Непосредственной причиной внезапной смерти плода, как известно, считается нарушение кровотока и оксигенации тканей. Все остальные причины, которые могут быть в основе фатального нарушения кровообращения, — это заболевания или повреждения, инициирующие патогенетическую цепочку, приводящую к гибели плода: заболевания матери, патология плаценты, хромосомные аномалии, метаболические дефекты, врожденные мальформации, инфекции [1]. Иное мнение состоит в том, что гипоксия плода необязательно является причиной его гибели, а закономерным следствием другой (основной) причины антенатальной смерти [2]. Во внутриутробном периоде факторы танатогенеза ограничены основными вариантами: нарушением маточно-плацентарного и пуповинного кровообращения, недостаточностью в первую очередь сердечной деятельности плода, а также других органов, развитием анемии. Непосредственной причиной смерти при этом является асистолия — прекращение сердечных сокращений, поэтому для определения основного заболевания, повлекшего за собой антенатальную смерть плода, требуется тщательный клинико-морфологический анализ, направленный на выявление структурной патологии плаценты и пуповины [3]. Существуют различные мнения о значении исследования плаценты в установлении причины внутриутробной смерти плода, и это отражает противоречивые взгляды на роль патологии и аномалий плаценты в качестве основной или одной из причин смерти плода. Другими словами, в настоящее время весомость исследования плаценты в разъяснении причины внутриутробных потерь остается предметом обсуждения, поскольку трудно получить действительно фактическую, критически оцененную информацию, обладающую диагностической ценностью при аутопсии мертворожденного [1, 2, 17, 33, 40]. В связи с этим нами были проведены исследования с целью изучения патогенетических основ антенатальной гибели плода.

Основную группу составили 55 случаев антенатальной смерти плода в сроках беременности 23—40 нед при одноплодной беременности с неясным танатогенезом и неуточненной патогенетической ролью плаценты (55 плацент, 52 плода), среди которых на основании клинико-морфологических данных были выделены две группы: 1-ю составили 16 наблюдений, 2-ю — 39 [4]. Для идентификации факторов патогенеза антенатальных потерь и танатогенеза в этих группах были исследованы 46 плацент при рождении живых новорожденных, несмотря на наличие угрожающих жизни плода состояний в течение беременности и 9 умерших новорожденных (три группы сравнения): с критическими показателями гемодинамики в сосудах фетоплацентарного комплекса (ФПК) — «отрицательным» или «нулевым» кровотоком в артерии пуповины или аорте плода — 17 наблюдений, с прогрессирующей фетоплацентарной недостаточностью (ФПН) — 12 случаев, с компенсированной ФПН при доношенной беременности — 17 наблюдений [5]. Для достоверной оценки массы плацент представленных групп проведено исследование 2208 плацент после самопроизвольных абортов и родов у жительниц Московской области, на основании которого разработаны перцентильные показатели массы плацент [6]. Наряду с морфологическими методами использовали и иммуногистохимическое исследование с изучением распределения коллагенов I и IV типов в разных зонах плаценты. Впервые для анализа пространственной организации плацент было проведено рентгеномикротомографическое исследование (рентгеновский микротомограф Skyscan 1072). Клинико-анатомические сопоставления проводили с учетом результатов клинических исследований: ультразвуковой биометрии, импульсной и 3D-энергетической динамической допплерометрии, кардиотокографии плода, гормонального профиля ФПК, показателей суточного мониторирования артериального давления и центральной гемодинамики беременной, данных лабораторных исследований (1537 исследований по 268 показателям). Для оценки статистической значимости различий сравниваемых выборок применялись непараметрические методы оценки статистической значимости — критерии, адекватные небольшим выборкам, не использующие информацию о параметрах распределения.

Проведенные нами клинико-морфологические исследования свидетельствуют о наличии 2 фенотипов антенатальных потерь, отличающихся патогенезом и танатогенезом. Каждый из фенотипов имеет характерное сочетание плацентарных, плодовых и материнских факторов с соответствующей клинической картиной. Основными патогенетическими факторами 1-го фенотипа антенатальных потерь являлись дисхрония ворсинчатого дерева плаценты с преждевременным его созреванием и дисфункция эндотелия с поражением сосудистой системы материнской части плаценты; для 2-го фенотипа было характерно замедленное созревание ворсинчатого дерева и дисфункция плодовой сосудистой системы ворсин. Зрелость и особенности строения ворсин плаценты определяются патологией беременности — заболеваниями матери и осложнениями беременности.

Основными параметрами у беременных с 1-м фенотипом антенатальных потерь являлись генерализованная дисфункция эндотелия с вовлечением всей сосудистой системы и сосудов материнской части плаценты. Беременным с 1-м фенотипом были свойственны тяжелая преэклампсия с ранним началом и поражение маточно-плацентарных сосудов с патологией базальной пластинки. Несмотря на то что патогенез преэклампсии остается недостаточно ясным, не исключается, что дисфункция эндотелия как часть сосудистой реакции является маркером данного поражения, в которое вовлечены как материнская циркуляция в плаценте, так и материнская сосудистая система в целом. Преэклампсия может являться кульминацией материнского сосудистого ответа, связанного с беременностью [7]. Все изменения, которые наблюдаются во время нормальной беременности, усиливаются при преэклампсии, а признаки заболевания включают не только дисфункцию эндотелия, но и весь расширенный стрессовый ответ, включая острую фазу ответа, метаболический эффект дислипидемии и возрастающей резистентности к инсулину. Раннее начало преэклампсии ассоциировано с нарушением плацентации, неадекватной или неполной трофобластической инвазией материнских спиральных артерий, увеличивающейся резистентностью маточных артерий и сосудов плацентарной области и задержкой роста плода. Как следствие ухудшения плацентации, оксидантный стресс и эндоплазматический ретикулярный стресс приводят к дисфункции эндотелия, усилению активации циркулирующих нейтрофилов с повышением плацентарного и циркулирующего уровней провоспалительных цитокинов в сравнении с неосложненным течением беременности. Эндоплазматический ретикулярный стресс может быть связующим звеном между сосудистыми и метаболическими поражениями, включая ожирение, резистентность к инсулину и сахарный диабет 2-го типа. Все больше появляется сообщений, что преэклампсия представляет собой два отдельных патологических процесса, начинающихся в разные сроки беременности. У большинства преэклампсия развивается в поздние сроки беременности и не сопровождается выраженными нарушениями плацентации и роста плода. Раннее начало патологического процесса наблюдается реже, но с более тяжелыми осложнениями. Заболевания матери, ассоциированные с плацентарной дисфункцией, включая обусловленную беременностью артериальную гипертензию, инфаркты плаценты и задержку роста плода вследствие плацентарной недостаточности, именуют материнским плацентарным синдромом. Этиология последнего многофакторна и недостаточно ясна, при этом имеются общие патологические механизмы и предрасполагающие факторы риска. Не исключается, что у таких женщин в последующем периоде жизни возможно развитие сердечно-сосудистых заболеваний [7].

Плацентарные параметры 1-го фенотипа антенатальных потерь являются следствием маточно-плацентарной ишемии и нарушений маточно-плацентарного кровообращения. Они характеризуются комплексом морфологических изменений, а именно, материнской васкулопатией с патологией базальной пластинки — нарушением гестационной трансформации спиральных артерий, острым атерозом, тромбозом, кровоизлияниями и ретроплацентарной гематомой, массивными инфарктами, накоплением межворсинчатого фибриноида, преобладанием преждевременного созревания ворсин, множественными синцитиальными узлами, низкой массой плаценты (12-й перцентиль). Плаценты этой группы макроскопически отличаются множественными очагами инфарктов, межворсинчатого тромбоза и фибриноида крупных размеров, занимающими центральные, парацентральные и краевые отделы диска, захватывающими материнскую поверхность. Кроме того, только при данном фенотипе антенатальных потерь была отмечена центральная отслойка плаценты с ретроплацентарной гематомой. Материнская васкулопатия в плацентах 1-го фенотипа антенатальных потерь является частью генерализованной дисфункции эндотелия беременной. Локальная ишемия хориона вызывает развитие оксидантного стресса, активацию тромбоцитов и выброс вазоконстрикторных агентов, что соответствует стадии гиперактивации дисфункции эндотелия. Присоединение локального ДВС-синдрома и стойкой вазоконстрикции определяет стадию напряжения. Возникающие нарушения локального гемостаза приводят к тромбозу межворсинчатого пространства и стадии истощения дисфункции эндотелия. В результате происходят прогрессивное снижение маточно-плацентарного кровотока с напряжением, а в дальнейшем и истощением функциональных возможностей защитных систем в комплексе мать—плацента—плод, а также нарушения метаболической, трофической и гормональной функций плаценты [8]. Оксидантный и эндоплазматический ретикулярный стрессы тесно связаны, оба они провоцируются сосудистой мальперфузией и ишемической реперфузией. Эндоплазматический ретикулярный стресс представляет собой основной компонент патофизиологии преэклампсии и задержки роста плода, приводящий к снижению клеточной пролиферации и усилению апоптоза в плаценте. Результатом последнего являлось образование множественных синцитиальных узлов в плацентах 1-й группы, являющихся конечным результатом жизни ворсинчатого цитотрофобласта и известных как изменения Tenney—Parker в различных вариантах — компенсаторном, апоптотическом, некротическом. Данные морфологические варианты синцитиальных узлов, вероятно, являются последовательными стадиями их морфогенеза [9].

