Одной из актуальных проблем современного акушерства по-прежнему является преэклампсия (ПЭ), занимающая в структуре материнской и перинатальной заболеваемости и смертности одно из ведущих мест [1—7]. В России, по данным Минздравсоцразвития Р.Ф. [8], ПЭ занимала 3—4-е место в структуре причин материнской смертности. Распространенность П.Э. у беременных в России 5—30%, в Латинской Америке — 26%, в Африке — 9%, в среднем — 15% [8]. При этом в некоторых экономически развитых странах, в частности США, в последние годы отмечен рост частоты ПЭ [9]. Причиной этому является рост распространенности таких заболеваний, как сахарный диабет, ожирение, хроническая артериальная гипертензия [10]. Актуальность обсуждаемой проблемы обусловлена также развитием тяжелых заболеваний и инвалидизацией матерей и их детей. Так, у большинства женщин, перенесших ПЭ, формируются гипертоническая болезнь, хроническая патология почек и эндокринные нарушения [2, 11]. Кроме того, у новорожденных, родившихся у матерей с ПЭ, регистрируются нарушения психоэмоционального и физического развития, значительно возрастает детская заболеваемость [12, 13].

В настоящее время по-прежнему отсутствует единая теория этиологии и патогенеза ПЭ, что в значительной степени затрудняет своевременную диагностику, оценку степени тяжести и проведение профилактических мероприятий, а также является причиной неоднородных статистических данных о ее частоте. По той же причине результаты лечения беременных с ПЭ вызывают неудовлетворенность практикующих врачей [1, 14, 15].

Предложено более 30 теорий развития П.Э. Наиболее признанной является гипотеза — о нарушении процессов формирования плаценты в ранние сроки гестации. При этом дефект ремоделирования спиральных артерий рассматривается как ранний, но не всегда первичный фактор, вызывающий развитие ПЭ [15]. Следствием аномальной плацентации и нарушения перфузии становится высвобождение в плаценте факторов, ведущих к распространенной дисфункции эндотелия, синдрому системного воспалительного ответа, и далее — к полиорганной недостаточности [16].

В последние годы установлена важная роль нарушения процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) в развитии акушерской патологии. Согласно исследованиям, именно активация реакций свободнорадикального окисления на фоне антиоксидантной недостаточности является пусковым моментом возникновения ПЭ [17—20]. Механизм ее развития согласно этой теории выглядит следующим образом. Изменение нормального соотношения про- и антиоксидантных систем плаценты влечет за собой выброс в кровоток матери гидроперекисей липидов. Обладая высокой токсичностью и реактивностью, продукты ПОЛ повреждают эндотелий сосудов, разрушая его мембраны, и тем самым нарушают синтез простациклина. Дисбаланс простациклина и тромбоксана в организме беременной в сторону преобладания последнего вызывает агрегацию тромбоцитов и вазопрессорные эффекты, что в дальнейшем приводит к появлению симптомокомплекса ПЭ [17].

