоверности различий был принят уровень 0,05.

В группе беременностей с проспективным наблюдением (основная группа) мы проанализировали частоту развития и тяжесть ПЭ, а также сроки родоразрешения и массу детей при рождении (табл. 3). Частота П.Э. при всех стадиях ХБП была выше, чем в общей популяции беременных, и возрастала с увеличением стадии ХБП. При этом у беременных с ХБП III стадии ПЭ развивалась достоверно чаще, чем у женщин с ХБП I стадии (в 52,6% беременностей при ХБП III стадии по сравнению с 19,5% при ХБП I стадии; p=0,015). Развитие тяжелой ПЭ при ХБП III стадии также встречалось чаще, чем развитие ХБП I стадии (21% против 2,4%; p=0,017). Течение беременности на фоне ХБП II стадии и ХБП III стадии по этим показателям достоверно не различалось. При сравнении течения беременности при ХБП I стадии и ХБП II стадии имелась лишь тенденция к повышению частоты ПЭ в целом (p=0,088) и умеренной ПЭ (p=0,068) при ХБП II стадии, хотя ПЭ при ХБП II стадии встречалась более чем в 2 раза чаще. По-видимому, отсутствие статистической достоверности объясняется небольшим числом пациенток с ХБП II стадии.

Медиана срока родов при беременностях, протекавших на фоне ХБП III стадии, как и медиана массы тела детей при рождении была достоверно ниже по сравнению с таковой при беременностях у пациенток с ХБП I стадии и с ХБП II стадии.

Ни в одном случае у беременных и новорожденных не наблюдалось серьезных геморрагических осложнений. Ни одной пациентке не потребовалось начать заместительную почечную терапию в течение 12 мес после родов.

Мы не исследовали частоту и тяжесть ПЭ в группе сравнения (беременность в анамнезе), поскольку данных в представленных медицинских документах было недостаточно для проведения такого анализа.

Среди неблагоприятных исходов беременности в группе сравнения наблюдались самопроизвольный выкидыш (16,2% от всех желанных беременностей), неразвивающаяся беременность (13,7%) и перинатальная смерть (10,3%) (табл. 4). В 8,6% случаев беременность была прервана по медицинским показаниям, связанным с заболеванием почек (высокая протеинурия и/или тяжелая АГ и/или ухудшение функции почек), или ранним развитием ПЭ. В 1,7% случаев отмечена внематочная беременность. В основной группе была одна перинатальная смерть глубоконедоношенного плода женского пола, родившегося с массой 670 г при сроке беременности 25 нед у пациентки с тяжелой ПЭ (1,5% от всех беременностей) и одно (1,5%) прерывание беременности в связи с развившейся ПЭ и нефротическим синдромом при сроке беременности 21 нед. Оба этих неблагоприятных исхода наблюдались у женщин с ХБП III стадии, т. е. в группе пациенток с наиболее высоким риском развития осложнений беременности среди всех вошедших в исследование. Примечательно, что в основной группе наблюдений не было самопроизвольных выкидышей и неразвивающихся беременностей.

При сравнении исходов беременности у пациенток с ХБП всех стадий оказалось, что в группе наблюдений с профилактическим применением гепарина и дипиридамола по сравнению с группой без использования антикоагулянтов и антиагрегантов благоприятных исходов беременности было достоверно больше — 66 (97,1%) из 68 против 58 (49,6%) из 117 (p<0,001) (табл. 5). При этом беременности в основной группе развивались в заведомо менее благоприятных условиях — при большей продолжительности ХБП, а у отдельных женщин — и при более выраженном снижении функции почек.

Мы также провели отдельно анализ наблюдений каждой стадии ХБП. При ХБП I стадии при использовании гепарина и антиагрегантов беременности в 100% случаев имели благоприятный исход, в то же время беременности в анамнезе у этих пациенток в 49,4% случаев закончились неудачей (p<0,001) (см. рисунок, а).

