Несмотря на имеющуюся возможность профилактики резус-сенсибилизации путем назначения женщинам антирезусного иммуноглобулина, гемолитическая болезнь новорожденного (ГБН), обусловленная анти-D антителами, продолжает оставаться актуальной проблемой [1—5].

C 2011 по 2014 г. в лаборатории иммуногематологии института проведено обследование 1253 резус-отрицательных женщин, планирующих рождение ребенка. Анти-D антитела были выявлены у 62 (4,95%), в том числе сочетанные анти-DC — у 18 (1,44%) женщин. Установлена зависимость возникновения резус-сенсибилизации от числа беременностей в анамнезе: первая беременность приводила к выработке антител у 0,91% женщин, вторая — у 5,51%, третья — у 7,14%, четвертая — у 5,88%, пятая и последующие — у 17,11%. У женщин, не имевших беременностей в анамнезе, анти-D и анти-DC антитела не выявлялись [2]. Корреляция между частотой образования антител и числом беременностей (р<0,05) свидетельствует об отсутствии должной профилактики резус-сенсибилизации в лечебно-профилактических учреждениях Российской Федерации. ГБН возникает у 30% резус-сенсибилизированных женщин, самопроизвольное прерывание беременности — у 23,3% из них [2].

Цель представленной работы — описание клинического случая ведения беременности и родов у женщины с высоким титром антирезусных антител, диагностики и лечения гемолитической болезни плода и новорожденного.

Пациентка Л., возраст 36 лет, направлена для проведения иммуногематологического исследования в связи с резус-отрицательной принадлежностью крови и наличием отягощенного акушерского анамнеза в сроке беременности 9 нед. Акушерский анамнез: первая и вторая беременности закончились искусственным прерыванием в сроке до 10 нед. Третья беременность завершилась рождением здорового ребенка, группа крови ребенка — А (II) резус-положительная. Четвертая и пятая беременности — неразвивающиеся, прогрессирование беременностей прекратилось в сроки 8 и 9 нед. Шестая беременность завершилась родами в 38 нед, родился ребенок с А (II) группой крови, резус-положительный с диагнозом: гемолитическая болезнь новорожденного, желтушная форма. Произведено двукратное заменное переливание крови. Седьмая беременность — самопроизвольный выкидыш в сроке 8 нед. Восьмая беременность — настоящая.

При иммуногематологическом исследовании крови пациентки определены АВ0-принадлежность и резус-фенотип: группа крови — АВ (IV), резус-фенотип — D–, С–, с+, Е–, е+, C^W–, Келл-фенотип — К–, k+. Установлен фенотип эритроцитов супруга: В (III), D+, С+, с+, Е–, е+, C^W–, К–, k+. Результаты исследования антиэритроцитарных антител у пациентки представлены в табл. 1.

В сроке беременности 28 нед проведен кордоцентез. Получены следующие результаты исследования крови плода: группа крови А (II), резус-фактор D-положительный, прямая проба Кумбса +++, гемоглобин — 89 г/л, эритроциты — 2,59·10¹²/л, общий билирубин — 146 мкмоль/л, прямая фракция — 6 мкмоль/л. Принято решение о проведении внутриутробного переливания крови. Выполнено 3 процедуры. В результате уровень гемоглобина поднялся до 137 г/л, эритроцитов — до 4,43·10¹²/л.

В сроке беременности 31 нед проведено плановое кесарево сечение.

Ребенок Л., девочка, родилась от восьмой беременности, третьих родов. Срок гестации — 31 нед. Масса тела при рождении — 1440 г, рост — 40 см, окружность головы — 27 см, груди — 24 см. Оценка по шкале Апгар на 1-й минуте — 7 баллов, на 5-й минуте — 8 баллов. При рождении состояние тяжелое.

Первый осмотр ребенка провели в отделении новорожденных детей. Состояние средней степени тяжести, закричала сразу, поза полуфлексии, мышечный тонус достаточный. Выраженная желтушность кожных покровов, отеков нет. Слизистые оболочки чистые. Иктеричность склер. Рефлексы вызываются, но быстро угасают. Живот мягкий. Печень +2,0 см, селезенка +1,5 см из-под края реберной дуги. Удалена кровь из желудка в объеме 10 мл. Желудок промыт. Отхождение мекония есть. Общий анализ мочи без особенностей.

Через 1 ч 50 мин после рождения проведена операция заменного переливания крови (ЗПК). Выведено 230 мл крови ребенка. В пупочную вену введено 170 мл эритроцитарной массы, обедненной тромбоцитами и лейкоцитами (ЭМОЛТ) 0 (I) группы крови D-отрицательной и 70 мл свежезамороженной плазмы (СЗП) АВ (IV) группы крови D-отрицательной карантинизированной. Трансфузия прошла без осложнений.

В реанимационном отделении находилась 5 дней. Получала цефотаксим внутривенно, нормальный иммуноглобулин человека внутривенно № 2, аминовен, инфузионную терапию. Однократно проводился сеанс фототерапии.

Заключительный диагноз у новорожденной: гемолитическая болезнь новорожденного по резус-фактору, врожденная желтушно-анемическая форма, тяжелое течение (три внутриутробных переливания крови, одно заменное переливание крови). Ретроградная перфузия головного мозга, стадия разрешения. Синдром заглатывания материнской крови.

В возрасте 5 сут девочка переведена в отделение второго этапа выхаживания. Состояние расценивалось как тяжелое, обусловленное течением ГБН на фоне морфофункциональной незрелости. С момента поступления кислородной зависимости не было. Энтеральное питание удерживала. Объем питания расширялся постепенно. Введение лекарственных препаратов, частичное парентеральное питание проводились через глубокую венозную линию. Длительно сохранялось желтушное окрашивание кожных покровов, проводилась прерывистая фототерапия. Самочувствие ребенка не страдало, дыхательных и гемодинамических нарушений не было. В неврологическом статусе — умеренная мышечная гипотония, слабая выраженность физиологических рефлексов. С 23-х суток все кормления проводили через соску. На 22-й день жизни девочка переведена в палату совместного пребывания «Мать и дитя».

В возрасте 1 мес у ребенка отмечалось прогрессирование анемии (уровень гемоглобина — 60 г/л, гематокрита — 17%) на фоне проводимой терапии (эритропоэтин, препараты железа, фолиевая кислота). Клинически отмечалась выраженная бледность кожных покровов с субиктеричным оттенком. Утомляемость при кормлении, сонливость. При аускультации — систолический шум над областью сердца. Ребенок переведен на искусственное вскармливание. Проводилась трансфузия отмытых эритроцитов 0 (I) группы крови D-отрицательных в объеме 30 мл. После трансфузии — уровень гемоглобина 117 г/л, гематокрит 36%. В динамике состояние улучшилось, сосала активно, питание в полном объеме усваивала, не срыгивала. Отмечалась положительная динамика массы тела. Мышечный тонус был умеренно снижен. Рефлексы новорожденного вызывались, но быстро истощались. Кратковременно фиксировала взгляд. Эпизодов апноэ, судорог за время пребывания в отделении не отмечалось. Дыхание пуэрильное, проводилось во все отделы, частота дыхательных движений 40 в 1 мин. Тоны сердца ритмичные, звучные, шумов нет. Частота сердечных сокращений (ЧСС) — 136 в 1 мин. Живот мягкий, перистальтика активная, стул кашицеобразный, диурез достаточный. В анализах крови — прогрессирование анемии, но по настоятельной просьбе матери ребенок выписан на амбулаторное наблюдение.

Далее девочка находилась под наблюдением детского гематолога в консультативной поликлинике ФГБУН «Кировский научно-исследовательский институт гематологии и переливания крови». Первое обращение в возрасте 2 мес. При осмотре состояние ребенка средней степени тяжести, рефлексы вялые. Большой родничок 1,5×2,0 см, не выбухает. Получает искусственное питание. Сосет вяло, срыгивает при кормлении. Кожные покровы и слизистые оболочки бледные, субиктеричные, по шкале Крамера — II степень. Дыхание в легких пуэрильное. Тоны сердца ритмичные, тахикардия, ЧСС — 142 в 1 мин. Гемодинамических расстройств не наблюдается. Живот мягкий, печень, селезенка не увеличены. В общем анализе крови — анемия (гемоглобин — 56 г/л, эритроциты — 2,26·10¹²/л, ретикулоциты — 106 ‰). Мать отказалась от предложенной госпитализации, в том числе от трансфузий компонентов крови.

В течение 1-го года консультации гематолога носили ежемесячный характер. Ребенку были назначены препараты железа, витамин Е, фолиевая кислота и гепатотропные препараты.

Осмотр ребенка в возрасте 1 года 3 мес: при обследовании отмечаются клинико-гематологическое улучшение, стабилизация показателей крови и биохимических показателей. Физическое и нервно-психическое развитие соответствует возрасту.

Результаты иммуногематологического исследования, основные показатели общего и биохимического анализа крови ребенка представлены в табл. 2.

Патогенез ГБН в настоящее время хорошо изучен [6—10]. Гемолитическая болезнь плода и новорожденного развивается при наличии в крови матери антител к антигенам эритроцитов плода, способных проникать через плацентарный барьер в кровоток ребенка и взаимодействовать с его эритроцитами, вызывая гемолиз. Антигены системы резус экспрессируются на эритроцитах плода с 30—45 дней беременности. Гемолиз эритроцитов влечет за собой гипербилирубинемию. Во внутриутробном периоде билирубин находится в несвязанном состоянии, он может проходить через плаценту в организм матери и нейтрализоваться материнскими печеночными ферментами. Этот процесс приводит к снижению степени билирубинемии плода. После рождения в связи с недостаточностью ферментативной функции печени новорожденного превращение свободного в связанный билирубин происходит замедленно, поэтому концентрация в крови свободного билирубина, который не может выделяться почками, начинает быстро возрастать. В результате развивается гипербилирубинемия, что клинически проявляется желтушностью кожного покрова и слизистых оболочек новорожденного. Свободный билирубин хорошо растворяется в жирах, при высоких концентрациях происходит его накопление в богатых липидами нервных клетках. Под действием гипербилирубинемии поражаются преимущественно подкорковые и стволовые ядра головного мозга, в результате развивается ядерная желтуха — билирубиновая энцефалопатия [11—15].

Наиболее эффективным методом лечения тяжелых форм гемолитической болезни плода и новорожденного является заменное переливание крови. При этом удаляются часть крови ребенка, содержащая антитела матери, эритроциты с адсорбированными антителами, продукты гемолиза эритроцитов и переливаются иммунологически совместимые эритроциты и плазма без антиэритроцитарных антител [16—20].

В описанном клиническом случае данная процедура была проведена 3 раза внутриутробно и 1 раз после рождения ребенка. Показаниями к внутриутробному переливанию ЭМОЛТ послужили наличие в акушерском анамнезе рождения детей с тяжелой формой ГБН; высокий титр анти-DС антител, нарастающий в течение беременности; лабораторные признаки гемолитической болезни по результатам анализа крови плода, полученной при кордоцентезе: группа крови — А (II) D-положительная, положительная прямая проба Кумбса, высокий уровень общего билирубина, низкие показатели эритроцитов и гемоглобина. В результате трансфузий ЭМОЛТ уровень эритроцитов и гемоглобина достиг нормальных значений. При рождении группа крови системы АВ0 и резус-принадлежность ребенка — 0 (I) D-отрицательная, т. е. выявлялись только донорские эритроциты. Отрицательный прямой антиглобулиновый тест также свидетельствовал об отсутствии в периферической крови ребенка собственных эритроцитов. Сразу после рождения была проведена операция ЗПК, включающая выведение крови ребенка с возмещением объема переливанием ЭМОЛТ и СЗП.

Следующая трансфузия ЭМОЛТ потребовалась в возрасте 1 мес, когда было перелито 30 мл эритроцитов. В обоих случаях применялись эритроциты 0 (I) группы резус-отрицательные. Группа крови ребенка соответствовала донорской более 2 мес. Прямая проба Кумбса оставалась отрицательной.

При иммуногематологическом исследовании крови на 68-й день жизни определена эритроцитарная химера — одновременное присутствие двух популяций эритроцитов: 0 (I) группы D-отрицательные (донорские) и А (II) группы D-положительные (собственные эритроциты ребенка). Прямая проба Кумбса — положительная. К этому времени в сыворотке крови ребенка значительно снизился уровень материнских анти-DC антител (1:32), который при рождении достигал значения 1: 8192. В общем анализе крови определялась выраженная гиперрегенераторная анемия с высоким уровнем ретикулоцитов. В этот период происходило восстановление собственного кроветворения ребенка. Взаимодействие оставшихся антирезусных антител с выходящими в кровоток резус-положительными эритроцитами вело к нарастанию билирубинемии, желтушности слизистых оболочек и кожных покровов. Однако общее состояние ребенка не страдало.

В 3 мес жизни в периферической крови циркулировали только собственные эритроциты ребенка (фенотип — А (II) D+, С+, с–, Е–, е+). Анти-DC антитела исчезли из кровотока в 5,5 мес. Наблюдалось постепенное увеличение уровня гемоглобина и эритроцитов в крови.

Приведенный клинический пример наглядно демонстрирует важность своевременной диагностики и раннего начала терапии гемолитической болезни плода и новорожденного. Внутриутробные трансфузии эритроцитарной массы и ЗПК привели к клинически значимому повышению уровня гемоглобина и эритроцитов. Отсутствие выраженной анемии — основного фактора, стимулирующего эритропоэз, позволило костному мозгу ребенка находиться в состоянии гипофункции длительное время. Собственные резус-положительные эритроциты ребенка не выходили в циркуляцию. Терапия, проводимая в этот период, была направлена на снижение концентрации общего билирубина и уровня материнских антител в крови ребенка (инфузионная терапия), на усиление экскреции билирубина из организма со стулом и мочой и уменьшение его токсичности (фототерапия). Формирование собственного эритропоэза произошло к 3-му месяцу жизни, когда антирезусные антитела находились на уровне, не способном вызвать массивный гемолиз эритроцитов и оказать влияние на состояние здоровья ребенка.

Таким образом, повышенное внимание врачей, наблюдающих беременную женщину, пристальный контроль за состоянием ребенка с гемолитической болезнью, адекватная терапия плода и новорожденного позволили сохранить жизнь и здоровье ребенка.