Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Ахтамьянов Р.Р.

МБУЗ "Городская клиническая больница №3", Уфа

Леваков С.А.

Кафедра акушерства и гинекологии Института повышения квалификации, женская консультация МСЧ №170 Федерального медико-биологического агентства России, Москва

Габитова Н.А.

НИИ акушерства, гинекологии и перинатологии Сибирского отделения РАМН, Томск

Дисбаланс систем перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты у беременных с преэклампсией

Авторы:

Ахтамьянов Р.Р., Леваков С.А., Габитова Н.А.

Подробнее об авторах

Журнал: Российский вестник акушера-гинеколога. 2015;15(2): 43‑48

Просмотров: 774

Загрузок: 18

Как цитировать:

Ахтамьянов Р.Р., Леваков С.А., Габитова Н.А. Дисбаланс систем перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты у беременных с преэклампсией. Российский вестник акушера-гинеколога. 2015;15(2):43‑48.
Akhtam'ianov RR, Levakov SA, Gabitova NA. Imbalance between lipid peroxidation and antioxidant defense systems in pregnant women with preeclampsia. Russian Bulletin of Obstetrician-Gynecologist. 2015;15(2):43‑48. (In Russ.).
https://doi.org/10.17116/rosakush201515243-48

?>

Одной из актуальных проблем современного акушерства по-прежнему является преэклампсия (ПЭ), занимающая в структуре материнской и перинатальной заболеваемости и смертности одно из ведущих мест [1—7]. В России, по данным Минздравсоцразвития Р.Ф. [8], ПЭ занимала 3—4-е место в структуре причин материнской смертности. Распространенность П.Э. у беременных в России 5—30%, в Латинской Америке — 26%, в Африке — 9%, в среднем — 15% [8]. При этом в некоторых экономически развитых странах, в частности США, в последние годы отмечен рост частоты ПЭ [9]. Причиной этому является рост распространенности таких заболеваний, как сахарный диабет, ожирение, хроническая артериальная гипертензия [10]. Актуальность обсуждаемой проблемы обусловлена также развитием тяжелых заболеваний и инвалидизацией матерей и их детей. Так, у большинства женщин, перенесших ПЭ, формируются гипертоническая болезнь, хроническая патология почек и эндокринные нарушения [2, 11]. Кроме того, у новорожденных, родившихся у матерей с ПЭ, регистрируются нарушения психоэмоционального и физического развития, значительно возрастает детская заболеваемость [12, 13].

В настоящее время по-прежнему отсутствует единая теория этиологии и патогенеза ПЭ, что в значительной степени затрудняет своевременную диагностику, оценку степени тяжести и проведение профилактических мероприятий, а также является причиной неоднородных статистических данных о ее частоте. По той же причине результаты лечения беременных с ПЭ вызывают неудовлетворенность практикующих врачей [1, 14, 15].

Предложено более 30 теорий развития П.Э. Наиболее признанной является гипотеза — о нарушении процессов формирования плаценты в ранние сроки гестации. При этом дефект ремоделирования спиральных артерий рассматривается как ранний, но не всегда первичный фактор, вызывающий развитие ПЭ [15]. Следствием аномальной плацентации и нарушения перфузии становится высвобождение в плаценте факторов, ведущих к распространенной дисфункции эндотелия, синдрому системного воспалительного ответа, и далее — к полиорганной недостаточности [16].

В последние годы установлена важная роль нарушения процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) в развитии акушерской патологии. Согласно исследованиям, именно активация реакций свободнорадикального окисления на фоне антиоксидантной недостаточности является пусковым моментом возникновения ПЭ [17—20]. Механизм ее развития согласно этой теории выглядит следующим образом. Изменение нормального соотношения про- и антиоксидантных систем плаценты влечет за собой выброс в кровоток матери гидроперекисей липидов. Обладая высокой токсичностью и реактивностью, продукты ПОЛ повреждают эндотелий сосудов, разрушая его мембраны, и тем самым нарушают синтез простациклина. Дисбаланс простациклина и тромбоксана в организме беременной в сторону преобладания последнего вызывает агрегацию тромбоцитов и вазопрессорные эффекты, что в дальнейшем приводит к появлению симптомокомплекса ПЭ [17].

Преэклампсию называют болезнью адаптации [21]. В механизмах адаптации организма к свободнорадикальному ПОЛ и развитию окислительного стресса, протекающих на молекулярном уровне, отводится особое место [20, 22—24]. В отличие от обычных молекул, молекулы и атомы свободных радикалов (СР) имеют на внешней энергетической орбитали один или более электронов с неспаренным спином и обладают в связи с этим высокой реакционной способностью [25]. Продукция С.Р. в здоровом организме осуществляется в незначительных количествах в ходе физиологических процессов (фагоцитоз, окисление арахидоновой кислоты, синтез простагландинов, митохондриальное дыхание, пероксисомальное окисление) [26—28]. Известно множество ферментативных и неферментативных окислительно-восстановительных процессов, продуктом которых являются различные виды СР [29], наибольшее их количество образуется из кислорода [30, 31]. Молекулярный кислород в основном состоянии представляет собой бирадикал, имеющий два неспаренных электрона на атомных орбиталях. Менее 5% молекулярного кислорода подвергается одноэлектронному восстановлению в митохондриях и микросомах клеток, особенно фагоцитов. Результатом этих реакций становятся супероксидный анион-радикал (О2¯), синглетная форма кислорода (¹О2), перекись водорода (Н2О2), гидроксильный радикал (ОН) и гидропероксильный радикал (НО2¯) [27]. Обобщающее название этих продуктов — активные формы кислорода (АФК), которые обладают способностью реагировать с эндогенными субстратами, образующими структуры организма и прежде всего с биомембранами фосфолипидов [5]. Следствием таких реакций является деструкция клеточных компонентов, включая белки (с инактивацией ферментов, особенно содержащих сульфгидрильные группы), мембранные липиды (с образованием липоперекисей из полиненасыщенных жирных кислот — ПНЖК) и нуклеиновые кислоты (с образованием поломок и мутаций) [32]. Вот почему АФК — это высокореакционные радикальные кислородные соединения, образующиеся в результате неполного восстановления кислорода. Присоединение одного электрона к молекуле кислорода в основном состоянии приводит к образованию супероксидного анион-радикала (О2¯), более реакционноспособного соединения, чем молекулярный кислород [31, 33, 34].

Вступление агрессивных СР в реакции с ПНЖК фосфолипидов с образованием гидроперекисей происходит независимо от причины, вызвавшей увеличение концентрации АФК. Каскад реакций ПОЛ ведет к появлению и накоплению широкого спектра токсичных метаболитов [33], напряжению механизмов антиоксидантной защиты и развитию окислительного стресса [19]. При определенной интенсивности ПОЛ представляет собой нормальный физиологический процесс [26], участвующий в самообновлении и перестройке мембранных структур, регуляции ионного транспорта, изменении активности мембраносвязывающих ферментов [27]. Процессы ПОЛ играют роль необходимого звена в биосинтезе простагландинов, стероидных гормонов, лейкотриенов, а также в процессах фагоцитоза [27, 28]. Чрезмерная активация ПОЛ играет важную, а иногда и ключевую роль в развитии многих патологических состояний, что делает оправданным рассмотрение этого процесса как универсального типового звена патогенеза различных патологических состояний. Действие внешних прооксидантов и активация эндогенных механизмов генерации АФК приводят к напряжению механизмов антиоксидантной защиты и развитию окислительного стресса — важного патогенетического фактора многих патологических процессов и состояний, который может проявиться на клеточном, тканевом и организменном уровнях. ПОЛ и его продукты, выступая в роли «первичного медиатора» стресса или «SOS-ответа» представляют один из наиболее ранних регуляторных механизмов, являются неспецифическим патогенетическим звеном в развитии различных заболеваний, что делает актуальным изучение этого механизма при ПЭ (Ю.А. Владимиров, А.И. Арчаков, 1972).

Ведущую роль недостаточности антиоксидантной защиты в патогенезе ПЭ рассматривают В.В. Абрамченко и Ю.П. Хугаев (1992). В процессе эволюции в противовес агрессивным формам ПОЛ сформировалась многоступенчатая система антиоксидантной защиты. В нее входит широкий класс веществ различной химической природы, способных тормозить или устранять свободнорадикальное окисление органических соединений молекулярным кислородом — специализированные ферментные и неферментные антиоксиданты (АО) [19, 20]. АО — полифункциональные соединения, в зависимости от механизма действия подразделяемые на антирадикальные ингибиторы, взаимодействующие с органическими СР; антиокислители, разрушающие органические перекиси; хелаторы — вещества, связывающие катализаторы окисления — ионы металлов переменной валентности; тушители — вещества, инактивирующие 1О2 без излучения. По химической природе АО объединяют большое количество соединений различных типов: фенолы и полифенолы (токоферолы, пирокатехин, производные галловой кислоты), флавоноиды (рутин, кверцетин), стероидные гормоны, ряд органических кислот и многие другие соединения [27]. В зависимости от растворимости различают жирорастворимые (витамины Е, А, К, стерины, убихинон) и водорастворимые (витамины С, В6, РР, серотонин, серосодержащие соединения) антиоксиданты. По происхождению АО делят на природные (токоферолы, витамины С и К, убихинон) и синтетические (дибунол, оксипиридин), по каталической активности на ферментные (супероксиддисмутаза — СОД, глутатионпероксидаза) и неферментные (стероиды, токоферолы, убихинон). В здоровом организме соотношение свободнорадикальных продуктов ПОЛ/АО сбалансировано по принципу обратной связи: постоянное образование прооксидантов уравновешено их дезактивацией АО с той же скоростью [34].

Дисбаланс или недостаточная эффективность системы антиоксидантной защиты сопровождается накоплением окислительных повреждений и приводит к возникновению окислительного стресса. Ферментные А.О. характеризуются высокой специфичностью действия, направленного против определенных разновидностей АФК; специфичностью клеточной и органной локализаций, которые зачастую перекрываются комплементарным образом; специфичностью использования металлов в качестве катализаторов [30, 31].

Фермент СОД, впервые описанный в 1969 г. J. McCord и I. Fridovich, является одним из мощных тканевых А.О. Его главная биологическая роль состоит в регуляции уровня супероксидных анионов О2¯ в клетках и сохранении жизнедеятельности аэробных организмов. СОД ингибирует липидную пероксидацию на стадии активации кислорода, существенно ускоряя реакцию дисмутации высокотоксичной АФК О2¯ в перекись водорода [35, 36].

Наличие глутатионпероксидазной и каталазной ферментных систем делает клетки тканей человека достаточно устойчивыми к воздействию Н2О2. Первая из этих систем эффективно работает при малых концентрациях перекиси, а вторая — при высоких.

Каталаза (КТ) — гемсодержащий фермент, впервые описанный в 1901 г., локализованный преимущественно в пероксисомах клеток, где ее концентрация достигает 10–6 моль/л, и в цитозоле. В организме человека максимальное содержание фермента обнаружено в эритроцитах, а также в печени и почках. КТ относится к ферментам, которые наиболее длительное время сохраняют свою высокую активность, почти не требуя энергии активации [35, 36]. Глутатионпероксидаза (ГПО) — селеносодержащий фермент — обнаруживается в цитозоле и митохондриях клеток, катализирует разложение Н2О2 и других гидроперекисей посредством окисления глутатиона. Сродство ГПО к Н2О2 выше, чем у КТ, поэтому первая более эффективно работает при низких концентрациях перекиси водорода, в то же время в защите клеток от окислительного стресса, вызванного высокими концентрациями Н2О2, ключевая роль принадлежит К.Т. Кроме того, максимальная активность ГПО наблюдается при рН = 7,5, а закисление среды продуктами липопероксидации приводит к снижению активности фермента, в результате чего усиливается цитотоксическое действие Н2О2 [37].

Поскольку развитие ПЭ сопровождается нарушением кислородного гомеостаза в организме, гипоксемией и анемической гипоксией, интенсивность свободнорадикального ПОЛ и состояние системы антиоксидантной защиты имеют большое значение в патогенезе ПЭ [38—41]. Гипоксия — типовой патологический процесс, посредством которого реализуются различные повреждающие воздействия. Активность ПОЛ и концентрация кислорода имеют нелинейный характер зависимости с максимумом в области физиологических значений [4]. Снижение концентрации кислорода в тканях в первую очередь влияет на процессы ферментативного окисления и клеточного дыхания. В эксперименте установлена роль гипоксии в нарушении синтеза гема: наблюдается достоверное снижение фермента, синтезирующего Δ-аминолевулиновую кислоту (АЛК), — АЛК-синтетазы и гемсинтетазы. Дефект синтеза гема, возникший в результате этого, ведет к нарушению активности гемсодержащих ферментов — каталазы и пероксидазы, увеличивается содержание эндогенного свободного железа, источником которого служат гемсодержащие белки. При снижении рН до 6,0 и менее ионы железа легко отделяются от трансферрина, становясь инициатором активации процессов ПОЛ, которое выражается в повреждении клеточных мембран. Дистрофические изменения в мембранах эпителия и дисфункция эндотелиальных клеток являются триггером внутрисосудистой агрегации тромбоцитов, вследствие чего эндотелий теряет свою тромборезистентность, что присуще всем формам ПЭ как начальное проявление внутрисосудистого тромбообразования. Одновременно нарушается микросомальное окисление и снижаются процессы детоксикации, что подтверждается изменением активности гемсодержащего фермента цитохрома-450 [28, 42, 43].

Накопление продуктов липопероксидации становится причиной последующих структурно-функциональных повреждений. Происходят конформационные и структурные изменения, повышающие доступность и количество легкоокисляющегося субстрата. Одновременно с этим в тканях в избытке накапливаются инициаторы ПОЛ. В условиях гипоксии отмечено повышение генерации АФК. Они образуются в реакции усиленного окисления ксантина при недостатке кислорода. Продукты ПОЛ усиливают миграцию нейтрофилов и выделение ими АФК. В условиях гипоксии создаются условия неполного восстановления О2 и появляются АФК [19, 20].

Активация ПОЛ ведет к необратимому повреждению мембранных структур [5, 18], результатом этого становится усиление гемолиза эритроцитов, изменение реологических свойств крови, нарушение процессов микроциркуляции, вплоть до развития сладж-синдрома [16, 19, 20]. Существенную роль в активации липопероксидации при гипоксии играет подавление практически всех компонентов системы антиоксидантной защиты: снижается активность ферментных и содержание неферментных АО [44].

Таким образом анализ доступных изучению источников литературы, показал, что при ПЭ наблюдаются выраженность свободнорадикального окисления и несостоятельность антиоксидантной защиты. Логично предположить, что изменение тонких молекулярных механизмов регуляции происходит в организме беременной раньше манифестации клинических проявлений П.Э. Поэтому мониторинг этих процессов — ПОЛ и антиоксидантной защиты при наблюдении за пациентками из группы высокого риска развития ПЭ для прогнозирования, диагностики, контроля и терапии совершенно оправдан. Значительную помощь при этом могут оказать высокочувствительные методы определения продуктов ПОЛ и активности АО в динамике беременности, что делает очевидной необходимость их разработки.

В последнее время подход в отношении терапии пациенток с ПЭ во многом пересмотрен: отсутствует доказательная эффективность ограничения жидкости и поваренной соли у беременных, применения добавок или ограничения белков и углеводов в питании беременных, дополнительного приема препаратов железа, фолиевой кислоты, цинка, рыбьего жира, витаминов Е и С (уровень доказательности 2a) [45]. В то же время доказана эффективность влияния на уменьшение частоты возникновения ПЭ приема малых доз аспирина (75—120 мг ежедневно, уровень доказательности 2a) в группе высокого риска развития ПЭ и приема кальция в виде пищевых добавок (до 1 г ежедневно, уровень доказательности 2a). Кроме того, известны работы, показывающие эффективность лечения умеренной ПЭ [46, 47]. Известно, что снижению материнской смертности за счет уменьшения частоты развития угрожающих жизни осложнений ПЭ (инсульты, дыхательные нарушения и др.) способствуют также разработка и внедрение стандартизированных, доказательно обоснованных протоколов. Поскольку в арсенале акушеров имеются определенные средства профилактики этого грозного осложнения беременности, эффективность которых находится в прямой зависимости от срока начала терапии, необходимы точные высокочувствительные методы ранней диагностики, позволяющие выявлять развитие ПЭ до начала клинических проявлений, мониторировать и своевременно родоразрешать беременных, когда плод уже жизнеспособен, а в организме матери еще не произошли необратимые изменения.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail