За последние 10 лет отмечен рост заболеваемости раком шейки матки (РШМ) среди женщин активного репродуктивного возраста [1—4]. Частота диагностики процесса в запущенных стадиях остается высокой, уровень летальности не имеет тенденции к снижению [5—7]. Современные методы лечения патологии шейки матки, развившейся на фоне инфекции вирусом папилломы человека (ВПЧ-инфекции), включают системную и местную иммунокорригирующую терапию [8—11], а также различные методики деструкции патологического очага [12—15]. Перспективным методом лечения является фотодинамическая терапия [16—18], основанная на селективном воздействии синглетного кислорода, образовавшегося в результате фотохимической реакции, на патологические клетки [19, 20]. Высокая частота сочетанной гинекологической патологии у пациенток с дисплазией шейки матки обусловливает необходимость комплексного подхода к решению проблемы, поскольку несмотря на разнообразие применяемых методик, противовирусный эффект терапии до настоящего времени остается невысоким, а имеющиеся схемы лечения не приводят к снижению частоты развития РШМ.

Цель исследования — оценка эффективности комплексной двухэтапной методики терапии ВПЧ-ассоциированных преинвазивных заболеваний шейки матки у пациенток активного репродуктивного возраста.

Обследуемую группу составили 180 женщин с дисплазией шейки матки в возрасте от 23 до 40 лет, в том числе с CIN I — 50, CIN II — 63, CIN III — 67 пациенток. Средний возраст женщин составил 28,2±2,3 года. В комплекс диагностических мероприятий, помимо стандартных клинико-лабораторных обследований, были включены расширенная кольпоскопия, цитологическое исследование мазков с экзоцервикса, зоны трансформации и цервикального канала, морфологическое исследование биопсийного материала тканей шейки матки, цервикального канала и эндометрия, исследование микрофлоры влагалищного содержимого с использованием системы ФЕМОФЛОР-17, определение рН содержимого влагалища, молекулярно-биологическое тестирование на ВПЧ методом полимеразной цепной реакции (ПЦР), определение онкобелка Е7 в крови, определение гормонального статуса методом иммуноферментного анализа (ИФА) на 2—3-й день менструального цикла (МЦ), ультразвуковое исследование органов малого таза и молочных желез на 5—7-й день МЦ.

Лечение 102 больных с дисплазией шейки матки (основная группа) проводилось в два этапа.

Первым этапом лечения больных после нормализации биотопа влагалища явилась деструкция (при СIN I) или эксцизия (при CIN II—III) патологического очага на шейке матки методом радиоволновой хирургии (РВХ) с последующим проведением фотодинамической терапии (ФДТ), которую проводили спустя 6—8 нед после радиоволнового воздействия следующим образом. Вначале осуществляли введение фотосенсибилизатора в виде раствора внутривенно в дозе 1 мг на 1 кг массы тела или нанесения в форме геля на шейку матки в дозе 1—2 мл. Применен отечественный фотосенсибилизатор второго поколения, функционирующий на основе водорастворимой формы хлорина Е6. Затем осуществляли лазерное воздействие. Лечение проводили без анестезии в амбулаторных условиях. Для воздействия на экзоцервикс использовали торцевой световод, облучение цервикального канала проводилось с помощью цилиндрического излучателя. Использовали аппарат Аткус-2 с длиной волны 662 нм. Общее время воздействия и число полей облучения рассчитывали в зависимости от нозологической формы с учетом объема шейки матки и заданной плотности энергии.

На втором этапе сразу после проведения РВХ всем пациенткам основной группы в течение 3—6 мес назначались препарат для мультитаргетной терапии, содержащий индол-3-карбинол и эпигаллокатехин-3-галлат, по 2 капсулы 2 раза в день в течение 6 мес и вагинальная гормональная система (кольца вагинальные), содержащая 15 мкг этинилэстрадиола и 120 мкг этоногестрела, по пролонгированной схеме 42+7. Контрольную группу составили 78 женщин, отказавшихся от проведения второго этапа терапии. Повторное обследование с оценкой результатов терапии проводилось через 3, 6 и 9 мес. Критериями эффективности терапии служили нормализация кольпоскопической картины, отсутствие атипических клеток при цитологическом исследовании, элиминация возбудителя по данным ПЦР-теста, улучшение других показателей репродуктивного здоровья (характера биотопа влагалища, менструальной функции, состояния эндометрия и молочных желез).

Сопутствующей гинекологической патологии не имели лишь 12,2% обследованных пациенток с дисплазией шейки матки. Миома матки диагностирована у 24,9% больных, воспалительные процессы в матке и придатках — у 52,2%, эндометриоз — у 23,3%. Число случаев сопутствующего первичного и вторичного бесплодия составило 22,2%. Нарушения менструального цикла по типу олигоменореи отмечены у 26,1% женщин, ановуляция — у 25,6%, аномальные маточные кровотечения — у 30,6%, нарушения менструальной функции по типу недостаточности лютеиновой фазы цикла — у 17,8%. Гиперандрогения диагностирована у 27,9%, повышение инсулинорезистентности — у 29,6% больных. Признаки мультифолликулярных яичников, по данным УЗИ, выявлены у 30,8% обследованных, гиперплазия эндометрия — у 33,9%.

У 87,9% пациенток с преинвазивной патологией шейки матки обнаружена патология молочных желез. В структуре патологии преобладали явления фиброзно-кистозной мастопатии — у 30,5% больных и фибромы молочных желез — у 26,7%. Частота выявления фиброзной мастопатии и кист была одинаковой — по 20%. Явления галактореи отмечены у 18,3% женщин, повышенная концентрация пролактина в крови — у 16,1%. У 5 (2,8%) пациенток диагностирован сочетанный рак молочной железы.

Была сопоставлена структура гинекологической патологии у пациенток с различной степенью дисплазии шейки матки. При дисплазии тяжелой степени частота воспалительных процессов внутренних половых органов достоверно превышала таковую среди обследованных с CIN I (49,2 и 17,5%; р<0,01). Миома матки при дисплазии умеренной и тяжелой степени диагностировалась достоверно чаще (24,3 и 33,6% соответственно), чем при легкой — 17,5%; р<0,05. Нарушения менструальной функции отмечены у 31,7% женщин с CIN I, что реже по сравнению c этой патологией при CIN II и CIN III (48,6 и 46,3% соответственно; р<0,05). Гиперпластические процессы в эндометрии (ГПЭ) имели 33,3% женщин с дисплазией умеренной степени и 32,8% — с тяжелой степенью дисплазии эпителия шейки матки, что достоверно чаще по сравнению с таковыми у женщин с CIN I (16%; р<0,05). Атипическая гиперплазия эндометрия (АГПЭ) в анамнезе диагностирована и пролечена у 1,6% пациенток с CIN II, у 4,5% — с CIN III, при CIN I она не диагностировалась. Первичное и вторичное бесплодие чаще имело место при умеренной и тяжелой дисплазии по сравнению с легкой: 24,3 и 28,2% против 13,3%; р≤0,01. Эндометриоз диагностирован у 14,2% пациенток с CIN I, что несколько реже, чем при CIN II (25,7%), и достоверно реже, чем при CIN III (30,9%; р≤0,01). Число случаев гиперандрогении при CIN I (35%) было ниже, чем при дисплазии умеренной и тяжелой степени: соответственно 48,6% (р<0,05) и 50,9% (р≤0,001).

При обследовании у 64% женщин с CIN I патология эндометрия отсутствовала. При умеренной дисплазии данный показатель был значительно ниже (33,3%; р<0,05), а при тяжелой степени CIN был наиболее низким — 13,4% (р≤0,001).

Гиперплазия эндометрия при тяжелой степени дисплазии диагностировалась достоверно чаще, чем при CIN I (40,3 и 10,0% соответственно; р≤0,001). Атипическая гиперплазия эндометрия при CIN I не встречалась, а среди пациенток с CIN II составила 3,2%, при CIN III — 4,5%.

Показатели рН влагалища более 4,5 при CIN III выявлены у 70,1% женщин, что чаще по сравнению с пациентками, имевшими СIN I (50%; р≤0,01). Уменьшение числа лактобактерий возрастало с 26% при CIN I до 32,9% при CIN II и 42,7% при CIN III (р<0,05 при сравнении показателей при CIN I и CIN III). Дисбиоз влагалища был диагностирован у 34% пациенток с CIN I, что реже по сравнению с таковым при CIN II и CIN III (61,9 и 68,6%; р<0,05).

Высокая частота сопутствующих гиперпластических процессов у женщин с тяжелыми формами дисплазии позволяет рассматривать эти состояния в качестве факторов риска опухолевой трансформации шейки матки и обусловливает необходимость углубленного обследования больных с включением в комплекс обследования УЗИ органов малого таза и молочных желез, оценки состояния эндометрия, показателей гормонального статуса и микробиома влагалища при выборе лечебной тактики.

По данным кольпоскопии, через 3 мес при CIN I нормальная кольпоскопическая картина отмечена у 75% обследованных, воспалительные изменения — у 25%. Цитограмма без особенностей после проведения ФДТ была отмечена у 83,3% обследованных. Воспалительная цитограмма зарегистрирована у 16,7% пациенток.

После лечения при выраженной дисплазии шейки матки (СIN II—III) через 3 мес нормальная кольпоскопическая картина отмечена у 69% пациенток, число воспалительных изменений составило 24,1%. Цитограмма не имела патологических изменений у 68,9% женщин, число случаев воспаления при цитологическом исследовании составило 20,7%. Выраженные изменения цитограммы (клетки типа ASCUS или дисплазия) обнаружены у 3 (10,4%) обследованных. Этим пациенткам повторно произведена биопсия шейки матки, подтвердившая диагноз СIN II.

Через 6 мес после лечения нормальная кольпоскопическая картина отмечена у 86,4% женщин, перенесших лечение по поводу дисплазии, признаки воспаления имелись у 13,5% пациенток. Выраженных аномальных цитограмм не обнаружено. Достоверных различий в частоте выявления воспалительных изменений на шейке матки в зависимости от степени тяжести перенесенной дисплазии не выявлено.

Через 9 мес после лечения нормальная кольпоскопическая картина зарегистрирована у 71,8% пролеченных женщин. Изменения на шейке матки в виде смещения зоны трансформации в цервикальный канал отмечены у 6,3% женщин с CIN II—III, перенесших эксцизию шейки матки. Число случаев обнаружения ретенционных кист и деформации шейки матки в этой группе составило соответственно 14,3 и 7,3%.

При CIN I после проведения лечения через 3, 6 и 9 мес результаты ПЦР-теста были отрицательными у 100% обследованных в основной и контрольной группах.

При CIN II—III положительные результаты ПЦР-теста через 3 мес после лечения отмечены у 7,3% женщин, через 6 мес (сразу после завершения этапа реабилитации) — у 3,1%, спустя 9 мес у всех (100%) женщин после сочетанной терапии с применением ФДТ и проведением реабилитации результаты ПЦР-теста были отрицательными.

После завершения второго этапа лечения (через 6 мес) среди пациенток основной группы нормализация показателей рН произошла у 95,1% женщин, в контрольной группе — у 80,7%; р<0,05. Умеренный дисбиоз влагалища в основной группе диагностирован у 11,7% обследованных, в контрольной группе — у 24,1%; р<0,05. Выраженные изменения микробиома отмечены у 2,9% пациенток основной и у 7,8% контрольной группы (р<0,05). Уменьшение числа лактобактерий после двухэтапной терапии отмечалось реже, чем при одноэтапном лечении: 9,8 и 18,1% соответственно; р<0,05.

Повышенное содержание пролактина в крови после проведения двухэтапного лечения отмечалось достоверно реже, чем в контрольной группе (соответственно 5,9 и 15,3%; р<0,05). Гиперандрогения после лечения сохранялась в основной группе после проведенной терапии у 11,8% пациенток, что достоверно реже по сравнению с этим показателем в контрольной группе (26,9%; р<0,05). Повышенный индекс инсулинорезистентности отмечен у женщин основной группы достоверно реже по сравнению с таковым в контрольной группе (10,7 и 28,2% соответственно; р<0,01).

Дисменорея после лечения в основной группе отмечалась реже по сравнению с таковой в контрольной (10,8 и 26,9%; р<0,05), нарушения менструальных функций по типу ановуляции сохранялись у 9,8% женщин основной и у 26,9% контрольной группы (р<0,05). Мы полагаем, что в основе данных изменений лежит нормализация липидного обмена и синтеза половых стероидов в результате применения мультитаргетной и парентеральной гормонотерапии.

По данным УЗИ, положительная динамика состояния эндометрия, уменьшение признаков спаечного процесса, нормализация структуры яичников отмечены у 87,3% пациенток основной и у 74,7% контрольной группы (р<0,05). Отсутствие динамики по данным УЗИ гениталий отмечено соответственно у 12,7 и 16,7% женщин, отрицательная динамика имела место только у пациенток контрольной группы — 3,6%. Признаки гиперплазии эндометрия по данным УЗИ после лечения отмечены у 8,8% пациенток основной и 22,9% женщин контрольной группы (р<0,05).

Клиническое улучшение состояния молочных желез (снижение и купирование симптомов мастодинии, уменьшение нагрубания и болезненности молочных желез) отмечено в основной группе чаще по сравнению с этими данными в контрольной группе: 91,1 и 78%; р<0,05). Положительная динамика состояния молочных желез по данным УЗИ в виде уменьшения кистозного компонента, снижения плотности железистого и фиброзного компонентов, уменьшения участков гиперплазированной ткани зарегистрирована у 87,5% женщин основной и у 52% контрольной группы (р<0,05). Отсутствие динамики и отрицательная динамика по данным УЗИ в контрольной группе отмечена соответственно у 29,5 и 5,1% женщин, что больше, чем в основной группе (15,7 и 0%; р<0,05). После проведения двухэтапного лечения явления галактореи сохранялись у 6,7% пациенток основной группы, в контрольной группе отмечались значительно чаще — у 17,3% больных (р<0,05).

Повторная биопсия эндометрия (пайпель) произведена у 30 женщин основной и у 33 пролеченных пациенток контрольной группы. В основной группе патологии не выявлено у 66,7%, в контрольной — у 69,7% обследованных (р>0,05). Частота хронического эндометрита в основной и контрольной группах достоверно не различалась: 13,3 и 21,2%. Гиперпластические процессы диагностированы у 9% больных контрольной группы и отсутствовали в основной.

1. Включение в комплекс лечебных мероприятий фотодинамической терапии обеспечивает высокую эффективность лечения преинвазивной патологии шейки матки.

2. Проведение этапа реабилитации с применением вагинальной гормональной системы, содержащей 15 мкг этинилэстрадиола и 120 мкг этоногестрела и препарата для мультитаргетной терапии, содержащего индол-3-карбинол и эпигаллокатехина-3-галлат, в связи с высокой частотой сопутствующих гиперпластических процессов у женщин с тяжелыми формами дисплазии позволяет улучшить показатели репродуктивного здоровья пациенток.