Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Зароченцева Н.В.

Московский областной НИИ акушерства и гинекологии

Малиновская В.В.

НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи, Москва

Торшина З.В.

Московский областной НИИ акушерства и гинекологии

Особенности иммунокорригирующей терапии у беременных с папилломавирусной инфекцией

Авторы:

Зароченцева Н.В., Малиновская В.В., Торшина З.В.

Подробнее об авторах

Журнал: Российский вестник акушера-гинеколога. 2014;14(3): 57‑63

Просмотров: 277

Загрузок: 9

Как цитировать:

Зароченцева Н.В., Малиновская В.В., Торшина З.В. Особенности иммунокорригирующей терапии у беременных с папилломавирусной инфекцией. Российский вестник акушера-гинеколога. 2014;14(3):57‑63.
Zarochentseva NV, Malinovskaia VV, Torshina ZV. Specific features of immunomodulatory therapy in pregnant women with papillomavirus infection. Russian Bulletin of Obstetrician-Gynecologist. 2014;14(3):57‑63. (In Russ.).

?>

Папилломавирусная инфекция (ПВИ) в настоящее время является одной из самых распространенных инфекций, передаваемых половым путем (ИППП). Распространенность ПВИ у беременных варьирует от 2,5 до 75% [9]. По данным Н.И. Тапильской [7], 14,6% новорожденных инфицированы вирусом папилломы человека (ВПЧ). Доказано, что беременность является фактором риска развития ПВИ и способствует активной репликации и персистенции ВПЧ [10].

Физиологическая беременность протекает на фоне супрессорной перестройки иммунной системы, направленной на формирование и поддержание иммунологической толерантности к аллоантигенам плода. Изменение иммунитета при беременности, направленное на ее сохранение, также способствует возможности развития ПВИ [8, 17]. Важным условием нормального развития беременности является переключение иммунного ответа с Т-хелперов 1-го типа (Th1) на Т-хелперы 2-го типа (Th2) [11]. Нарушение Th1/Th2-переключения может приводить к различным осложнениям беременности вплоть до самопроизвольных выкидышей. Центральную роль в определении баланса Th1/Th2 выполняет система цитокинов [13].

Вирусные инфекции приводят к развитию воспалительных процессов, влияют на межклеточные взаимодействия и, как следствие, приводят к изменениям синтеза регуляторных белков клетками иммунной системы [12].

Беременные с ПВИ представляют группу риска развития гестационных осложнений и вертикальной передачи инфекционных заболеваний плода. Клинические особенности ПВИ зависят от типа вируса (низкоонкогенные и высокоонкогенные). У больных с высокоонкогенными типами (16-й, 18-й) проявления ПВИ локализуются преимущественно на шейке матки в виде плоской кондиломы или развития цервикальной интраэпителиальной нео­плазии. При низкоонкогенных типах (6-й, 11-й) изменения на шейке матке наблюдаются реже и определяются в области вульвы и влагалища в виде остроконечных кондилом. Во время беременности видимые кондиломы часто рецидивируют, прогрессивно растут и могут достигать гигантских размеров. Это происходит на фоне изменений в иммунной системе, причем локальные проявления регистрируются раньше, что обусловливает необходимость иммунокоррекции.

Цель настоящего исследования - в оптимизации тактики ведения беременных с ПВИ, вызванной различными типами ВПЧ, путем коррекции местного иммунитета с использованием различных схем применения препарата Виферон (рекомбинантного интерферона-альфа2b).

Материал и методы

Для реализации поставленной цели проведено обследование 70 беременных с наличием ВПЧ и 30 беременных без клинических и лабораторных проявлений ПВИ, обратившихся в консультативно-диагностическое отделение Московского областного НИИ акушерства и гинекологии (МОНИИАГ) в период 2008-2012 гг.

Все беременные были разделены на группы: 1-ю группу составили 30 беременных с аногенитальными кондиломами и наличием низкоонкогенных типов вируса (ВПЧ 6-й, 11-й).

Во 2-ю группу вошли 40 беременных с наличием ВПЧ высокого канцерогенного риска (16,18, 45, 56, 33, 35-й типы и др.).

