Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Чурносов М.И.

Кафедра медико-биологических дисциплин Белгородского государственного национального исследовательского университета

Кокорина О.С.

Кафедра медико-биологических дисциплин Белгородского государственного национального исследовательского университета

Генетические исследования хронической плацентарной недостаточности и синдрома задержки роста плода

Авторы:

Чурносов М.И., Кокорина О.С.

Подробнее об авторах

Журнал: Российский вестник акушера-гинеколога. 2014;14(1): 27‑32

Просмотров: 1006

Загрузок: 25

Как цитировать:

Чурносов М.И., Кокорина О.С. Генетические исследования хронической плацентарной недостаточности и синдрома задержки роста плода. Российский вестник акушера-гинеколога. 2014;14(1):27‑32.
Churnosov MI, Kokorina OS. Genetic studies of chronic placental insufficiency and fetal growth retardation syndrome. Russian Bulletin of Obstetrician-Gynecologist. 2014;14(1):27‑32. (In Russ.).

?>

Хроническая плацентарная недостаточность (ПН) является одной из важнейших проблем современного акушерства и перинатологии [6, 19, 43]. Число наблюдений данной патологии колеблется, по данным разных авторов [6, 23, 42], от 22 до 45% от всех беременностей, значительно возрастая при сопутствующей экстрагенитальной патологии. В структуре перинатальной заболеваемости и смертности существенная доля принадлежит осложнениям, вызванным хронической ПН. К ним относятся синдром задержки роста плода (СЗРП) и острая и хроническая гипоксия плода. Необходимость выявления ранних достоверных диагностических маркеров развития хронической ПН, особенно ее тяжелых форм, связана с «несвое­временностью» проводимых в настоящее время лечебных мероприятий. Медикаментозная коррекция этого патологического состояния в большинстве случаев начинается лишь с момента выявления задержки роста плода, которая, как правило, приходится на конец II и начало III триместров беременности. Выявление таких признаков в ранние сроки гестации дает возможность оптимизировать тактику ведения данной группы беременных, что позволяет уменьшить степень тяжести СЗРП и снизить перинатальную заболеваемость и смертность новорожденных [16]. В связи с этим в настоящее время имеется большая потребность в расширении арсенала способов прогнозирования развития хронической ПН и СЗРП.

Раскрытие генетических и гормонально-метаболических механизмов формирования акушерской патологии позволяет патогенетически обосновать методологию профилактики и коррекции данных нарушений еще на этапе прегравидарной подготовки, что будет способствовать уменьшению числа маловесных детей, снижению перинатальной заболеваемости и смертности [27]. Одной из причин нарушений течения беременности, особенно в ранние сроки, являются генетические факторы. В настоящее время установлено, что нарушения в плацентарном комплексе обусловливаются различными хромосомными аномалиями, генными мутациями, а также наличием полиморфных аллелей генов, активно функционирующих в период гестации. Эти гены можно условно разделить на несколько функциональных групп, каждая из которых является самостоятельной генной сетью (табл. 1) [3].

СЗРП рассматривают как одну из характерных черт трисомий по 13, 18, 21-й и другим парам хромосом, трисомий по 22-й паре аутосом, синдрома Шерешевского-Тернера (45ХО), триплоидий, добавочных X- или Y-хромосом, синдрома Ангельмана, синдрома Прадер-Вилли, синдрома Рассела-Сильвера [8, 13, 18, 45, 47, 48]. Число случаев диагностики хромосомных нарушений и внутриутробных пороков развития плода при критическом состоянии плодово-плацентарного кровотока, по данным разных авторов, колеблется от 19 до 27% [25].

Одной из причин развития СЗРП является также ограниченный плацентарный мозаицизм, при котором хромосомные аномалии обнаруживаются только в провизорных органах зародыша - хорионе или плаценте, в то время как кариотип клеток самого эмбриона является нормальным. При этом наличие в плаценте клеток с хромосомными аномалиями приводит к уменьшению размера плаценты, изменениям морфологии ворсин и формированию плацентарной дисфункции [12, 45, 48].

Несколько эпидемиологических исследований [45], посвященных изучению распространенности СЗРП в пределах одной семьи, описали значимый вклад наследственных факторов в формирование данной патологии. Установление диагноза СЗРП при первой беременности увеличивает риск его выявления при последующих беременностях. Французские ученые показали, что этот повышенный риск (отношение шансов - OR=4,8) сохраняется и при учете роста, массы тела, возраста матери и привычки курения. При этом показатель OR увеличивался до 7,7 у женщин, младенцы которых имели индекс массы тела меньше, чем соответствующий 10-му перцентилю [35].

Матери, которые сами родились с небольшой массой тела, также имеют повышенный риск рождения ребенка с СЗРП (OR=3,46, 95% CI 1,51-7,93). Более раннее исследование показало, что сестры женщин с младенцами, имеющими СЗРП, также имеют младенцев с признаками СЗРП. Эти результаты свидетельствуют о том, что наследственные факторы по материнской линии имеют большое значение в формировании СЗРП у плода. Более поздние исследования выявили влияние наследственности по отцовской линии [45].

Значительное число исследований в настоящее время указывает на то, что причиной развития акушерской патологии, в том числе хронической ПН с СЗРП, в 40-80% случаев являются наследственные и приобретенные аномалии гемостаза [2, 4, 14, 15, 17, 20-22, 29, 33, 34, 36, 39, 41]. Среди множества открытых факторов наследственных тромбофилий важная роль в развитии ранних акушерских осложнений показана для мутаций в генах фактора V (FV, 1691G>A, rs6025) и протромбина (FII, 20210G>A, rs1799963), однонуклеотидного полиморфизма (SNP) –455G>A (rs1800790) гена фибриногена (FGB), маркера 1565Т>С (rs5918) гена гликопротеина 3a (GP3A), аллельного варианта –675 5G>4G (rs1799899) гена ингибитора активатора плазминогена 1-го типа (PAI-1) и полиморфизма С677Т (rs1801133) гена метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR). Основные зарубежные исследования, посвященные изучению связи наследственных тромбофилий с СЗРП, представлены в табл. 2.

Необходимо отметить, что результаты исследований, посвященных этой проблеме, зачастую противоречивы, что, возможно, обусловлено этнической неоднородностью и/или клинической гетерогенностью обследуемых групп больных, малочисленностью выборок, некорректным подбором контрольной группы, а также этнической специфичностью наследственной предрасположенности к заболеванию [26, 30, 40].

Среди беременных с СЗРП генетические аномалии гемостаза обнаружены у 60%, из них мутация в гене MTHFR - у 44%; мутация фактора V (лейденская мутация) - у 10%; мутация в гене протромбина - у 6%. У 18,3% беременных с СЗРП и генетической патологией гемостаза при настоящей беременности были различные венозные тромбоэмболические осложнения: тромбофлебит поверхностных вен, тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии [1].

Установлено, что у беременных с задержкой внутри­утробного развития плода в 56,98% случаев выявляются маркеры врожденных дефектов системы гемостаза (мутации G/A 455 в гене фибриногена, G20210A в гене протромбина, FV Leiden; А1/А2 в гене рецептора тромбоцитов гликопротеина GpIIIa, 4G/5G в гене PAI-1; Т в гене гликопротеина Gpla, 2А/2В в гене гликопротеина Gplb, Н1/Н2 в гене рецептора АДФ). Обнаружена выраженная корреляция между мультигенными формами врожденной тромбофилии и асимметричной формой задержки внутриутробного развития плода (коэффициент корреляции 0,46) [21].

Среди уроженок Центрального Черноземья была выявлена ассоциация генетических полиморфизмов системы гемостаза 1691G/A FV, 20210G/A FII, 10976G/A FVII, –455 G/A FI с развитием хронической плацентарной недостаточности c СЗРП, изучены ее степень тяжести, клинико-лабораторный статус беременных и состояние новорожденных. В качестве генетических маркеров повышенного риска развития ПН с СЗРП и рождения детей в асфиксии были установлены аллель 10976G FVII (OR=2,34 и OR=1,65 соответственно) и генотип 10976GG FVII (OR=2,75 и OR=1,82 соответственно), а протективное значение имел генотип 10976GA FVII (OR=0,38). У беременных с ПН и СЗРП средней и тяжелой степени была выявлена наибольшая концентрация генетических вариантов 10976G FVII (92,99%) и 10976GG FVII (85,98%). Кроме того, в данном исследовании было обнаружено, что комбинация генотипа 10976GG FVII с аллелем –455G FI является фактором риска развития ПН с СЗРП (ОR=2,75), а протективным эффектом в отношении развития указанной патологии обладают сочетания аллелей 20210G FII, 10976A FVII, –455G FI (ОR=0,31), 20210G FII и 10976A FVII (ОR=0,32), –455G FI и 10976A FVII (ОR=0,32). Вместе с тем было показано, что риск развития СЗРП средней и тяжелой степени у беременных с комбинациями генетических вариантов 20210GG FII и 10976A FVII (ОR=0,17), 20210G FII, 10976A FVII, 1691GG FV (ОR=0,17), 20210G FII и 10976A FVII (ОR=0,18) является наименьшим [7].

Согласно данным литературы [24, 28], генетические детерминанты являются основными факторами риска и инициальным звеном патогенеза хронической ПН в ранние сроки гестации. Установлено, что генетической детерминантой первичной ПН является наличие в генотипе аллеля PLAII гена GPIIIa. Наличие аллеля PLAII гена GPIIIa служит предрасполагающим фактором для развития первичной ПН. Патогенетическая значимость аллеля PLAII гена GPIIIa обусловлена его участием в коагуляционных, воспалительных и аутоиммунных реакциях на этапе имплантации плодного яйца. При этом значительная роль принадлежит изменению микроструктуры хориона и плацентарного ложа матки в сторону аутоиммунных нарушений: кровоизлияния и тромбоз в париетальный эндометрий и d. basalis, а также париетальный и базальный децидуит. У носителей аллеля PLAII гена GPIIIa морфологической основой ранней ПН являются воспалительные изменения: некроз децидуальных клеток на значительных участках d. basalis на фоне микроабсцессов. Установлено также, что состояние иммунологической гиперреактивности, снижение кровотока в маточных, спиральных и радиальных артериях достоверно прогнозируют первичную ПН у носителей аллеля PLAII гена GPIIIa. Определяемые в динамике указанные тесты могут быть критерием эффективности проводимой терапии и основой выбора лечения [24, 28].

Совпадение аллельной принадлежности (PL-AIAI или PL-AII) по гену GPIIIa матери и новорожденного предполагает высокий риск осложненного течения беременности: «чистый» и сочетанный гестоз без СЗРП и с СЗРП, а также изолированный СЗРП. Различная аллельная принадлежность (PL-AIAI или PLAII) по гену GPIIIa матери и новорожденного предполагает только одно осложнение беременности - СЗРП (без гестоза) [5].

Выявлена значимая роль генов цитохромов P450, кодирующих ферменты метаболизма эстрогенов: CYP1A1, CYP1A2, CYP19, SULT1A1 в генезе плацентарной недостаточности. Установлено, что женщины с мутантным аллелем 6235С гена CYP1A1 имеют повышенный риск развития ПН [27]. Частота СЗРП среди беременных, которые были гомозиготными по аллелю А1 (A1A1) гена CYP17, была значительно выше, чем у женщин, имеющих аллель A2 CYP17 в генотипе (р<0,05) [49].

Значительное число исследований посвящено изучению наследственной связи низкой массы тела при рождении с развитием сахарного диабета и сердечно-сосудистой патологии в будущем. Генами-кандидатами в данных работах являются ген инсулина и ген инсулиноподобного фактора роста. Полиморфизм в промоторе гена IGF-1, который связан с развитием сахарного диабета и инфарктом миокарда, был изучен в ретроспективном исследовании у 463 пациентов (93 - с сахарным диабетом 2-го типа). Гомозиготы по мутантному аллелю в указанном полиморфизме имели меньшую массу тела при рождении по сравнению с носителями дикого аллеля (р<0,05) [46]. Была выявлена роль гена IGF-2 в формировании задержки внутриутробного развития у мышей, что позволяет предполагать его существенную роль в формировании СЗРП и у человека [44].

Особый интерес представляет изучение вклада генов ренин-ангиотензиновой системы в формирование СЗРП в связи с тем, что ангиотензин II помимо регулирования артериального давления и водно-солевого баланса выступает также в качестве фактора роста и цитокина [45]. Японские исследователи выявили влияние материнского полиморфизма гена ангиотензинпревращающего фермента (I/D ACE) на развитие СЗРП. В данном исследовании выдвигается гипотеза о том, что у матерей, имеющих аллель D в гене ACE, повышена активность ангиотензинпревращающего фермента, что приводит к спазму в маточно-плацентарном русле и снижению в нем кровотока. Эти факторы и являются предрасполагающими к развитию СЗРП [38].

Замена метионина на треонин в кодоне 235 (235Met>Thr) гена ангиотензиногена, как свидетельствуют данные литературы, связана с повышенным уровнем ангиотензиногена в плазме, что может привести к нарушениям физиологии спиральных маточных артерий в I триместре беременности и таким образом способствовать нарушению маточно-плацентарного кровотока и развитию СЗРП [50]. Но среди жителей Великобритании подобного влияния обнаружено не было [45].

В отношении роли полиморфизма генов ферментов фолатного цикла было обнаружено, что аллель 2756G MTR, выявленный у плода и у матери, является фактором риска развития ПН, а генотип 1958AA MTHFD1 (метилентетрагидрофолатдегидрогеназа) ассоциирован с формированием задержки роста плода [32].

Роль полиморфизма С677Т гена метилентетрагидрофолатредуктазы в формировании СЗРП противоречива. По данным некоторых исследований, аллель 677Т MTHFR связан с развитием хронической ПН [2, 11]. В то же время в других исследованиях не было выявлено связи данного полиморфизма гена MTHFR с развитием нарушений состояния фетоплацентарной системы (задержка роста плода, гемодинамические нарушения плодово-плацентарного кровообращения) [9, 10, 29, 31, 37].

Таким образом, анализ данных литературы по вопросу этиопатогенеза хронической ПН с СЗРП показал, что в настоящий момент имеются доказательства влияния генетических факторов на формирование данной патологии, однако результаты этих исследований в различных популяциях противоречат друг другу. Кроме того, в отечественной литературе такие работы единичны. Поэтому ввиду большой медико-социальной значимости хронической ПН с СЗРП необходимо проведение комплексных исследований полиморфизмов генов-кандидатов, задействованных в развитии данной патологии, в Российской Федерации.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail