С возрастом в организме женщины усиливается иммуносупрессия, проявляющаяся в замедлении реакций фагоцитоза, изменении клеточной миграции, уменьшении способности клеток производить определенные антитела. Иммуносупрессия реализуется как в реакциях врожденного, так и адаптивного иммунитета [1, 2]. Именно цитокины и иммунорегуляторные белки обеспечивают кооперативные взаимодействия между клетками иммунной системы, определяют направление пути иммунного ответа [3]. Клинически эти изменения увеличивают заболеваемость и смертность за счет повышения частоты инфекций и онкологических заболеваний у старшей возрастной группы [4]. Возрастная иммуносупрессия может быть непосредственно связана с дефицитом половых стероидов, именно поэтому менопаузальная гормональная терапия (МГТ) — одно из возможных терапевтических направлений для ее коррекции [1, 5, 6]. Однако имеющиеся работы по изучению влияния менопаузальной гормональной и негормональной терапии на показатели иммунной системы очень противоречивы и немногочисленны. Большинство авторов [7—9] высказываются об иммуномодулирующих свойствах МГТ, другие полностью исключают влияние на показатели иммунной системы, а некоторые препараты менопаузальной гормональной и негормональной терапии не изучались в этом направлении.
Цель нашего исследования — изучение сывороточных уровней некоторых провоспалительных цитокинов (интерлейкина-6 — ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-α) и иммунорегуляторных белков (α
Материал и методы
В исследование были включены 103 женщины в возрасте 53,2±0,56 года с климактерическим синдромом (КС), принимавшие препараты менопаузальной гормональной и негормональной терапии в зависимости от стадии репродуктивного старения (STRAW+10). Пациентки позднего менопаузального переходного периода (n=37) были разделены на три группы: 1-я группа — 12 женщин, принимавших менопаузальный гормональный препарат, содержащий 1 мг 17
Для определения содержания α
Для статистической обработки полученных данных применяли программу InStat 2.0. При сравнении групп в динамике использовался непараметрический критерий Уилкоксона. Проверка нормальности распределения признаков проводилась с использованием критерия Колмогорова—Смирнова.
Результаты
При оценке показателей иммунорегуляторных белков и цитокинового профиля у женщин с КС до начала лечения нами установлена зависимость сывороточного уровня ИЛ-6 от степени тяжести течения К.С. Так, у женщин с тяжелым течением КС выявлено значимое увеличение уровня ИЛ-6 (3,2±0,6 пг/мл) по сравнению как с показателями при легкой степени тяжести КС (1,5±0,5 пг/мл; р=0,027), так и с показателями при средней степени тяжести (1,6±0,4 пг/мл; р=0,035) течения заболевания. Кроме того, нами установлена зависимость сывороточных концентраций ИЛ-8 от стадии репродуктивного старения женщины, а именно: значимое его повышение в раннем постменопаузальном периоде (5,3±0,3 пг/мл; р=0,037) по сравнению с этим показателем у женщин позднего переходного менопаузального периода (4,1±0,5 пг/мл). При этом сывороточные уровни данных цитокинов находились в пределах референсных значений. Остальные изученные показатели были сопоставимы с контрольными значениями вне зависимости от стадии репродуктивного старения и от степени тяжести КС.
Нами установлено, что прием менопаузального гормонального препарата, содержащего 1 мг 17
Прием менопаузального негормонального препарата, содержащего 60 мг генистеина, в течение 3—6 мес у женщин позднего менопаузального переходного периода сопровождался значимым снижением уровня ЛФ как в динамике, так и в сравнении с показателями контрольной группы при неизменных показателях ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-α, α
У женщин в раннем постменопаузальном периоде на фоне приема менопаузального гормонального препарата, содержащего 1 мг 17
Прием генистеина в дозе 60 мг у женщин в ранней постменопаузе в динамике первых 6 мес приема препарата сопровождался снижением уровней ИЛ-6 в 3,8 раза; ИЛ-8 — в 2 раза и ЛФ — в 1,3 раза при стабильных уровнях α
Каких-либо корреляционных взаимосвязей между исследуемыми показателями нами не установлено.
Обсуждение
Ранее было показано, что у женщин в перименопаузе имеет место дисбаланс клеточного звена иммунитета с депрессией лимфоцитов, приводящей к нарушениям в системе интерферонов и регуляторных цитокинов: снижению α-интерферона, ИЛ-1, 3, 4, 8, повышению уровня ИЛ-2 и 10, ФНО-α. Несбалансированность регуляторных иммунокомпетентных клеток, изменения цитокинового профиля, нарастающая с годами возрастная иммуносупрессия повышают риск развития инфекционно-воспалительных и аутоаллергических процессов, способствуют формированию патологического климактерия [10]. Возникающий в этом возрастном периоде КС, который по мнению некоторых авторов также сопровождается изменением баланса цитокинов — повышением уровня ИЛ-8, непосредственно участвующего в процессах терморегуляции [11], повышением содержания ФНО-α [12] — способен усугубить имеющиеся возрастные изменения. В нашем исследовании мы также доказали влияние КС на цитокиновый профиль: значимое повышение уровня ИЛ-6 при тяжелом течении заболевания по сравнению с его показателями при легкой и средней степенях тяжести течения заболевания. Даже если согласиться с мнением других исследователей об отсутствии изменений уровней про- и противовоспалительных цитокинов у женщин с «приливами» [13], то нельзя не учитывать нарастающую возрастную иммуносупрессию, которая была отмечена и в нашем исследовании: зависимость уровня ИЛ-8 от стадии репродуктивного старения, его повышение в ранней постменопаузе. Нами также выявлено, что иммуносупрессивное воздействие на синтез ИЛ-6 и ИЛ-8 наблюдается при приеме менопаузальной гормональной и негормональной терапии именно у женщин в ранней постменопаузе, у пациенток с более выраженной иммуносупрессией. Эти данные подтверждают работы других авторов [11]. Необходимо отметить, что мы впервые изучили влияние синтетического генистеина на цитокиновый профиль, что является немаловажным с учетом достаточно распространенного использования генистеина как альтернативного препарата для лечения КС [14]. Нами также не было установлено изменений уровней ФНО-α в зависимости от степени тяжести КС, от стадии репродуктивного старения, от длительности приема менопаузального гормонального и негормонального препарата и от его вида. ИЛ-6, ИЛ-8 и ФНО-α, являясь провоспалительными цитокинами, поддерживают в организме воспалительную направленность иммунных реакций. Повышение их уровня отмечается при атеросклерозе, остеопорозе, депрессии, онкологических заболеваниях репродуктивных органов, уровень их повышения напрямую коррелирует с прогнозом течения онкологического заболевания, данные цитокины секретируются раковыми клетками для поддержания патологической пролиферации [15, 16]. Именно поэтому при изначально повышенном уровне ИЛ-6 и ИЛ-8 снижение их на фоне лечения мы считаем прогностически благоприятным моментом.
Нами установлено отсутствие взаимосвязи уровней иммунорегуляторных белков (ЛФ, α
Таким образом, проведенное нами исследование, в котором особое внимание уделено изучению динамики, позволило выявить особенности влияния менопаузальной гормональной и негормональной терапии на показатели иммунорегуляторных белков и цитокинов в зависимости от стадии репродуктивного старения женщины, от вида и длительности приема препарата. Наибольшая перестройка цитокинового профиля и уровней иммунорегуляторных белков наблюдалась в первые полгода приема препаратов менопаузальной гормональной и негормональной терапии у женщин в ранней постменопаузе. При более длительном приеме препаратов менопаузальной гормональной терапии (в течение 2—6 лет) показатели цитокинового профиля, α
Выводы
1. Установлена зависимость сывороточного уровня ИЛ-6 от степени тяжести климактерического синдрома и сывороточного уровня ИЛ-8 от стадии репродуктивного старения у женщин с климактерическим синдромом, при этом уровни иммунорегуляторных белков и ФНО-α оставались сопоставимыми с показателями практически здоровых женщин.
2. Цитокиновый профиль женщин позднего менопаузального переходного периода оставался неизменным при приеме как менопаузального негормонального препарата, содержащего генистеин в дозе 60 мг, так и менопаузального гормонального препарата, содержащего 1 мг 17
3. Назначение препаратов менопаузальной гормональной терапии (1 мг 17