3-я группа - группа сравнения - была представлена 30 беременными, не имевшими клинических и лабораторных признаков ПВИ.

Пациентки трех групп не различались по возрасту, основным антропометрическим показателям, сопутствующей экстрагенитальной патологии, характеру менструальной функции (p>0,05). Превалировали повторнобеременные, которые составили 60% в 1-й группе, 72,5% - во 2-й группе, 80% - в 3-й группе. При этом первобеременными были лишь 40% пациенток в 1-й группе, 27,5% - во 2-й группе, 20% - в 3-й группе. У большинства повторнобеременных предыдущие беременности закончились искусственными абортами, у каждой десятой - самопроизвольными абортами. Перинатальные потери в анамнезе отмечены в 6,7% наблюдений только в 3-й группе.

Для оценки состояния местного иммунитета определяли уровни продукции цитокинов ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-α, ИФН-α, ИФН-γ, иммуноглобулинов IgG, sIgA (секреторного IgA), IgA, IgM в цервиковагинальном смыве у беременных с ПВИ до лечения, после него и в группе сравнения.

Для выполнения поставленных задач были использованы следующие методы:

- общеклинические;

- расширенная кольпоскопия с помощью кольпоскопа Leisegang с видеоприставкой;

- цитологическое исследование мазков с экзо- и эндоцервикса по Папаниколау в I, II, III триместрах беременности;

- ультразвуковые исследования проводились на аппаратах Accuvix V-20 и Accuvix V-10, работающих в реальном времени и оснащенных допплеровскими приставками в сроки 10-14, 15-19, 20-24, 25-29, 30-34, 35-40 нед;

- микробиологические: качественный и количественный состав микрофлоры влагалища, цервикального канала, бактериологическое исследование;

- диагностика урогенитальной инфекции методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени на приборах Rotor-Gene 3000 Rotor-Gene 6000 с использованием тест-систем;

- иммуноферментный метод: определение уровней иммуноглобулинов А, М, G, а также уровня цитокинов ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-α, ИФН-α, ИФН-γ и IgA в цервиковагинальном смыве до лечения и после него у беременных с ПВИ 1-й и 2-й групп и у беременных группы сравнения.

Лечение. Иммунокорригирующая терапия у беременных 1-й и 2-й групп проводилась со II триместра (после 14 нед гестации) с применением препарата Виферон, суппозитории ректальные 2 раза в сутки, и гель Виферон по 2 г 2 раза в сутки.

Беременные 1-й группы были разделены на подгруппы - 1A и 1B, 2-й группы - на группы 2А и 2В. Пациентки подгрупп 1А и 2А получали комбинированную терапию препаратом Виферон, суппозитории ректальные, 2 раза в сутки с интервалом 12 часов в течение 10 дней и в гелем Виферон по 2 г 2 раза в сутки. При этом гель применялся интравагинально у пациенток подгруппы 2А, а у беременных подгруппы 1A он применялся местно, на область аногенитальных кондилом до 5-6 раз в сутки. Курс лечения составил 10 дней.

Пациентки подгрупп 1В и 2В получали препарат Виферон 2 раза в сутки только ректально в течение 10 дней, повторение курсов лечения проводилось индивидуально. Содержание ИФН в одном суппозитории составляло 500 000 МЕ и 36 000 МЕ в 1 г геля.

Обработка полученных результатов проводилась с применением стандартных пакетов программ прикладного статистического анализа (Stastica for Windows v.7.0, Microsoft Excel 2007 и др.) с использованием параметрического t-критерия Стьюдента (при нормальном распределении показателей), непараметрических критериев (Манна-Уитни, Вилкоксона), критерия &khgr;2. Различия между показателями считали статистически значимыми при p<0,05.

Результаты и обсуждение

При анализе анамнестических данных нами была выявлена высокая частота заболеваний шейки матки у обследуемых беременных. В 1-й группе доброкачественные заболевания шейки матки наблюдались у 10 (33,3%) пациенток, доминировали экзо- и эндоцервициты, кондиломы вульвы и влагалища - у 7 (23,3%). Эктопии выявлялись у 9 (30%) пациенток, из них получили лечение только 5 (16,6%).

Среди пациенток 2-й группы доброкачественные заболевания шейки матки наблюдались у 28 (70%), цервициты - у 23 (57,5%), остроконечные кондиломы - у 3 (7,5%). Эктопии выявлялись у 18 (45%), среди них были пролечены только 8 (20%). У 11 (27,5%) пациенток в анамнезе во 2-й группе наблюдалась цервикальная интраэпителиальная неоплазия шейки матки (СIN I-II), 1 (2,5%) пациентке с СIN III проведена петлевая эксцизия.

В 3-й группе (группа сравнения) доброкачественные заболевания шейки матки наблюдались у 3 (10%) пациенток, эктопия выявлена у 13 (43,3%), лечение проведено у 5 (16,7%). У 1 (3,3%) пациентки с CIN в анамнезе была проведена конизация шейки матки.

У пациенток всех групп в анамнезе отмечался высокий процент заболеваний, передаваемых половым путем (23,3, 27,5 и 16,7% соответственно) (рис. 1).

Рисунок 1. Число случаев заболеваний, передаваемых половым путем, у обследованных беременных. Примечание. * - различие показателей в 1-й и 2-й группах по сравнению с таковыми в 3-й группе достоверно (p<0,05).
Хронические воспалительные заболевания гениталий в 1-й и 2-й группах у пациенток с заболеваниями шейки матки наблюдались чаще (22,6 и 29% соответственно), чем в группе сравнения (9,2%). У беременных 1-й и 2-й групп чаще, чем в группе сравнения, выявлялись бактериальная и вирусная урогенитальные инфекции, особенно их сочетанные формы.

Таким образом, у обследованных беременных отмечен отягощенный акушерско-гинекологический анамнез: превалировали вирусные инфекции и инфекционно-воспалительные заболевания, высокая частота заболеваний шейки матки, определяющие высокий риск развития инфекционно-воспалительных осложнений, что косвенно указывает на несостоятельность факторов локального иммунитета и неспецифической резистентности организма.

Среди обследованных беременных различные заболевания шейки матки в анамнезе преобладали у пациенток 1-й и 2-й групп (53 и 62% соответственно), а в группе сравнения заболевания шейки матки составили 22% (рис. 2).

Рисунок 2. Состояние шейки матки у беременных обследованных групп по данным кольпоскопии. Примечание. Различия показателей достоверны: * - по сравнению с показателями 3-й группы (p<0,05); ** - по сравнению с показателями 2-й группы (p<0,05); МПЭ - многослойный плоский эпителий; НЗТ - незавершенная зона трансформации.

При обследовании беременных в структуре заболеваний шейки матки в 1-й группе доминировали экзоцервициты, эндоцервициты, кондиломы вульвы и влагалища. Во 2-й группе у всех 40 (100%) пациенток выявлялись экзо- и эндоцервициты, у каждой второй выявлена CIN разной степени. При кольпоскопии у пациенток 2-й группы выявлено большое число (87,5%) заболеваний шейки матки. Нормальная кольпоскопическая картина наблюдалась лишь в 27,5% случаев.

Цитологическое исследование цервикальных мазков по Папаниколау (Рар-мазков) остается основным методом скрининга предраковых заболеваний шейки матки. Результаты проведенной нами работы показали высокую информативность данного метода исследования и выявили преобладание мазков II класса, которые являются характерными цитологическими особенностями всех доброкачественных заболеваний шейки матки (рис. 3).

Рисунок 3. Результаты цитологического исследования цервикальных мазков у беременных обследованных групп. Примечание. Различия показателей достоверны по сравнению: * - с показателями 3-й группы; ** - с показателями 2-й группы.
Они наблюдались в 1-й группе у 27 (90%), во 2-й - у 16 (40%), в 3-й группе - у 22 (73,3%) беременных. III класс мазка доминировал у 24 (60%) пациенток 2-й группы и не наблюдался у беременных с неизмененной шейкой матки (3-я группа). Цитологические признаки папилломавирусного поражения шейки матки были отмечены у 8 (26,7%) беременных 1-й группы только во II и III триместрах беременности. Во 2-й группе койлоцитоз в сочетании с дискератозом многослойного плоского эпителия был выявлен у 35 (87,5%) беременных. Гипер- и паракератоз также преобладал у беременных 2-й группы с CIN (57,5%). В группе сравнения гипер- и паракератоз не встречались.