При ХБП II стадии получены сходные результаты: при использовании антикоагулянтов и антиагрегантов все исходы были благоприятными, а в группе сравнения неблагоприятных исходов было 46,2% (см. рисунок, б). Различия имели тенденцию к достоверности (p=0,076), вероятно, из-за небольшого числа пациенток в данной группе.

У пациенток с ХБП III стадии при последней беременности использование гепарина и дипиридамола достоверно повышало долю благоприятных исходов беременности: их было 89,5% в основной группе и только 44% в ретроспективной группе сравнения (p=0,005), хотя эти женщины имели явную хроническую почечную недостаточность (см. рисунок, в).

В сравнительном ретроспективно-проспективном исследовании влияния гепарина и антиагрегантов на исход беременности при ХБП с участием 66 пациенток с ХБП, имевших 185 желанных беременностей, мы получили достоверное улучшение исходов для плода при проведении профилактики дипиридамолом и гепарином осложнений, связанных с функцией плаценты. Если в основной группе было 97,1% (66 из 68) успешных беременностей, то в группе сравнения, не получавшей антиагреганты и антикоагулянты, — только 49,6% (58 из 117). При этом продолжительность течения ХБП при наблюдениях в группе сравнения была меньше, и у отдельных женщин к моменту последней беременности (именно последние беременности вошли в основную группу) произошло снижение функции почек, т. е. беременности основной группы протекали в заведомо менее благоприятных условиях. Статистически значимое улучшение исхода беременности наблюдалось у пациенток каждой стадии ХБП (в исследование включены беременные с ХБП I—III стадии). Несмотря на более высокую по сравнению с таковой в общей популяции частоту ПЭ и более раннее родоразрешение (особенно при ХБП III стадии), у большинства пациенток, получивших во время беременности гепарин и дипиридамол, родились живые дети, выжившие в постнатальном периоде. Беременность у этих женщин не привела к существенному снижению функции почек, по крайней мере, в течение 1 года наблюдения после родов.

Безусловно, данное исследование имеет ряд недостатков: оно относительно небольшое по числу включенных больных, нерандомизированное, не полностью проспективное (беременности группы сравнения анализировались ретроспективно). Кроме того, женщины получали разные препараты гепарина, а способы его введения также не были унифицированы: ряд пациенток получали нефракционированный гепарин подкожно, другие — в виде ингаляций, а третьи — один из препаратов НМГ подкожно. Можно также предположить, что на улучшение исходов беременности на фоне профилактики осложнений гепарином и дипиридамолом оказал влияние «эффект центра»: более тщательное наблюдение и возможность более полного обследования пациенток в научно-исследовательском институте, лучшая техническая оснащенность параклинических подразделений, раннее распознавание осложнений и их лечение, своевременное принятие решений о необходимости досрочного родоразрешения, наличие современной неонатологической службы и т. д. Тем не менее наиболее существенным отличием протокола ведения беременных с ХБП, применявшегося в МОНИИАГ, было использование гепарина и дипиридамола с ранних сроков беременности, которое, как мы считаем, и позволило добиться высокой частоты благоприятных исходов беременности у женщин с неблагоприятным соматическим статусом и отягощенным акушерским анамнезом.

1. У женщин с ХБП I—III стадии применение гепарина и дипиридамола способствует повышению частоты благоприятного исхода беременности — рождению живых детей и выживанию их в постнатальном периоде без ускорения прогрессирования ХБП у матерей.

2. Препараты низкомолекулярных гепаринов наиболее удобны для длительного применения во время беременности и обладают оптимальным фармакокинетическим профилем, обеспечивающим пациенткам с ХБП стабильный клинический эффект.

3. Для уточнения механизмов благоприятного влияния антикоагулянтов и антиагрегантов на исход беременности при ХБП и разработки оптимальных режимов применения данных препаратов у беременных с заболеваниями почек требуются дальнейшие исследования.