Преэклампсию называют болезнью адаптации [21]. В механизмах адаптации организма к свободнорадикальному ПОЛ и развитию окислительного стресса, протекающих на молекулярном уровне, отводится особое место [20, 22—24]. В отличие от обычных молекул, молекулы и атомы свободных радикалов (СР) имеют на внешней энергетической орбитали один или более электронов с неспаренным спином и обладают в связи с этим высокой реакционной способностью [25]. Продукция С.Р. в здоровом организме осуществляется в незначительных количествах в ходе физиологических процессов (фагоцитоз, окисление арахидоновой кислоты, синтез простагландинов, митохондриальное дыхание, пероксисомальное окисление) [26—28]. Известно множество ферментативных и неферментативных окислительно-восстановительных процессов, продуктом которых являются различные виды СР [29], наибольшее их количество образуется из кислорода [30, 31]. Молекулярный кислород в основном состоянии представляет собой бирадикал, имеющий два неспаренных электрона на атомных орбиталях. Менее 5% молекулярного кислорода подвергается одноэлектронному восстановлению в митохондриях и микросомах клеток, особенно фагоцитов. Результатом этих реакций становятся супероксидный анион-радикал (О2¯), синглетная форма кислорода (¹О2), перекись водорода (Н2О2), гидроксильный радикал (ОН) и гидропероксильный радикал (НО2¯) [27]. Обобщающее название этих продуктов — активные формы кислорода (АФК), которые обладают способностью реагировать с эндогенными субстратами, образующими структуры организма и прежде всего с биомембранами фосфолипидов [5]. Следствием таких реакций является деструкция клеточных компонентов, включая белки (с инактивацией ферментов, особенно содержащих сульфгидрильные группы), мембранные липиды (с образованием липоперекисей из полиненасыщенных жирных кислот — ПНЖК) и нуклеиновые кислоты (с образованием поломок и мутаций) [32]. Вот почему АФК — это высокореакционные радикальные кислородные соединения, образующиеся в результате неполного восстановления кислорода. Присоединение одного электрона к молекуле кислорода в основном состоянии приводит к образованию супероксидного анион-радикала (О2¯), более реакционноспособного соединения, чем молекулярный кислород [31, 33, 34].

Вступление агрессивных СР в реакции с ПНЖК фосфолипидов с образованием гидроперекисей происходит независимо от причины, вызвавшей увеличение концентрации АФК. Каскад реакций ПОЛ ведет к появлению и накоплению широкого спектра токсичных метаболитов [33], напряжению механизмов антиоксидантной защиты и развитию окислительного стресса [19]. При определенной интенсивности ПОЛ представляет собой нормальный физиологический процесс [26], участвующий в самообновлении и перестройке мембранных структур, регуляции ионного транспорта, изменении активности мембраносвязывающих ферментов [27]. Процессы ПОЛ играют роль необходимого звена в биосинтезе простагландинов, стероидных гормонов, лейкотриенов, а также в процессах фагоцитоза [27, 28]. Чрезмерная активация ПОЛ играет важную, а иногда и ключевую роль в развитии многих патологических состояний, что делает оправданным рассмотрение этого процесса как универсального типового звена патогенеза различных патологических состояний. Действие внешних прооксидантов и активация эндогенных механизмов генерации АФК приводят к напряжению механизмов антиоксидантной защиты и развитию окислительного стресса — важного патогенетического фактора многих патологических процессов и состояний, который может проявиться на клеточном, тканевом и организменном уровнях. ПОЛ и его продукты, выступая в роли «первичного медиатора» стресса или «SOS-ответа» представляют один из наиболее ранних регуляторных механизмов, являются неспецифическим патогенетическим звеном в развитии различных заболеваний, что делает актуальным изучение этого механизма при ПЭ (Ю.А. Владимиров, А.И. Арчаков, 1972).

Ведущую роль недостаточности антиоксидантной защиты в патогенезе ПЭ рассматривают В.В. Абрамченко и Ю.П. Хугаев (1992). В процессе эволюции в противовес агрессивным формам ПОЛ сформировалась многоступенчатая система антиоксидантной защиты. В нее входит широкий класс веществ различной химической природы, способных тормозить или устранять свободнорадикальное окисление органических соединений молекулярным кислородом — специализированные ферментные и неферментные антиоксиданты (АО) [19, 20]. АО — полифункциональные соединения, в зависимости от механизма действия подразделяемые на антирадикальные ингибиторы, взаимодействующие с органическими СР; антиокислители, разрушающие органические перекиси; хелаторы — вещества, связывающие катализаторы окисления — ионы металлов переменной валентности; тушители — вещества, инактивирующие ¹О2 без излучения. По химической природе АО объединяют большое количество соединений различных типов: фенолы и полифенолы (токоферолы, пирокатехин, производные галловой кислоты), флавоноиды (рутин, кверцетин), стероидные гормоны, ряд органических кислот и многие другие соединения [27]. В зависимости от растворимости различают жирорастворимые (витамины Е, А, К, стерины, убихинон) и водорастворимые (витамины С, В6, РР, серотонин, серосодержащие соединения) антиоксиданты. По происхождению АО делят на природные (токоферолы, витамины С и К, убихинон) и синтетические (дибунол, оксипиридин), по каталической активности на ферментные (супероксиддисмутаза — СОД, глутатионпероксидаза) и неферментные (стероиды, токоферолы, убихинон). В здоровом организме соотношение свободнорадикальных продуктов ПОЛ/АО сбалансировано по принципу обратной связи: постоянное образование прооксидантов уравновешено их дезактивацией АО с той же скоростью [34].

Дисбаланс или недостаточная эффективность системы антиоксидантной защиты сопровождается накоплением окислительных повреждений и приводит к возникновению окислительного стресса. Ферментные А.О. характеризуются высокой специфичностью действия, направленного против определенных разновидностей АФК; специфичностью клеточной и органной локализаций, которые зачастую перекрываются комплементарным образом; специфичностью использования металлов в качестве катализаторов [30, 31].

Фермент СОД, впервые описанный в 1969 г. J. McCord и I. Fridovich, является одним из мощных тканевых А.О. Его главная биологическая роль состоит в регуляции уровня супероксидных анионов О2¯ в клетках и сохранении жизнедеятельности аэробных организмов. СОД ингибирует липидную пероксидацию на стадии активации кислорода, существенно ускоряя реакцию дисмутации высокотоксичной АФК О2¯ в перекись водорода [35, 36].

Наличие глутатионпероксидазной и каталазной ферментных систем делает клетки тканей человека достаточно устойчивыми к воздействию Н2О2. Первая из этих систем эффективно работает при малых концентрациях перекиси, а вторая — при высоких.

Каталаза (КТ) — гемсодержащий фермент, впервые описанный в 1901 г., локализованный преимущественно в пероксисомах клеток, где ее концентрация достигает 10^–6 моль/л, и в цитозоле. В организме человека максимальное содержание фермента обнаружено в эритроцитах, а также в печени и почках. КТ относится к ферментам, которые наиболее длительное время сохраняют свою высокую активность, почти не требуя энергии активации [35, 36]. Глутатионпероксидаза (ГПО) — селеносодержащий фермент — обнаруживается в цитозоле и митохондриях клеток, катализирует разложение Н2О2 и других гидроперекисей посредством окисления глутатиона. Сродство ГПО к Н2О2 выше, чем у КТ, поэтому первая более эффективно работает при низких концентрациях перекиси водорода, в то же время в защите клеток от окислительного стресса, вызванного высокими концентрациями Н2О2, ключевая роль принадлежит К.Т. Кроме того, максимальная активность ГПО наблюдается при рН = 7,5, а закисление среды продуктами липопероксидации приводит к снижению активности фермента, в результате чего усиливается цитотоксическое действие Н2О2 [37].

Поскольку развитие ПЭ сопровождается нарушением кислородного гомеостаза в организме, гипоксемией и анемической гипоксией, интенсивность свободнорадикального ПОЛ и состояние системы антиоксидантной защиты имеют большое значение в патогенезе ПЭ [38—41]. Гипоксия — типовой патологический процесс, посредством которого реализуются различные повреждающие воздействия. Активность ПОЛ и концентрация кислорода имеют нелинейный характер зависимости с максимумом в области физиологических значений [4]. Снижение концентрации кислорода в тканях в первую очередь влияет на процессы ферментативного окисления и клеточного дыхания. В эксперименте установлена роль гипоксии в нарушении синтеза гема: наблюдается достоверное снижение фермента, синтезирующего Δ-аминолевулиновую кислоту (АЛК), — АЛК-синтетазы и гемсинтетазы. Дефект синтеза гема, возникший в результате этого, ведет к нарушению активности гемсодержащих ферментов — каталазы и пероксидазы, увеличивается содержание эндогенного свободного железа, источником которого служат гемсодержащие белки. При снижении рН до 6,0 и менее ионы железа легко отделяются от трансферрина, становясь инициатором активации процессов ПОЛ, которое выражается в повреждении клеточных мембран. Дистрофические изменения в мембранах эпителия и дисфункция эндотелиальных клеток являются триггером внутрисосудистой агрегации тромбоцитов, вследствие чего эндотелий теряет свою тромборезистентность, что присуще всем формам ПЭ как начальное проявление внутрисосудистого тромбообразования. Одновременно нарушается микросомальное окисление и снижаются процессы детоксикации, что подтверждается изменением активности гемсодержащего фермента цитохрома-450 [28, 42, 43].

Накопление продуктов липопероксидации становится причиной последующих структурно-функциональных повреждений. Происходят конформационные и структурные изменения, повышающие доступность и количество легкоокисляющегося субстрата. Одновременно с этим в тканях в избытке накапливаются инициаторы ПОЛ. В условиях гипоксии отмечено повышение генерации АФК. Они образуются в реакции усиленного окисления ксантина при недостатке кислорода. Продукты ПОЛ усиливают миграцию нейтрофилов и выделение ими АФК. В условиях гипоксии создаются условия неполного восстановления О2 и появляются АФК [19, 20].

Активация ПОЛ ведет к необратимому повреждению мембранных структур [5, 18], результатом этого становится усиление гемолиза эритроцитов, изменение реологических свойств крови, нарушение процессов микроциркуляции, вплоть до развития сладж-синдрома [16, 19, 20]. Существенную роль в активации липопероксидации при гипоксии играет подавление практически всех компонентов системы антиоксидантной защиты: снижается активность ферментных и содержание неферментных АО [44].

Таким образом анализ доступных изучению источников литературы, показал, что при ПЭ наблюдаются выраженность свободнорадикального окисления и несостоятельность антиоксидантной защиты. Логично предположить, что изменение тонких молекулярных механизмов регуляции происходит в организме беременной раньше манифестации клинических проявлений П.Э. Поэтому мониторинг этих процессов — ПОЛ и антиоксидантной защиты при наблюдении за пациентками из группы высокого риска развития ПЭ для прогнозирования, диагностики, контроля и терапии совершенно оправдан. Значительную помощь при этом могут оказать высокочувствительные методы определения продуктов ПОЛ и активности АО в динамике беременности, что делает очевидной необходимость их разработки.

В последнее время подход в отношении терапии пациенток с ПЭ во многом пересмотрен: отсутствует доказательная эффективность ограничения жидкости и поваренной соли у беременных, применения добавок или ограничения белков и углеводов в питании беременных, дополнительного приема препаратов железа, фолиевой кислоты, цинка, рыбьего жира, витаминов Е и С (уровень доказательности 2a) [45]. В то же время доказана эффективность влияния на уменьшение частоты возникновения ПЭ приема малых доз аспирина (75—120 мг ежедневно, уровень доказательности 2a) в группе высокого риска развития ПЭ и приема кальция в виде пищевых добавок (до 1 г ежедневно, уровень доказательности 2a). Кроме того, известны работы, показывающие эффективность лечения умеренной ПЭ [46, 47]. Известно, что снижению материнской смертности за счет уменьшения частоты развития угрожающих жизни осложнений ПЭ (инсульты, дыхательные нарушения и др.) способствуют также разработка и внедрение стандартизированных, доказательно обоснованных протоколов. Поскольку в арсенале акушеров имеются определенные средства профилактики этого грозного осложнения беременности, эффективность которых находится в прямой зависимости от срока начала терапии, необходимы точные высокочувствительные методы ранней диагностики, позволяющие выявлять развитие ПЭ до начала клинических проявлений, мониторировать и своевременно родоразрешать беременных, когда плод уже жизнеспособен, а в организме матери еще не произошли необратимые изменения.