Известно, что в патогенезе повреждения эндотелия сосудов имеют значение не только преэклампсия, но и тромбофилические состояния, врожденные и приобретенные. Васкулопатия децидуального и миометрального сегментов спиральных артерий проявляется некрозами гладких мышц стенок сосудов, инфильтрацией гистиоцитами, гиалинозом с накоплением эозинофильного материала в стенке сосуда и мононуклеарной инфильтрацией. Пролиферация интимы и гладких мышечных клеток вместе с повреждением эндотелия может приводить к тромбозу артерий децидуальной базальной пластинки и инфаркту плаценты. Результатом тромбоза являются некроз и кровоизлияние, которые клинически проявляются ретроплацентарной гематомой и отслойкой плаценты [10]. Преждевременное созревание ворсин наблюдается в плацентах при преэклампсии, идиопатической задержке роста плода. Полностью зрелое ворсинчатое дерево с преобладанием терминальных ворсин в плацентах недоношенных незрелых плодов рассматривается как форма фетоплацентарной асинхронии, известная под названием «maturitas praecox placentae». Было показано, что в условиях гипоксии при преэклампсии структурными признаками терминальных ворсин плаценты являются уменьшение их среднего диаметра и толщины синцитиального покрова, снижение экспрессии коллагена IV типа, вместо которого синтезируется коллаген преимущественно I типа, а также II, VI типов, нарастание экспрессии матриксных металлопротеиназ (ММР-2 и ММР-9), что свидетельствует о выраженных процессах деградации как в экстрацеллюлярном матриксе, так и в базальных мембранах синцитиотрофобласта [11, 12]. Преждевременное созревание с ускоренной сменой незрелых промежуточных ворсин зрелыми промежуточными и терминальными, с появлением все более мелких ворсин определяет вертикальную направленность ворсинчатого дерева, а массивные инфаркты и накопление фибриноида, содержащего коллагены I и IV типов, — высокую плотность пространственной структуры со снижением объема межворсинчатого пространства плаценты 1-го фенотипа антенатальных потерь.

Параметры плода 1-го фенотипа антенатальных потерь определяются хронической плацентарной дисфункцией со сниженным маточно-плацентарным кровотоком и редуцированным межворсинчатым пространством, приводящими к гипотрофии плода (4-й перцентиль). Согласно нашим наблюдениям, комплекс клинико-лабораторных признаков, предшествовавших антенатальной смерти плода, включал изменение гормональной функции ФПК со значительным снижением плацентарного лактогена (12,7-го перцентиля) и эстриола (5,75-го перцентиля) при нормальных уровнях прогестерона и α-фетопротеина. Функциональное значение плацентарного лактогена человека — хорионического соматомаммотропина, аналога гормона роста, участвующего в метаболизме матери и определяющего рост плода, еще не выяснено до конца. Известно, что этот пептид обладает слабой активностью стимуляции роста, основное его значение связывают с действием в качестве антагониста инсулина. Наличие плацентарного лактогена не сказывается на успешном завершении беременности, имеются многочисленные сообщения о доношенной беременности с благоприятным исходом у пациенток с крайне низким уровнем плацентарного лактогена или его отсутствием [13]. Низкий уровень плацентарного лактогена свидетельствует о низком уровне патогенетических факторов, стимулирующих рост плода, — о пролиферации β-клеток с повышением уровня инсулина в крови беременной, мобилизации жирных кислот из депо матери с повышением уровня глюкозы в интересах растущего плода. Низкий уровень эстриола, как известно, оказывает стимулирующее воздействие на маточный кровоток, свидетельствует о снижении последнего вследствие дефицита продукции его предшественника — дегидроэпиандростерона сульфата надпочечниками плода и беременной [13, 14]. Низкие уровни этих плацентарных гормонов могут быть обусловлены и ускоренным апоптозом синцитиотрофобласта преждевременно созревающего ворсинчатого дерева плаценты. При этом поддержание нормального уровня прогестерона, синтез которого осуществляется в синцитиотрофобласте, вероятно, определяется в наибольшей степени запасами холестерола в организме матери. Длительное снижение маточно-плацентарного и плацентарно-плодового кровотока эхографически проявлялось маловодием. Последнее обусловлено олигемией ФПК, так как любые патологические условия, препятствующие мочеобразованию и мочеотделению плода, уменьшают объем амниотической жидкости с серьезными последствиями для развития плода. В течение второй половины беременности значительное количество амниотической жидкости является производным мочи плода. Временны́е параметры начала образования мочи неизвестны, вместе с тем предполагают, что оно начинается с морфологической зрелости первого нефрона на 10-й неделе беременности, а новые нефроны формируются до 36-й недели беременности [15]. Отмеченное при допплерометрии повышение резистентности (систолического соотношения — (Д) аорты (СДmax=8,08), сосудов пуповины (СДmax=3,96) в сочетании с низкой резистентностью средней мозговой артерии (СД М=3,065) и эпизодами «нулевого» диастолического кровотока в этих сосудах, вероятно, отражают декомпенсацию кровообращения ФПК с критическим снижением объема циркулирующей крови (ОЦК), резким снижением тонуса сосудов микроциркуляторного русла и секвестрацией в них крови, с шунтированием кровотока, что характерно для шоковых состояний. При своевременно купированном приступе гемодинамического криза острая сердечная недостаточность может приобрести затяжной характер, когда периоды относительной стабилизации кровообращения чередуются с коллапсами, свидетельствующими о присоединении недостаточности периферических сосудов (Н.К. Пермяков, 1985). Этим гемодинамическим кризам, по-видимому, и соответствовали периоды внутриутробного страдания плода по клинической оценке кардиотокограммы (КТГ) в 42% исследований за 11 сут — 2 ч до антенатальной гибели. Плоды данного фенотипа погибали в 33—34 нед беременности вследствие острой (отслойка плаценты) или хронической плацентарной дисфункции, основной нозологией у них была антенатальная гипоксия. Непосредственной причиной антенатальной смерти являлась прогрессирующая ишемия, обусловленная снижением маточно-плацентарного, внутриплацентарного и, как следствие, — плацентарно-плодового кровотока с гиповолемией и гипоксией плода. Следует отметить, что результаты наших исследований согласуются с концепцией терминальных состояний, изложенных в классической монографии Н.К. Пермякова «Патология реанимации и интенсивной терапии» (1985). Различным типам умирания присущи некоторые общие закономерности с теми коррективами, которые привносит основной патологический процесс, обусловивший терминальное состояние. Коррективы в наблюдавшихся нами антенатальных потерях связаны с преобладанием у плода анаэробного метаболизма и наличием материнско-плацентарно-плодового кровообращения. Остановка сердца плода с наибольшей вероятностью наступала вследствие остро возникающего «синдрома малого выброса» с резким снижением систолического объема левого желудочка. В патогенезе этого синдрома, приводящего к остановке сердца, согласно работам Н.К. Пермякова (1985), могут иметь значение как интра-, так и экстракардиальные факторы, а непосредственным механизмом остановки сердца независимо от этиологии являются фибрилляция желудочков и асистолия. Из числа интракардиальных факторов остановки сердца возможны острое нарушение коронарного кровообращения (острая коронарная недостаточность), остро возникшие нарушения внутрисердечной проводимости с деструктивными изменениями проводящей системы сердца в виде кровоизлияний в пучок Гиса, набухания клеток и коагуляционного некроза волокон проводящей системы. Экстракардиальные факторы остановки сердца могут представлять собой резкие изменения ионограммы. Клинически остро возникший «синдром малого выброса» протекает по типу левожелудочковой недостаточности, которая может закончиться остановкой сердца, что в патологоанатомическом отношении соответствует картине внезапной смерти. При вскрытии наряду с признаками поражения сердца (ишемия и др.) обнаруживается обильное количество жидкой крови в полостях сердца, крупных артериальных и венозных стволах, в том числе внутриорганных, венозное полнокровие внутренних органов (Н.К. Пермяков, 1985). Преждевременная отслойка плаценты приводит к острой антенатальной гипоксической кардиопатии с нарушением кровообращения миокарда в виде застойного полнокровия капиллярного русла с крупноочаговыми диапедезными кровоизлияниями и выраженным отеком стромы в ритмогенной зоне сердца [16]. Согласно нашим данным, антенатальный танатогенез 1-го фенотипа обусловлен не только отсутствием увеличения объема циркулирующей крови соответственно росту и развитию плода, но критическим уменьшением этого объема, внезапным ухудшением сократительной деятельности миокарда, в сочетании с колебаниями общего периферического сопротивления сосудов беременной, преимущественно снижением его с изменением типа кровообращения, которые мы наблюдали за 6—2 сут до наступления смерти плода. Антенатальная гипоксия проявлялась признаками шока — жидким состоянием крови в полостях сердца и крупных сосудов, геморрагическим диатезом с кровоизлияниями в серозных оболочках, шунтированием крови с депонированием в микроциркуляторном русле внутренних органов и головного мозга.

Материнские параметры 2-го фенотипа антенатальных потерь характеризуются отсутствием определенной клинической картины и основной нозологической формы, в частности преэклампсии тяжелой степени, и наличием ряда заболеваний, включающих сахарный диабет 1-го, 2-го типов и гестационный, патологию щитовидной железы, печени, предполагающих аутоиммунное поражение и иммунную основу конфликта матери и плода. Как известно, при беременности толерантность к аллоантигенам является эволюционным механизмом, обеспечивающим выживание вида, а отторжение является патологической реакцией. Аллогенные антигены, наследуемые от отца, определяют статус плода как генетически и иммунологически чужеродного организму матери. Гуморальный ответ в аллогенных системах имеет две составляющие: специфическую, опосредованную антителами против молекул HLA и против антигенов группы крови, и условно неспецифическую, представленную аутоантителами. Классические антигены HLA в норме не экспрессируются клетками трофобласта, которые имеют контакт с аллогенными клетками матери. Вопросы связи обнаруживаемых в кровотоке анти-HLA-антител с развитием осложнений при беременности остаются дискуссионными при рассмотрении проблем иммунологии репродукции [17]. При беременности отсутствует активность цитотоксического действия Т-лимфоцитов, запрограммированных на уничтожение клеток, экспрессирующих отцовские антигены гистосовместимости. Тем не менее очевидно наличие антиплодового иммунитета в виде антител, образующихся в конце беременности при попадании крови плода в циркуляторное русло матери [18]. Регуляторные Т-клетки представляют основное клеточное звено, обеспечивающее формирование и поддержание иммунной толерантности и иммунного гомеостаза в периферических тканях организма беременной. Эти клетки различаются по происхождению, тимусному или периферическому, по фенотипу и механизму действия, в частности, подавляют развитие аутоиммунитета, ограничивают иммунный ответ на чужеродные антигены [19]. Стимуляция иммунного ответа плода на антигены чужеродного материала, поступающие из организма матери в плацентарный кровоток, осуществляется дендритными клетками плаценты, которые представляют антиген «наивным» лимфоцитам То и определяют их дифференциацию в лимфоциты Th1 или Th2. Презентация антигена плоду, осуществляемая путем миграции дендритных клеток через сосудистый эндотелий ворсинчатого хориона в условиях дисфункции плаценты, может способствовать преимущественной дифференцировке «наивных» лимфоцитов То в клетки с фенотипом Тh2 — антенатальному «программированию» аллергического фенотипа [20].

Плацентарные параметры 2-го фенотипа антенатальных потерь — это незрелость плаценты к сроку беременности, отек ее составных компонентов, множество плацентарных макрофагов и очагов эритробластоза в капиллярах, патология плодовых сосудов ворсин с дисфункцией эндотелия в виде облитерационной ангиопатии, внутрисосудистых септ, тромботической васкулопатии (обтурирующие и пристеночные тромбы, геморрагический эндоваскулит, стромальный кариорексис). Этиология, патогенез и значение незрелости плаценты к сроку беременности до сих пор остаются невыясненными, несмотря на имеющиеся многочисленные описания морфологических вариантов незрелости ворсин и нозологий, ассоциированных с ними. Данный феномен под наименованием «maturitas retardata placenta» связывается с асинхронным созреванием плаценты и плода (Becker, 1963, 1971, 1975). При задержке созревания ворсинчатого дерева отмечаются высокая частота гипоксии плода и задержка роста плода, незрелость ворсин — относительно частая причина мертворождения. Однако многие новорожденные с незрелыми плацентами имеют и нормальные массу тела и рост для соответствующего срока беременности [13]. Задержка созревания ворсин встречается в части плацент у женщин с сахарным диабетом, относительно часто — при резус-несовместимости, в отдельных плацентах при анэнцефалии, синдроме Дауна, эритробластозе плода, аномалиях плода и последа и даже при неосложненной беременности [13, 21, 22]. Патологическая незрелость плаценты, констатированная в 17 из 30 случаев так называемого «синдрома внезапной смерти плода» при доношенной беременности, рассматривается и как косвенная причина мертворождаемости [23]. Отставание созревания ворсинчатого дерева плаценты на 2—4 нед от срока гестации с преобладанием ворсин промежуточного типа отмечено в 1/3 наблюдений беременных с недифференцированной дисплазией соединительной ткани (НДСТ), при этом в структурах плаценты отмечено повышение экспрессии матриксных металлопротеиназ с повышенным протеолизом элементов внеклеточного матрикса [24]. Патологическая незрелость плаценты и диссоциированное созревание котиледонов выявлены в 80% исследований при наследственной и приобретенной тромбофилии у беременных, при хроническом пиелонефрите, сахарном диабете 1-го типа, заболеваниях щитовидной железы и иной патологии [25—32]. Множественные макрофаги ворсин в раскрытых стромальных каналах, как мы полагаем, являются не только признаками незрелости ворсинчатого дерева плаценты относительно срока беременности, а одной из основных морфологических структур, инициирующих патогенез 2-го фенотипа антенатальных потерь. Плацентарный макрофаг — клетка Кащенко—Гофбауэра — является одной из центральных фигур гестационного процесса, формируя фактически единственную значимую популяцию иммунокомпетентных клеток в строме хориальных ворсин. Плодовое происхождение макрофагов ворсин хориона в настоящее время не вызывает сомнений, они выявляются в строме ворсин через 3—4 нед после оплодотворения, их дифференцировка из мезенхимальных клеток стромы начинается одновременно с ангиогенезом в ворсинах хориона. С прогрессированием беременности макрофаги в строме ворсин приобретают антигенпрезентирующую способность, что является свидетельством их функционального созревания, также как вакуолизация и увеличение размеров. Клетки Кащенко—Гофбауэра вырабатывают ряд ростовых факторов на протяжении всей беременности: гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF), фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), экспрессируют классические антигены главного комплекса гистосовместимости, провоспалительные цитокины, такие как фактор некроза опухоли (TNFα) и интерлейкины (IL-6), которые могут вызвать дисфункцию эндотелия [33]. Клетки Кащенко—Гофбауэра обеспечивают защиту плода от антигенного воздействия с помощью поглощения комплексов антиген—антитело. Однако иногда при попадании клеток крови плода в кровоток матери образуются антитела к плодовым эритроцитам, лейкоцитам и тромбоцитам, притом высокий уровень этих антител приводит к поражению плода. Мишенью материнских антител могут быть и фосфолипиды плода [18]. Антитела к аннексину V, фосфолипид-связывающему белку, известному как плацентарный антикоагулянтный протеин (PAP-1), наиболее часто встречаются при системной красной волчанке, артериальных и венозных тромбозах, привычном невынашивании беременности, внутриутробной гибели плода [34—37]. Таким образом, множество ворсинчатых макрофагов в незрелой относительно срока беременности плаценте следует расценивать в качестве маркера иммунного конфликта матери и плода любой этиологии. Именно персистенция макрофагов ворсин вызывает повреждение эндотелия плодовых сосудов ворсин, эндотелиальную дисфункцию ФПК, возможно, и самого плода. Эритробластоз плаценты с наличием в капиллярах ворсин элементов экстрамедуллярного кроветворения может быть следствием ангиопатии плодовых сосудов ворсин с проявлениями гемолитической микроангиопатии. Пространственная структура плаценты 2-го фенотипа антенатальных потерь отличается разреженностью рисунка, низкой плотностью, спиралевидным и хаотичным расположением ворсинчатого дерева вследствие незрелости и отека стромы с увеличением объема ворсин, нарушением физиологического дихотомического деления. Результаты наших исследований свидетельствуют о том, что плодовая тромботическая васкулопатия (ПТВ) как проявление эндотелия дисфункции сосудов ворсин является достоверной особенностью 2-го фенотипа, она характеризуется пристеночными и обтурирующими тромбами сосудов пуповины, хориальной пластины и стволовых ворсин, геморрагическим эндоваскулитом (ГЭВ), стромальным кариорексисом, группами склерозированных бессосудистых ворсин. Пристеночные фибриновые тромбы в плодовых сосудах плаценты встречаются чаще, чем обтурирующие, и микроскопически идентичны таковым в системе легочных артерий при легочной гипертензии. Вероятно, сначала образуются пристеночные наложения фибрина, а затем после некоторого расширения сосуда и подъема давления развивается дегенерация эндотелиальной выстилки и формируется тромб [21]. Тромбозы крупных плодовых сосудов могут развиваться в результате передачи плоду гомозиготной или смешанной гетерозиготной высокого или среднего риска тромбофилии, при АФС с IgG-антителами, которые проникают через плацентарный барьер в кровоток плода при сахарном диабете матери, анатомических аномалиях, истинных узлах пуповины, длинной пуповине, ее повышенной извитости, оболочечной локализации, обвитии. ПТВ с вовлечением 40—60% массы плаценты может привести к гибели плода. Некоторые исследователи указывают на большое значение патологии фетальных сосудов при нарушении созревания ворсинчатого дерева для перинатального поражения ЦНС, печени, включая обструкцию нижней полой вены и синдром Бадда—Киари, возможную эмболию из тромботического очага в головной мозг и почки плода [10, 13, 21, 38]. ГЭВ является результатом разрыва и экстравазации плодовых эритроцитов в стенку сосуда с кровоизлиянием, фрагментацией эритроцитов и наличием в просвете сосуда ядерно-цитоплазматического детрита, т. е. в сущности представляет собой микроангиопатию, которая этиологически и морфологически имеет сходство с гломерулопатией при гемолитико-уремическом синдроме [10, 21]. В плацентах живорожденных ГЭВ обычно очаговый, нередко наблюдается при виллите неясной этиологии, тромбозе сосудов хориальной пластины, фиброзе ворсин, эритробластозе или инфарктах. В плацентах мертворожденных частота ГЭВ прогрессивно повышается с увеличением интервала времени между гибелью плода и родоразрешением, что предполагает неспецифическую реакцию на тромботическую окклюзию сосудов стволовых ворсин или на прекращение плодового кровотока. Возможно, иногда ГЭВ является предшественником фибромышечного склероза [13]. Поскольку стромальный кариорексис и ГЭВ имеют общие патологические черты, оба ассоциированы с тромбозом и являются последствием, осложнением тромбоза, то полагают, что это одна и та же патология.

По нашим данным, параметры плода 2-го фенотипа антенатальных потерь отличаются от таковых 1-го фенотипа прежде всего значительно более высокими весоростовыми показателями с медианами массы и длины, соответствующими 12-му и 69-му перцентилям. Комплекс клинико-лабораторных признаков, предшествовавших антенатальной смерти, включал изменение гормональной функции ФПК с повышенными (по сравнению с 1-м фенотипом) уровнями плацентарного лактогена (23,65 перцентиля), эстриола (41,65 перцентиля) и кортизола (54,5 перцентиля) при нормальных уровнях прогестерона и α-фетопротеина. Повышение весоростовых показателей плода при 2-м фенотипе, по нашему мнению, определяется повышенным уровнем плацентарного лактогена, с одной стороны, действующего как гормон роста, а с другой — приводящего к гипергликемии беременной с увеличением массы и роста плода. Последнее в известной степени напоминает патогенез макросомии плода при сахарном диабете беременной, с разницей в этиологии гипергликемии матери. Однако независимо от причины гипергликемии беременной, кроме повышенных весоростовых показателей, у плода закономерно могут развиваться гиперплазия и гипертрофия островков Лангерганса и другие морфологические признаки, характерные для диабетической фетопатии, которые и были нами выявлены у 25% плодов 2-го фенотипа. Источником повышенного уровня плацентарного лактогена может являться избыточная по сравнению с 1-м фенотипом клеточная масса синцитиотрофобласта ворсин незрелой плаценты. Инициирующим моментом патогенеза 2-го фенотипа антенатальных потерь, возможно, является иммунный конфликт матери и плода, этиология которого может быть различной, а именно, любое взаимное антигенное воздействие как со стороны плода, так и со стороны беременной, включая антигены крови плода, антитела матери при аутоиммунных заболеваниях, при наличии у нее очагов гематогенной инфекции и др. Для развития иммунного конфликта характерны более поздние сроки антенатальных потерь (36 нед) с возрастающей вероятностью поступления в кровоток матери в поздние сроки беременности элементов крови плода с массированной ответной антигенной атакой. Вне зависимости от природы плодовых и материнских антигенов и антител патогенез в дальнейшем определяется биологической целесообразностью: антигены, антитела, их комплексы поглощаются иммунокомпетентными клетками Кащенко—Гофбауэра, которые подвергаются пролиферации и экспрессируют антигены главного комплекса гистосовместимости, факторы роста, провоспалительные факторы. Именно иммунной атакой и объясняется резкое увеличение количества клеток Кащенко—Гофбауэра в незрелых плацентах 2-го фенотипа, более значительное, чем их количество в физиологически незрелой плаценте при сроке беременности менее 36 нед. Экспрессия клетками Кащенко—Гофбауэра факторов роста и провоспалительных факторов препятствует физиологическому созреванию ворсин и способствует развитию в них дисфункции эндотелия. Последняя проявляется клинически достоверным повышением СД в артериях пуповины (Ме=3,29) по сравнению с таковым при наличии 1-го фенотипа. Данный допплерометрический признак оказался наиболее характерным для варианта недифференцированных промежуточных ворсин в сравнении с нормальным строением ворсин, дефицитом терминальных ворсин, вариантом хаотично склерозированных ворсин, преобладанием дифференцированных промежуточных ворсин [39]. Изменение пуповинного кровотока при инсулинзависимом сахарном диабете выявлено в 100% наблюдений: неблагоприятным признаком начальных нарушений состояния плода являлось повышение СД кровотока в артерии пуповины выше 2,8, при этом в 80% наблюдений имела место незрелость ворсинчатого дерева (В.А. Петрухин, 1098). Эпизоды повышения СД в аорте (СДmax 8,2) в сочетании с понижением СД в средней мозговой артерии (Ме=3,35) также могут отражать декомпенсацию кровообращения ФПК с резким снижением тонуса сосудов микроциркуляторного русла и секвестрацией в них крови, с шунтированием кровотока, что характерно для шоковых состояний. Компенсаторные реакции в форме перераспределения кровотока направлены прежде всего на поддержание жизненно важных функций головного мозга и проявляются в полной мере лишь при медленном умирании. Централизация кровотока в направлении головного мозга резко ухудшает условия микроциркуляции в других системах организма, что сопровождается нарастанием метаболического ацидоза и грубых нарушений структуры и функции клеток паренхиматозных органов. Антенатальная гибель плодов при наличии 2-го фенотипа наступала позже на 2,5 нед по сравнению с таковой при 1-м фенотипе и в каждом пятом случае не имела убедительных причин. Следует отметить, что и причины антенатальной гибели плода при сахарном диабете матери с присущими этой нозологической форме незрелостью ворсин, плацентомегалией и диабетической фетопатией до сих пор неясны. Характерно, что внутриутробная смерть, ассоциированная с незрелостью ворсинчатого дерева, обычно наступает внезапно, без предшествующих признаков внутриутробной гипоксии. Данный факт не считается противоречащим концепции о гипоксии как причине смерти, поскольку подобную акушерск