В настоящее время ожирение рассматривается в качестве одной из основных причин нарушений функции репродуктивной системы у женщин, ведущих к снижению фертильности, патологическому течению беременности и родов.

Одно из самых ранних исследований, которое показало связь между ожирением и нарушением репродуктивной функции, было опубликовано в начале XX века H. Evans и K. Bishop (1922). При этом авторами было отмечено, что фертильность восстанавливалась на фоне снижения избыточной массы тела. Взаимосвязь между нарушениями репродуктивной системы и ожирением была изложена в 1934 г. в классической статье Штейна и Левенталя при описании синдрома поликистозных яичников. В 1952 г. J. Rogers и G. Mitchell представили результаты наблюдения за женщинами с ожирением, ановуляторными менструальными циклами и олиго- или аменореей. После консультации диетологов у большинства похудевших пациенток ритм менструаций восстановился; у тех, кому не удалось похудеть, сохранялась олигоменорея. Хотя эти наблюдения были относительно случайными, они заложили основу для последующих исследований связи ожирения с ановуляцией. В последующие годы исследователи неоднократно подчеркивали высокую частоту нарушений менструального цикла, бесплодия, привычного невынашивания беременности у женщин с избыточной массой тела.

Патологическое влияние ожирения на репродуктивную систему прослеживается с самого начала ее функционирования. Частота нарушений менструальной функции у девушек с ожирением значительно выше, чем у подростков с нормальной и низкой массой тела.

Процессы пубертатного периода в норме ассоциированы с накоплением жировой ткани и изменениями продукции лептина [17, 61]. Примерно в 10-11 лет у здоровых девочек происходит резкое повышение уровня лептина в сыворотке крови, что совпадает с физиологическим скачком роста. Лептин действует как сигнальная система от жировой ткани к головному мозгу, «информируя» его о том, что критическая масса жировой ткани достигнута для инициации пубертата и дальнейшего становления репродуктивной функции [2, 22, 26]. Увеличение образования лептина адипоцитами в препубертатном периоде у девочек ответственно за повышение образования кисспептина в нейронах аркуатного и передневентрально-паравентрикулярного ядер гипоталамуса. Это способствует началу пульсирующей секреции гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) в гипоталамусе с последующим циклическим образованием гонадотропинов и наступлению менархе. Менархе в среднем наступает в 12,5 года, когда в организме накапливается определенное количество жира. После менархе уровень лептина снижается и вновь начинает нарастать с периода половой зрелости вплоть до менопаузы.

Снижение чувствительности тканей к инсулину также является физиологическим феноменом для пубертата. Вклад в развитие инсулинорезистентности у подростков вносят повышенные уровни половых гормонов, гормона роста и кортизола, свойственные пубертатному становлению. В этот период изменения образа жизни, ведущие к нарушению баланса потребления и расхода энергии, могут спровоцировать прибавку массы тела.

Наличие ожирения у девочек-подростков отражается на процессе полового созревания. Этот процесс у подростков с избыточной массой тела начинается раньше, чем у девушек с нормальной массой тела [5], в частности, раньше наступает менархе. Так, при избыточной массе тела менархе начинается на 1,4±0,2 года раньше, чем у девочек с нормальной массой тела, т.е. возраст наступления менархе снижается до 9-11 лет [1]. Причем ускорение темпов полового созревания не соответствует темпам развития генитального аппарата. Ранний возраст менархе можно рассматривать как независимый прогностический фактор нарастания индекса массы тела (ИМТ) и других осложнений ожирения. По данным ряда авторов, свое­временное наступление менархе у женщин с различными формами ожирения и нарушениями репродуктивной функции наблюдается лишь в 31% случаев. Но с течением времени данная тенденция меняется на противоположную, в результате чего девушки с ожирением вступают в репродуктивный период позже, чем их здоровые сверстницы, а впоследствии формируется хроническая ановуляция, риск развития которой находится в прямой зависимости от величины ИМТ.

Кроме того, у девочек с избыточной массой тела могут наблюдаться отклонения в порядке появления половых признаков. У них встречается изолированное пубархе, частота которого доходит до 33%, в то время как в популяции этот показатель составляет 15%. Эндокринной основой несвоевременной манифестации полового оволосения является чрезмерное адренархе.

Гормональный статус подростков с регулярными менструациями характеризуется относительной гипер­эстрогенемией, а состояние эндокринной системы при ожирении и нарушениях менструального цикла - повышением соотношения андрогены/эстрогены, повышением биологической активности половых гормонов, повышением активности кортизола, тенденцией к увеличению индекса лютеинизирующий гормон (ЛГ)/фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) и снижением концентрации гормона роста.

Эндокринно-метаболические аномалии, ассоциированные с ожирением, приводят к нарушениям функций репродуктивной системы и в последующие годы. При ожирении в 2-5 раз чаще возникают различные формы нарушений менструального цикла, такие как олигоменорея и аменорея, повышена частота маточных кровотечений и патологии эндометрия [7, 8, 9, 19, 63]. Преобладающим типом нарушения менструальной функции является опсоменорея - у 60%, аменорея встречается в 29% случаев. ИМТ ≥30 кг/м² ассоциируется с гиперандрогенемией и повышением частоты гирсутизма. По данным эпидемиологических исследований [62], у женщин с ИМТ ≥29 кг/м² риск развития рака эндометрия в 3 раза выше, чем у женщин с нормальной массой тела.

При ожирении примерно в 3 раза чаще отмечается ановуляторное бесплодие, значительно снижается эффективность различных видов терапии, направленной на восстановление фертильности. Так, в Европейском многоцентровом исследовании, проведенном под руководством J. Rich-Edwards и соавт. (1994), было показано, что у женщин с ИМТ ≥30 кг/м² распространенность бесплодия в 2,7 раза выше, чем у женщин с нормальной массой тела. Частота и выраженность нарушений репродуктивной функции, как и других сопутствующих ожирению заболеваний, возрастает с увеличением степени ожирения и количества жировой ткани, особенно в висцеральной области. Роль ожирения в патогенезе нарушений функций репродуктивной системы подтверждается восстановлением овуляторного менструального цикла после нормализации массы тела [11, 35, 42, 45, 46].

В случае наступления беременности встречаются такие осложнения, как угроза прерывания беременности, макросомия плода, развитие гестозов, вплоть до тяжелой формы - эклампсии и гибели плода [14, 33, 37, 48, 49]. Осложнения гестационного процесса у женщин с ожирением отмечаются в 45-85% случаев [18, 46]. При наступлении беременности частота ранних гравидарных потерь достигает 40-50%. У женщин с ожирением чаще наблюдаются такие осложнения родов и послеродового периода, как слабость родовой деятельности, преждевременное или запоздалое излитие околоплодных вод [55]. Гестоз, крупные размеры плода, аномалии родовой деятельности - все это способствует увеличению частоты оперативных вмешательств в родах, асфиксии плода и новорожденного, родового травматизма матери и новорожденного.

Особую значимость приобретает проблема ожирения в период перименопаузы. Поскольку жировая ткань является местом конверсии биоактивных эстрогенов из андрогеновых предшественников, казалось бы, у женщин с ожирением реже должны развиваться такие проявления климактерических расстройств, как вегетососудистые нарушения, остеопороз. Однако результаты ряда исследований показали, что у женщин с ожирением повышение уровня ФСГ и снижение концентрации эстрогенов наступает в среднем на 4 года раньше, поэтому у женщин 40-44 лет, страдающих ожирением, «приливы» отмечаются чаще по сравнению с женщинами, имеющими нормальную массу тела, и лишь к 50-55 годам эти различия стираются [57].

Несмотря на многочисленность сообщений о нарушениях функции репродуктивной системы у женщин с ожирением, до настоящего времени механизмы развития этих расстройств пока еще не вполне ясны, а выраженность не всегда коррелирует с ИМТ, традиционно используемым для диагностики ожирения. Вместе с тем становится все более очевидным, что жировая ткань, особенно висцерального происхождения, играет важную роль как в метаболизме половых гормонов, так и в синтезе биологически активных веществ (лептин, адипонектин, резистин и др.), обладающих эндокринной и паракринной активностью [10].

Установлено, что ожирение ассоциировано с рядом аномалий в эндокринном балансе (рис. 1).

Прежде всего при ожирении развивается гиперлептинемия [19, 20, 27, 40, 51, 60], важнейшими следствиями которой являются:

- нарушение характера пульсирующей секреции ГнРГ, а следовательно, и характера образования гонадотропинов;

- подавление стероидогенеза в клетках яичников;

- нарушение механизмов обратной связи в регуляции менструального цикла;

- нарушение процессов питания эмбриона и увеличение вероятности его гибели при наступлении беременности.

Гиперлептинемия может оказывать стимулирующее действие на некоторые гипоталамические рилизинг-факторы, в частности на кортикотропин-рилизинг-гормон (КТРГ). Повышение секреции КТРГ может приводить к нарушению секреции ФСГ и ЛГ, в результате чего подавляются созревание доминантного фолликула и овуляция.

Рецепторы к лептину обнаружены на поверхности гранулезных клеток, клеток теки и интерстициальных клеток яичников. Так, R. Zachow и D. Magoffin (1997), принимая во внимание данные о наличии мРНК-рецепторов лептина в овариальной ткани, продемонстрировали прямое действие указанного гормона на стероидогенез клеток гранулезы крыс in vitro. При этом было показано дозозависимое подавляющее действие лептина на инсулиноподобный фактор роста 1-го типа (ИФР-1), потенциированное увеличением стимулированного ФСГ-синтеза эстрадиола клетками гранулезы. Эти данные подтверждают гипотезу о том, что повышение уровня лептина у лиц с ожирением может противодействовать созреванию доминантного фолликула и овуляции.

Весьма интересными являются данные L. Spicer и C. Francisco (1997), свидетельствующие о том, что лептин в нарастающих концентрациях (10-300 нг/мл) ингибирует инсулинзависимую продукцию эстрадиола и прогестерона в культуре клеток гранулезы. Этот эффект обусловлен наличием специфических сайтов связывания для лептина.

Таким образом, лептин подавляет процессы стероидогенеза в гранулезных клетках и клетках теки [3], проявляя антагонизм по отношению к ИФР-1, инсулину, ЛГ и трансформирующему фактору роста-β (ТФР-β). Кроме того, независимо от влияния на механизмы стероидогенеза, высокие концентрации лептина подавляют развитие доминантного фолликула и нарушают овуляцию.

У женщин с ожирением уровень циркулирующего глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), снижен, что является ответом печени на увеличенные уровни циркулирующего тестостерона и инсулина [3, 61]. Инсулин непосредственно ингибирует синтез ГСПГ в гепатоцитах. Распределение жира также играет важную роль в изменении концентрации ГСПГ. У женщин с центральным (андроидным) ожирением уровень ГСПГ в плазме крови обычно ниже, чем у женщин того же возраста и с сопоставимой массой тела с периферическим (гиноидным) ожирением.

Ожирение также сочетается с повышенной продукцией эстрогенов. Еще в 1978 г. P. Siiteri и P. MacDonald обнаружили, что в жировой ткани происходит ароматизация андрогенов и таким путем образуется ⅓ циркулирующих эстрогенов. Связь между количеством жировой ткани и содержанием эстрогенов была выявлена в ряде исследований. Выраженность ароматизации существенно коррелирует с массой жира. При ожирении повышается активность ароматазы в адипоцитах и увеличивается конверсия андрогенов в эстрогены. Помимо этого, гиперэстрогению обусловливает снижение уровня ГСПГ и изменение метаболизма эстрогенов, ведущее к относительному увеличению биологически активных фракций. Таким образом, 3 механизма обеспечивают присутствие в крови повышенного количества биологически активного эстрадиола при ожирении:

- повышенная продукция эстрадиола из эстрона в периферических (экстраовариальных) тканях, поддерживающая увеличенные уровни циркулирующего эстрадиола;

- повышенный уровень биологически активного циркулирующего эстрадиола вследствие сниженного уровня ГСПГ;

- локальная конверсия эстрона в эстрадиол в тканях-мишенях. Этот локальный механизм физиологически значим в таких тканях-мишенях, как молочная железа, в которой развивается пролиферация ткани в ответ на действие эстрогенов.

При ожирении соотношение эстрон/эстрадиол меняется в сторону эстрона, что предрасполагает к нарушению нормального функционирования механизма обратной связи. Гиперэстрогенемия сенсибилизирует гонадотрофы гипофиза к ГнРГ и снижает пороговый уровень овариального эстрадиола, необходимый для начала овуляторного подъема ЛГ. Гиперстимуляция незрелых фолликулов, вероятно, лежит в основе их кистозного перерождения [6].

Увеличение частоты нарушений менструальной функции при прогрессировании ожирения обусловлено изменением экстрагландулярного образования эстрона из андрогенов и ингибированием циклической секреции ЛГ.

Кроме того, ожирение сочетается с меньшим образованием неактивных метаболитов эстрадиола (2-гидроксиэстрогенов) и высокой продукцией активных метаболитов. На фоне гиперэстрогении и прогестерон-дефицитного состояния удлиняется время пролиферации эндометрия, что приводит к развитию его гиперплазии, проявляющейся кровотечениями у 50-60% женщин с ожирением. При ожирении возникает повышенный риск развития не только гиперпластических процессов, но и рака эндометрия и молочных желез.

Важнейшими следствиями гиперэстрогенемии являются нарушение механизмов обратной связи в регуляции менструального цикла, нарушение овуляции, усиление пролиферации эпителиальных клеток протоков молочных желез и клеток эндометрия, маточные кровотечения.

В механизмах нарушений репродуктивной функции при ожирении важную роль играют гиперинсулинемия и инсулинорезистентность [43, 53, 57]. Увеличение образования и секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы при ожирении вызвано, в частности, β-эндорфи­ном вследствие повышения активности опиоидергической системы мозга, а также высокими концентрациями свободных жирных кислот и глюкозы [51].

Инсулинорезистентность при андроидном ожирении обусловлена повышением содержания свободных жирных кислот в крови и подавлением захвата инсулина гепатоцитами вследствие увеличения образования андрогенов. Кроме того, повышенное образование лептина адипоцитами стимулирует липолиз в жировой ткани и скелетных мышцах и подавляет действие инсулина в периферических органах и тканях. Кстати, в физиологических условиях лептин ослабляет продукцию инсулина в поджелудочной железе, но при ожирении этого не происходит из-за лептинорезистентности [59].

Важнейшие следствия гиперинсулинемии:

- увеличение количества мРНК Р450с17α;

- повышение синтеза андрогенов в тека-клетках яичников, пролиферация тека-клеток;

- ФСГ-стимулированный синтез эстрогенов;

- повышение уровня секреции ЛГ;

- активация гена ГнРГ;

- снижение синтеза печенью ГСПГ;

- повышение уровня свободного тестостерона;

- увеличение риска развития рака эндометрия и/или молочных желез.

При инсулинорезистентности и гиперинсулинемии инсулин проникает в область гипоталамуса, что приводит к повышенному выбросу КТРГ, который запускает ряд гормональных изменений в гипофизе и периферических эндокринных железах [58]. При этом усиливается секреция адренокортикотропного гормона (АКТГ), пролактина в гипофизе и снижается секреция гормона роста и тиреотропного гормона (ТТГ). Под воздействием повышенной стимуляции АКТГ усиливается продукция кортизола надпочечниками. Повышение секреции КТРГ также может приводить к нарушению секреции ФСГ и ЛГ. Избыток инсулина усиливает выброс ЛГ в ответ на стимуляцию гипофиза гонадолиберином.

Роль инсулина в овариальной функции сводится к усилению ЛГ-зависимого синтеза тестостерона. Избыток инсулина подавляет продукцию ГСПГ в печени, тем самым повышая содержание в крови биологически активных фракций тестостерона. Таким образом, инсулин увеличивает уровень свободного тестостерона через 2 независимых механизма: увеличение яичниковой секреции предшественников тестостерона (например, андростендиона) и супрессию ГСПГ.

Однако неясно, каким образом инсулин стимулирует продукцию андрогенов в яичниках, в то время как организм «резистентен» к действию инсулина. Для объяснения этой парадоксальной ситуации был предложен ряд гипотез:

1) инсулин действует на яичник не только через рецепторы инсулина, но также через рецепторы ИФР-1 в яичниках;

2) так как инсулин обладает множеством функций, можно предположить селективный дефект некоторых из них;

3) может наблюдаться органоспецифичность чувствительности к инсулину;

4) инсулин может связываться с гибридным инсулиновым рецептором (подобное маловероятно, так как гибридные рецепторы к инсулину не были идентифицированы в яичниках человека).

Инсулиновые рецепторы и рецепторы ИФР-1 были идентифицированы в гранулезной ткани, клетках теки и стромальных клетках яичников здоровых женщин и женщин с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ). ИФР-1 и ИФР-2 - хорошо известные модуляторы функции яичников. Указанные факторы роста способны влиять на процессы стероидогенеза в яичниках, что проявляется стимуляцией секреции ЛГ и усилением ЛГ-индуцированного синтеза андрогенов тека-клетками, увеличением выработки ФСГ-зависимых рецепторов клетками гранулезы, повышением их чувствительности к ФСГ и эстрадиолу, увеличением ароматазной активности в клетках гранулезы, благодаря чему стимулируется секреция эстрадиола. Активация рецепторов приводит к уменьшению периферического уровня ИФР-связыва­ющего белка (ИФРСБ) в результате подавления продукции ИФРСБ I и II типа и увеличения активности ИФРСБ-протеазы. Уменьшение уровня ИФРСБ способствует увеличению биодоступности ИФР, повышая также конечный эффект ИФР-1 и ИФР-2 на уровне тканей-мишеней. Система ИФР/ИФРСБ регулируется инсулином. В частности, инсулин усиливает собственный эффект и эффект ИФР путем увеличения количества ИФР-рецепторов I типа. Инсулин также способен ингибировать продукцию ИФРСБ I типа, что увеличивает биодоступность ИФР. Таким образом, гиперинсулинемия может приводить к формированию замкнутого круга, результатом которого будет избыточное влияние инсулина и ИФР на яичники.

Показано, что ИФР-1 оказывает свое действие в физиологических концентрациях, в то время как инсулин в нормальных концентрациях подобного действия на организм не оказывает, за исключением его синергического воздействия на ЛГ-индуцированный синтез андрогенов тека-клетками. Несмотря на то что рецепторы инсулина и ИФР-1 являются продуктами деятельности разных генов, в результате их структурного сходства инсулин может связываться с рецепторами ИФР-1, хотя с меньшим сродством, чем с собственными рецепторами [12, 13]. Однако при гиперинсулинемии, а также в ситуации, когда рецепторы инсулина блокированы или имеется их дефицит, можно ожидать, что инсулин будет связываться с рецепторами ИФР-1 в большей степени и активировать ферментные процессы, аналогично этому фактору. Таким образом, в условиях гиперинсулинемии эффект инсулина опосредуется через рецепторы ИФР-1, инсулин имитирует его действие, повышая синтез андрогенов в яичниках [3, 4, 43].

Кроме того, для объяснения чувствительности клеток яичников к воздействию инсулина можно предположить, что стимуляция яичниковой продукции андрогенов и транспорта глюкозы осуществляются различными внутриклеточными сигнальными системами. Исследования на гранулезных клетках яичников свиней и тека-клетках женщин с СПКЯ позволили предположить, что инозитолфосфогликан является вторичным посредником внутриклеточной сигнальной системы, стимулирующей стероидогенез в этих тканях. Инозитолфосфогликан - усилительная сигнальная система, которая может оставаться неповрежденной при состояниях, характеризующихся инсулинорезистентностью, в условиях дефектной тирозинкиназной системы и нарушенного транспорта глюкозы. Следовательно, при использовании альтернативной внутриклеточной сигнальной системы влияние инсулина на стероидогенез будет сохранено даже в условиях значительной инсулинорезистентности на фоне нарушения толерантности к глюкозе.

Идея о том, что инсулин стимулирует продукцию андрогенов яичниками путем прямой активации своих собственных рецепторов, подтверждается сообщениями группы S. Franks (1999), показавшей на культуре гранулезных клеток человека, что влияние инсулина на стероидогенез в яичниках опосредовано собственными инсулиновыми рецепторами, а не рецепторами к ИФР-1.

Развитие гиперандрогении при гиперинсулинемии можно объяснить стимуляцией инсулином яичникового цитохрома Р450с17α - ключевого фермента биосинтеза андрогенов в яичниках, который бифункционален, обладая одновременно активностью 17α-гидроксилазы и 17,20-лиазы (Р450с17). В тека-клетках яичника Р450с17α преобразует прогестерон в 17α-гидроксипрогестерон с помощью своей 17α-гидроксилазной активности, а затем превращает 17α-гидроксипрогестерон в андростендион через его действие как 17,20-лиазы. Андростендион преобразуется в тестостерон при помощи фермента 17-β-гидро­ксистероиддегидрогеназы. У многих женщин с ожирением и СПКЯ проявляется повышенная активность яичникового цитохрома Р450с17α в виде явного усиления 17α-гидроксилазного и, в меньшей мере, 17,20-лиазного действий, и это, вероятно, приводит к излишней продукции андрогенов в яичниках.

W. Miller и соавт. [38] выявили сериновое фосфорилирование Р450с17α у человека. Если один и тот же фактор фосфорилирует серин инсулинового рецептора, приводя к инсулинорезистентности, также фосфорилирует серин Р450с17α, приводя к гиперандрогении, это могло бы объяснить взаимосвязь ожирения и инсулинорезистентности через единый генетический дефект.

Возможно, механизмы стимуляции инсулином и ИФР-1 стероидогенеза в яичнике могут быть разделены на неспецифические и специфические. Неспецифические заключаются в классическом действии инсулина на метаболизм глюкозы, аминокислот и синтез ДНК. В результате повышается жизнеспособность клетки и, следовательно, усиливается синтез гормонов. Специфические механизмы включают прямое действие инсулина / ИФР-1 на стероидогенные ферменты, синергизм между инсулином и ЛГ/ФСГ и влияние на количество рецепторов к ЛГ.

Инсулин и ИФР-1, действуя синергично с ФСГ, стимулируют ароматазную активность клеток гранулезы, тем самым увеличивают синтез эстрадиола. Кроме того, они приводят к повышению содержания рецепторов к ЛГ, усиливая ЛГ-зависимый синтез андростендиона тека- и стромальными клетками.

Взаимосвязь ожирения и гиперандрогении выявляется как клинически (гирсутизм), так и лабораторно (повышение уровня тестостерона) [43, 52, 54]. Повышение скорости метаболизма андрогенов у женщин с ожирением сочетается с повышением скорости их продукции, причем скорость продукции прямо коррелирует с ИМТ и зависит от типа распределения жировой ткани - при висцеральном ожирении скорость продукции тестостерона значительно выше, чем при гиноидном.

У женщин с ожирением определяется повышенная активность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, что сопровождается увеличением синтеза кортизола и надпочечниковых андрогенов [4].

Избыточная секреция гипофизом ЛГ и сниженная выработка ГСПГ, а также ИФР-1-связывающего белка (ИФРСБ-1) в печени, увеличенная секреция в надпочечниках дегидроэпиандростерона-сульфата (ДЭА-С) и увеличенная секреция яичниками андростендиона - все это относится к порочному кругу, который поддерживает ановуляцию и избыток андрогенов при ожирении (рис. 2).

Андрогены нарушают нормальное развитие фолликулов, приводя к множественной атрезии. Возрастающая концентрация андрогенов в яичнике вызывает постепенную элиминацию эстрогенпродуцирующих клеток гранулезы с последующей гиперплазией текальных клеток и лютеинизацией интерстициальной ткани яичника, которые являются местом продукции андрогенов. Этим объясняется то, что стимуляция яичникового стероидогенеза инсулином проявляется преимущественно в виде гипер­андрогении. Кроме того, возможно, имеет место подавление инсулином апоптоза, в результате чего атрезирующиеся фолликулы, которые в иных условиях погибли бы, получают возможность длительно функционировать.

Наиболее выраженные гормональные нарушения имеются у больных с ожирением и СПКЯ [20, 25, 28, 32, 55]. По сравнению с пациентками с «чистым» ожирением у женщин с СПКЯ выявляются более высокие уровни ЛГ, тестостерона и индекса свободных андрогенов [3]. Вероятно, выявленные изменения можно объяснить большей степенью гиперинсулинемии у больных с СПКЯ, чем с «чистым» ожирением, и ингибирующим влиянием инсулина на секрецию ГСПГ [47, 54]. Таким образом, наличие СПКЯ является определяющим фактором в генезе нарушений эндокринной функции репродуктивной системы у больных с ожирением, что в значительной степени связано с инсулинорезистентностью и гиперсекрецией инсулина.

Гормональные нарушения, наблюдаемые у пациенток с ожирением и СПКЯ, могут способствовать нарушению имплантации вследствие нарушения гомеостаза в эндометрии. Ряд биологических процессов, включая клеточный цикл, апоптоз, гликолиз, экспрессию маркеров рецептивности, в эндометрии пациенток с СПКЯ подавлены [34]. В эндометрии пациенток с СПКЯ по сравнению с таковым у здоровых женщин значительно повышен уровень маркеров клеточной пролиферации (Ki67) и апоптоза (p-BadSer136, Bcl-2) [16, 36], отмечается отсутствие или запоздалое появление такого маркера эндометриальной рецептивности, как интегрин αvβ3 [15, 24, 56]. Вследствие гиперинсулинемии и инсулинорезистентности снижается уровень гликоделина и ИФРСБ-1 - двух главных эндометриальных белков. В I триместре беременности сывороточные концентрации гликоделина и ИФРСБ-1 при СПКЯ существенно ниже, что способствует дисфункции эндометриального эпителия и стромы в процессе периимплантационного периода и ранних этапов беременности как возможному механизму ранних репродуктивных потерь [29].

В ткани эндометрия пациенток с гиперинсулинемией и СПКЯ выявлено нарушение экспрессии сигнальных молекул инсулина. GLUT4 - наиболее важный глюкозотранспортер в инсулинзависимых тканях. Гиперинсулинемия и ожирение оказывают подавляющий эффект на экспрессию GLUT4 в эндометрии. У пациенток с инсулинорезистентностью нарушенное фосфорилирование инсулинового рецептора свидетельствует о сниженной чувствительности к инсулину в этой ткани [23, 39, 44, 50]. Гиперандрогения приводит к развитию локальной инсулинорезистентности в эндометрии, что рассматривается как независимый фактор риска прерывания беременности [64].

При ожирении увеличивается продукция провоспалительных цитокинов: фактора некроза опухолей α (ФНО-α), интерлейкина-6 (ИЛ-6) клетками жировой ткани. Постоянное увеличение уровня провоспалительных цитокинов в крови способствует нарушению функционирования репродуктивной системы [31].

В овариальной ткани in vitro ФНО-α в зависимости от дозы потенцирует действие инсулина и ИФР-1, стимулируя стероидогенез и пролиферацию в клетках-теки. Не исключено участие ФНО-α в механизме апоптоза фолликулярных клеток, индуцирующем ановуляцию в эксперименте [21].

Ожирение нарушает репродуктивную функцию не только через механизмы нарушения овуляции: снижение фертильности отмечается и у пациенток с овуляторными регулярными циклами. К другим механизмам относятся [4, 19, 47] следующие:

- комплексное воздействие психосоциальных факторов: и ожирение, и бесплодие сопровождаются депрессивным синдромом, что способствует стрессорной гиперпролактинемии и отражается на нормальном росте и созревании преовуляторного фолликула, на овуляции и процессе созревания желтого тела, преимплантационной подготовке эндометрия;

- секретируемые жировой тканью провоспалительные цитокины, уровень которых повышается при ожирении, дают не только прямой эмбриотоксический эффект, но также ограничивают инвазию трофобласта, нарушая его нормальное формирование [48]. Избыточное количество провоспалительных цитокинов приводит к локальной активации протромбиназы и как результат - к тромбозу, инфаркту трофобласта, его отслойке и, в конечном итоге, раннему выкидышу.

В заключение следует отметить, что при любой форме ожирения имеет место патология гипоталамо-гипофизарной системы, которая приводит к овариальной недостаточности [30, 35]. Установлено, что у женщин с ожирением, особенно с андроидным типом распределения жировой ткани, имеют место:

- инсулинорезистентность и гиперинсулинемия;

- гиперандрогения (повышение содержания тестостерона и андростендиона);

- повышение процессов ароматизации андрогенов в эстрогены на периферии;

- нарушение нейрорегуляции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси;

- нарушение секреции гонадотропинов;

- снижение концентрации ГСПГ;

- снижение концентрации гормона роста;

- снижение концентрации ИФРСБ;

- повышение уровня лептина;

- повышение уровня кортизола;

- снижение уровня прогестерона.

Безусловно, выявленные метаболические и гормональные нарушения, сопровождающие ожирение, могут приводить к нарушениям репродуктивной функции. Перечисленные особенности будут являться звеньями патогенеза процессов, приводящих к нарушению овуляции и его клиническим проявлениям - нарушениям ритма менструаций и бесплодию.