Микробиоценоз влагалища и пути его коррекции у женщин с невынашиванием беременности и преждевременными родами в анамнезе

Бактериальный вагиноз (БВ) ассоциирован с рядом таких репродуктивных нарушений и осложнений беременности, как эндометрит, воспалительные заболевания органов малого таза, преждевременные роды (ПР) и послеродовой эндометрит [10]. Согласно данным систематического обзора и метаанализа N. van Oostrum и соавт. [11], у 39% женщин с бесплодием имеется нарушение микробиоценоза влагалища, а у 19% - БВ. При этом БВ не связан со снижением вероятности зачатия при лечении бесплодия методами вспомогательных репродуктивных технологий, однако его наличие приводит к достоверно значимому увеличению риска преклинической потери беременности. БВ определяется у 15-20% женщин с нормально протекающей беременностью, в то время как среди женщин с отягощенным анамнезом его частота почти в 2 раза выше [6]. Согласно данным метаанализа H. Leitich и H. Kiss [7], при БВ увеличивался риск поздних самопроизвольных выкидышей более чем в 6 раз, а риск ПР - более чем в 2 раза. ПР или выкидыш во II триместре беременности в анамнезе являются фактором риска потери беременности в поздние сроки гестации в будущем. В исследовании, проведенном в Финляндии и включившем 41 750 женщин, было показано, что у женщин с самопроизвольными выкидышами во II триместре беременности в анамнезе выше в 1,4 раза риск повторного выкидыша, который возрастает в 5 раз после 16 нед гестации [9].

Исследования, проведенные как среди небеременных, так и среди беременных женщин, подтвердили, что БВ влагалища ассоциирован с инфицированием верхних отделов урогенитального тракта микроорганизмами, специфичными для БВ [6]. В исследовании A. Swidsinski и соавт. [15] у женщин с БВ был выявлен 50% риск наличия полимикробной биопленки, содержащей преимущественно Gardnerella vaginalis, в образцах эндометрия, полученных путем кюретажа.

БВ-ассоциированные бактерии способны продуцировать различные протеазы, разрушающие коллаген плодных оболочек, а также фосфолипазы, гидролизующие фосфолипиды в мембранах амниотических оболочек, что приводит к высвобождению свободной арахидоновой кислоты и активации синтеза простагландинов. В последние годы установлено, что в развитии ПР важную роль играют цитокины. Бактериальные эндотоксины, поступающие в амниотическую жидкость, способствуют выработке провоспалительных цитокинов: интерлейкинов-1 и -6, фактора некроза опухоли альфа, что в свою очередь ведет к образованию арахидоновой кислоты и к синтезу простагландинов Е2 и F2α, которые, воздействуя на миометрий, вызывают сокращения матки и развитие родовой деятельности [14]. Сиалидаза продуцируется представителями группы бактерий, характерных для БВ: G. vaginalis, Bacteroides spp., Prevotella spp., Mobiluncus spp., и способствует адгезии бактерий к клеткам эпителия. Сиалидаза обладает также муциназной активностью и может облегчать проникновение микрофлоры, ассоциированной с БВ, в верхние отделы мочеполовой системы. Повышенный уровень сиалидазы коррелирует с БВ и с ПР у женщин, страдающих данным заболеванием. В исследовании S. Сauci, J. Culhane [3] повышенный уровень вагинальной сиалидазы на 12-й неделе гестации был ассоциирован с ПР и самопроизвольным прерыванием беременности в поздние сроки.

Согласно данным Кокрановского систематического обзора, антибиотикотерапия эффективна в отношении БВ во время беременности, что приводит к снижению риска потери беременности во II триместре, однако при этом не снижается риск развития ПР или преждевременного излития околоплодных вод. Тем не менее отдельные исследования свидетельствуют о том, что расширение показаний к назначению антибактериальной терапии с включением женщин с нарушением микрофлоры влагалища (промежуточный тип мазка) позволяет снизить число случаев ПР на 47%. При этом в одном сравнительном исследовании показано, что пероральный путь введения антибактериальных препаратов (как метронидазола, так и клиндамицина) не имел преимуществ перед вагинальным в отношении риска развития ПР, хотя и позволял пролонгировать гестационный возраст новорожденных и увеличивать их массу тела при рождении [2]. В проспективном исследовании G. Donders и соавт. [4] обнаружили, что у женщин с БВ в I триместре беременности риск ПР более чем в 2 раза, а риск невынашивания более чем в 6 раз выше, чем у женщин с нормальной микрофлорой. Отсутствие Lactobacillus spp. также достоверно значимо увеличивало риск развития ПР (более чем в 2 раза) и риск невынашивания беременности (более чем в 4 раза). В исследовании B. Guerra и соавт. [5] было показано, что наличие БВ до 10 нед беременности у женщин с отягощенным акушерским анамнезом увеличивало риск выкидыша во II триместре и ПР в 4,5 раза, в то время как наличие БВ во II триместре достоверно значимо этот риск не увеличивало. Таким образом, крайне важным представляется свое­временное лечение БВ, которое необходимо проводить на этапе прегравидарной подготовки или как можно в более ранние сроки беременности. Однако, учитывая то, что применение антибактериальной терапии в I триместре ограничено ввиду возможного токсического влияния на плод в период эмбриогенеза, перспективным представляется использование пробиотиков.

Вагилак - первый в мире пероральный пробиотик для нормализации вагинальной флоры. Он содержит уникальные штаммы лактобацилл Lactobacillus reuteri (RC-14) и Lactobacillus rhamnosus (GR-1), которые были выделены у здоровых женщин из дистальных отделов уретры и влагалища и обладают высокими адгезивными свойствами в отношении вагинальных эпителиоцитов. Эти штаммы сохраняют жизнеспособность после пассажа через желудочно-кишечный тракт, способны успешно колонизировать влагалище благодаря анатомической близости анального отверстия и преддверия влагалища и вытеснять патогенную флору. В исследовании M. Yeganegi и соавт. [17] супернатант Lactobacillus rhamnosus (GR-1) в клетках плацентарного трофобласта ингибировал стимулированные липополисахаридом фактор некроза опухоли альфа и интерлейкин-10 и увеличивал экспрессию 15-гидроксипростагландиндегидрогеназы - фермента, катализирующего окисление 15-гидроксигруппы до соответствущего кетона, что является основным путем инактивации простагландинов. В исследовании in vitro G. Reid и соавт. [12] показали, что GR-1 способны разрушать биопленки урогенитальных патогенных агентов, а биосурфактант, продуцируемый RC-14, нарушает их рост и адгезивные свойства.

В двойном слепом рандомизированном контролируемом исследовании (РКИ) прием капсул, содержащих Lactobacillus reuteri и Lactobacillus rhamnosus, приводил к излечению БВ у 37% женщин в сравнении с 13% в группе женщин, получавших плацебо. Культуральное исследование подтвердило достоверно значимое увеличение лактобацилл, уменьшение дрожжевых грибов и coli-форм [13]. В другом двойном слепом РКИ излечение БВ наблюдалось у 40% женщин, получавших метронидазол и плацебо, и у 88% женщин, получавших метронидазол и капсулы, содержащие Lactobacillus reuteri и Lactobacillus rhamnosus [1]. В многоцентровом двойном слепом РКИ G. Vujic и соавт. [16] через 6 нед от начала исследования констатировали восстановление баланса вагинального микробиоценоза у 61,5% пациенток с БВ, принимавших капсулы, содержащие Lactobacillus reuteri и Lactobacillus rhamnosus, по сравнению с таковым у 26,9% женщин, получавших плацебо. При этом спустя 6 нед после окончания исследования вагинальный микробиоценоз оставался нормальным у 51,1% женщин, принимавших пробиотики, по сравнению с 20,8% пациенток, принимавших плацебо.

В ГБУЗ «Центр планирования семьи и репродукции» изучались эффективность и безопасность вагилака («Ядран», Хорватия), содержащего пробиотические штаммы лактобацилл Lactobacillus rhamnosus GR-1^™ и Lactobacillus reuteri RC-14^™ в суммарном количестве не менее 10⁹/мл живых бактерий, у женщин с самопроизвольным прерыванием беременности в поздние сроки гестации в анамнезе и нарушениями микробиоценоза влагалища на этапе прегравидарной подготовки. У всех женщин, включенных в исследование, исходно отмечался патологический тип влагалищного мазка. В ходе исследования всем пациенткам проводилась антибактериальная терапия с учетом выявленного возбудителя и его чувствительности к препаратам. После окончания лечения у 84% женщин, получавших пробиотик (лечебная группа), было нормальное количество баллов по Ньюдженту в сравнении с таковым у 56% пациенток, получавших только антибактериальную терапию (контрольная группа) (p<0,05, критерий Фишера). У остальных 16% женщин лечебной группы было количество баллов по Ньюдженту, соответствующее промежуточному состоянию. При этом в контрольной группе 24% женщин имели количество баллов, соответствующее промежуточному состоянию, а 20% - БВ. При анализе данных культурального исследования до проведения терапии и после нее мы оценивали количество лактобактерий. У всех обследуемых женщин до начала лечения лактобактерии либо отсутствовали, либо содержались в низких титрах (<10⁶ КОЕ/мл). Значительное увеличение количества Lactobacillus spp. - более 10⁵ КОЕ/мл - обнаружено у 64% пациенток лечебной группы, в контрольной группе такое увеличение отмечено у 28% женщин (p<0,01, критерий Фишера). Побочных эффектов на фоне проводимой терапии не было выявлено ни у одной из пациенток.

В двойном слепом РКИ R. Luoto и соавт. [8] показали, что прием пробиотиков, содержащих Lactobacillus rhamnosus GG и Bifidobacterium lactis Bb12, в I триместре беременности не сопровождался увеличением риска ее неблагоприятных исходов.

Прегравидарная подготовка у женщин с невынашиванием беременности и ПР в анамнезе имеет большое значение для течения и исхода последующей беременности. При выявлении клинических и микробиологических признаков дисбиоза влагалища необходимо проведение этиотропного лечения, конечной целью которого является восстановление нормобиоценоза. На основании изложенных данных можно говорить о высокой эффективности и безопасности применения перорального пробиотика вагилака как в качестве монотерапии, так и в сочетании с антибактериальной терапией для коррекции вагинальной микрофлоры у женщин с невынашиванием беременности и ПР в анамнезе на этапе прегравидарной подготовки.