Представленные данные еще раз подтверждают, что цитологический метод исследования в настоящее время остается ведущим в диагностике заболеваний шейки матки, что не противоречит данным В.Н. Прилепской, Г.Н. Минкиной, Л.С. Ежовой [1, 2, 4-6].

Наличие у беременных ПВИ и урогенитальных инфекций выявило резкое снижение местного иммунитета, наиболее выраженное при персистенции ВПЧ высокого канцерогенного риска, что согласуется с данными Н.В. Зароченцевой [3].

При проведении исследования уровней иммуноглобулинов классов А, М, G и sIgA (табл. 1) и про- и противовоспалительных цитокинов в цервиковагинальных смывах у беременных 1-й и 2-й групп выявлены значительные изменения по сравнению с показателями у беременных без ПВИ.

Особенно выраженные изменения в содержании иммуноглобулинов наблюдались у беременных 2-й группы, при этом характерными являлись крайне низкая продукция sIgA (2,1±0,5 мг/л) и высокий уровень IgM (25,8±1,1 мкг/мл), что подтверждает выраженные изменения локального иммунитета. Сравнительное исследование их содержания у беременных с эктопией и CIN показало, что наиболее выраженное снижение sIgA и наиболее высокий уровень IgM отмечались у беременных с CIN. Это свидетельствует о том, что степень нарушения местного иммунитета прямо пропорциональна тяжести патологии шейки матки, вызванной ВПЧ высокого канцерогенного риска.

У большинства пациенток в цервиковагинальном смыве наблюдалось достоверное повышение уровня ФНО-α, ИЛ-6 и ИЛ-8, свидетельствующее об активации воспалительного процесса. В работах A. Szarka и соавт. [16] имеются неоспоримые данные об отрицательной диагностической и прогностической значимости ИЛ-8 и высоких концентраций ФНО-α у беременных.

Повышенная экспрессия ИЛ-8 свидетельствует о степени тяжести состояния не только беременных женщин, но также их новорожденных и детей раннего возраста, так как известно, что этот показатель коррелирует с тяжестью респираторных заболеваний, часто наблюдаемых у детей [15].

Уровни ФНО-α и ИЛ-8 были достоверно выше у беременных 2-й группы с высокоонкогенными типами ВПЧ, что является признаком развития иммунопатологического процесса и местного воспаления. При этом уровни ИФН-γ и ИФН-α у беременных 1-й, 2-й и 3-й групп статистически значимо не различались.

ИЛ-6 многими исследователями рассматривается как фактор патогенности, усиливающий воспаление вследствие того, что он тормозит активность естественных регуляторных клеток и участвует в становлении противовирусного и противомикробного иммунитета. Статистически значимое увеличение концентрации ИЛ-6 в цервиковагинальных смывах и крови у женщин с бессимптомной ПВИ было обнаружено также в работе исследователей, которые сделали вывод, что высокий уровень ИЛ-6 может быть маркером персистенции ПВИ [14].

По результатам нашего исследования, содержание ИЛ-6 в цервиковагинальном смыве было повышенным как в 1-й, так и во 2-й группе (34,3±6,6 и 38,2±5,3 пг/мл соответственно).

В то же время у беременных при инфицировании ВПЧ, особенно высокоонкогенными типами, отмечено снижение уровня ИЛ-4 как в 1-й, так и во 2-й группах, что можно рассматривать как показатель безопасности при местном применении рекомбинантного интерферона-альфа 2b человека (табл. 2).

Лечение беременных осуществлялось по индивидуально подобранным схемам в соответствии с характером и степенью выраженности выявленных нарушений, комплексно с применением интерферонотерапии и деструктивных методов; кроме того, проводилась санация с применением антибактериальных препаратов системного и местного действия.

Препараты интерферона в форме суппозиториев особенно важны для лечения ПВИ [7]. Интерфероны имеют непосредственную противовирусную активность. В результате активации внутриклеточных ферментных систем происходит блокирование синтеза вирусных нуклеиновых кислот и белков, что приводит к прекращению размножения вирусов. Терапевтическое действие препарата Виферон обеспечивается не только входящим в его состав интерфероном, а всем комплексом компонентов, взаимно дополняющих функции друг друга. Эффект антиоксидантов заключается в пролонгации циркуляции интерферона и усилении его активности.

Особенно выраженные изменения в содержании иммуноглобулинов наблюдались у беременных подгрупп 1A и 2A после комбинированного лечения по сравнению с таковыми в подгруппах 1В и 2В после монотерапии (табл. 3).

При этом характерным являлось повышение продукции sIgA по сравнению с данными до лечения.

У большинства пациенток подгрупп 1A и 2A в цервиковагинальном смыве наблюдалось достоверное снижение уровня ФНО-α после лечения, свидетельствующее об уменьшении выраженности воспалительного процесса (табл. 4).

Уровни ФНО-α и ИЛ-8 были достоверно выше у беременных 2-й группы с высокоонкогенными ВПЧ. ИФН-γ и ИЛ-8 отвечают за неспецифический иммунитет, при этом уровни ИФН-γ у беременных 1-й и 2-й групп не различались. Уровень ИЛ-8 был повышен как в 1-й, так и во 2-й группе, что является признаком иммунопатологического процесса и мощного воспаления, и достоверно снизился после комбинированного лечения, особенно в подгруппах 1A и 2A. В то же время у беременных при инфицировании ВПЧ, особенно высокоонкогенными типами, отмечено снижение уровня ИЛ-4 как в 1-й, так и во 2-й группе. По результатам нашего исследования, содержание ИЛ-6 имело тенденцию к снижению после лечения в подгруппе 1В и во 2-й группе.

Таким образом, после проведенного лечения у пациенток 1-й группы отмечено улучшение клинической картины: уменьшение размеров аногенитальных кондилом у 12 (40%) беременных, у 5 (16,7%) - уменьшение количества кондилом, а у 4 (13,3%) - практическое исчезновение аногенитальных кондилом. У 1 (3,3%) пациентки с CIN I по результатам цитологического исследования наблюдался ее регресс. Количество кондилом вульвы и влагалища не увеличилось, и наблюдалась стабилизация процесса у 13 (43,3%) больных. У 14 (46,7%) беременных после проведенного лечения при наличии обширных по площади аногенитальных кондилом была проведена химическая деструкция, а у 2 (6,7%) - радиоволновое удаление.

У пациенток 2-й группы по результатам клинических и кольпоскопических исследований отмечено, что из 13 наблюдений с CIN I, появившихся во время беременности, 10 (77%) регрессировали, число беременных с CIN I-II (10) осталось прежним, и наблюдалась стабилизация процесса, число случаев CIN III осталось на прежнем уровне. Количество кондилом вульвы и влагалища не увеличивалось, и даже у 2 (25%) беременных они регрессировали. У 6 (15%) беременных после курса лечения проведена химическая деструкция кондилом наружных половых органов.

После адекватной терапии ИППП и санации наблюдалось улучшение микробиоценоза влагалища, а также снижение частоты ИППП: так, в 1-й группе отмечено, что вирус простого герпеса (ВПГ) выявлялся у 8 (26,7%) пациенток, цитомегаловирус (ЦМВ) - у 6 (20%), уреаплазмы - у 3 (10%), микоплазмы - у 1 (3,3%), хламидии - у 1 (3,3%), гарднереллы - у 7 (23,3%). Во 2-й группе отмечено снижение частоты инфекционных и дисбиотических заболеваний с 63 до 33,3%; так, ВПГ определялся у 8 (20%), ЦМВ - у 4 (10%), уреаплазмы - у 5 (12,5%), микоплазмы - у 3 (7,5%), хламидии - не выявлялись, гарднереллы - у 4 (10%). Чаще всего наблюдались ассоциации вирусов, бактерий и грибов, моноинфекция выявлялась у ⅓ пациенток.

На фоне ПВИ у беременных 1-й и 2-й групп в цервиковагинальном смыве наблюдалось изменение содержания иммуноглобулинов всех типов по сравнению с этим показателем у беременных без ПВИ. Особенно выраженные изменения в содержании иммуноглобулинов наблюдались у беременных подгрупп 1A и 2A после комбинированного лечения по сравнению с результатами в подгруппах 1В и 2В после монотерапии. При этом характерными являлись повышение продукции sIgA по сравнению с его уровнем до лечения (2,1±0,5 мг/л) и снижение высокого уровня IgG с 1301,0±53,2 до 674,2±39,7 мкг/мл, наиболее выраженные изменения отмечались у беременных с CIN.

У большинства пациенток подгрупп 1A и 2A в цервиковагинальном смыве наблюдалось достоверное снижение уровня ФНО-α после лечения, более выраженное у беременных 2-й группы, чем в 1-й группе. Уровни ИФН-γ у беременных 1-й и 2-й групп не различались. Уровень ИЛ-8 был повышен как в 1-й, так и во 2-й группе и достоверно снизился после комбинированного лечения. У беременных при инфицировании ВПЧ, особенно высокоонкогенными типами, отмечено снижение уровня ИЛ-4 как в 1-й, так и во 2-й группе. По результатам нашего исследования, содержание ИЛ-6 имело тенденцию к снижению после лечения.

На фоне проводимой терапии уменьшилось количество гестационных осложнений с 32 до 15% (внутриутробное инфицирование, фетоплацентарная недостаточность, гнойно-септические осложнения).

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о высоком терапевтическом и иммуномодулирующем эффекте препарата Виферон у беременных с ПВИ, особенно при применении комбинированной схемы, проявляющемся в достоверном улучшении локального иммунитета, что способствовало снижению выраженности клинических проявлений ПВИ.

Выводы

1. В структуре заболеваний шейки матки у беременных с ПВИ и наличием низкоонкогенных типов вируса преобладают экзо- и эндоцервициты (93,3%), кондиломы вульвы и влагалища (100%), кондиломы шейки матки (20%), цервикальная интраэпителиальная неоплазия I степени (3%). У беременных с вирусом высокого канцерогенного риска в 60% встречается цервикальная интра­эпителиальная неоплазия разной степени. У беременных с ПВИ наблюдаются нарушение местного иммунитета и снижение sIgA, достоверное повышение содержания IgG и изменение уровней провоспалительных цитокинов, особенно выраженные при ВПЧ высокого канцерогенного риска.

2. Лечение беременных с клиническими и субклиническими формами ПВИ с применением комбинированной терапии, в состав которой входит препарат Виферон, приводит к достоверному улучшению состояния местного иммунитета: повышению содержания sIgA, снижению уровня ФНО-α в 2,5 раза у беременных с кондиломами (р<0,01), а у беременных с ВПЧ высокого канцерогенного риска - повышение содержания sIgA в 4 раза и снижение в 3 раза уровня ФНО-α.

3. В комплекс иммунотерапии у беременных с ПВИ наряду с применением системных иммуномодуляторов (введение препарата Виферон, суппозитории ректальные 500 000 МЕ) необходимо включать препараты локального действия - Виферон в виде геля 36 000 МЕ - интравагинально для стимуляции местного иммунитета, начиная с 14 нед беременности, и проводить повторные курсы в 22-24 , 32-34 нед беременности:

- при аногенитальных кондиломах - Виферон в виде геля 36 000 МЕ на пораженную область 5-6 раз в день в сочетании с суппозиториями Виферон по 500 000 МЕ ректально 2 раза в сутки в течение 10 дней;

- при ВПЧ-ассоциированных заболеваниях шейки матки - гель Виферон (36 000 МЕ) интравагинально 10 дней в сочетании с суппозиториями Виферон 500 000 МЕ ректально 2 раза в сутки в течение 10 дней.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail