- Издательство «Медиа Сфера»
Общепризнано, что масса тела новорожденного является одним из важнейших предикторов здоровья человека, продолжительности и качества его жизни. Более того, определена ее значимость в будущей успешности и благополучии индивидуума [6, 17, 19]. И здесь играет роль не только высокий риск перинатальных осложнений у крупных и маловесных детей, но и элемент фетального программирования обмена веществ, который определяется, помимо прочих факторов, состоянием эндокринно-обменных процессов у матери.
Несмотря на большое количество работ, посвященных изучению влияния материнской массы тела и ее гравидарного прироста на перинатальные исходы, исследования в этой области продолжают оставаться на пике интереса специалистов как в области акушерства и гинекологии, так и неонатологии, эндокринологии, терапии, онкологии. Это связано не только с возможным неблагоприятным влиянием патологии углеводно-жирового обмена матери на рост и развитие плода, но и с появлением новых данных о взаимосвязи отдельных маркеров нарушенного метаболизма с различными перинатальными проблемами.
Доказано, что вероятность благоприятного исхода беременности наиболее высока у женщин с нормальной массой тела, прибавляющих во время гестации массу в пределах рекомендуемой [10]. Однако, если ранее предполагалось, что гестационная прибавка массы определяет темпы роста плода, то в настоящее время в этом нет полной уверенности. Продолжается дискуссия и о роли прегравидарной массы тела матери в развитии макросомии, маловесности новорожденного, ее влиянии на перинатальную заболеваемость и смертность. В ряде исследований показано, что в этом аспекте более важны не антропометрические характеристики матери, а наличие маркеров метаболического синдрома. В частности, анализ влияния различных уровней гликемии на исходы беременности (HAPO Study, 2010) показал, что гипергликемия и ожирение, независимо друг от друга, а также от индекса массы тела (ИМТ), роста и возраста матери увеличивают вероятность макросомии плода [12]. В генезе данного состояния помимо избытка свободных жирных кислот, поступающих от матери, важная роль принадлежит инсулину плода, отвечающему за собственный синтез жиров из глюкозы, лактата и ацетата [1, 11].
Продолжающаяся дискуссия о связи массы тела и роста доношенного новорожденного с исходной массой тела женщины, ее гравидарным увеличением, а также неоднозначность мнений исследователей о влиянии особенностей материнского метаболизма на развитие плода обусловливают необходимость проведения дальнейших исследований в этой области.
Материал и методы
Для определения связи состояния эндокринно-обменных процессов в организме матери с антропометрическими показателями новорожденного мы провели когортное исследование 467 беременных (178 - проспективное, 289 - ретроспективное), состоявших на учете в женских консультациях Смоленска в 2010-2011 гг. Критериями включения служили одноплодная беременность, возраст 18 лет и старше, отсутствие тяжелой соматической патологии и указаний на сахарный диабет. Критерии исключения: прерывание данной беременности до 37 нед, гестационный диабет. Дизайн проведенной научной работы одобрен Этическим комитетом при Смоленской государственной медицинской академии в 2010 г. Все беременные оформили «Информированное согласие на участие в исследовании».
Средний возраст пациенток составил 27,2±4,8 года (95% ДИ - 26,8-27,6 года). Среди них были 321 первородящая и 146 повторнородящих. Наблюдение за беременными проводилось в соответствии с действующими стандартами. Для оценки нутриционного статуса, косвенно отражающего состояние метаболических процессов, проводили физикальное исследование, включающее осмотр и антропометрические измерения в соответствии с регламентирующими нормативными документами. Гестационный прирост массы тела оценивали по триместрам и в целом за беременность (разность между показателями массы накануне родов и исходной массы).
Согласно рекомендациям ВОЗ, исходная масса тела женщин (дефицит, нормальная, избыточная, ожирение) оценивалась по ИМТ (формуле Кетле) [цит. по 5]. Анализ увеличения массы тела беременных проводили с использованием рекомендаций «Руководства по прибавкам массы тела во время беременности» (США, 2009) [16]. Распределение по исходной массе тела и ее гестационному увеличению представлено в таблице.
У 85 пациенток помимо стандартного лабораторного обследования дополнительно в I, II и III триместрах беременности провели лабораторную оценку углеводно-жирового обмена: определяли концентрацию холестерина, триглицеридов, липопротеидов низкой (ЛПНП) и высокой (ЛПВП) плотности, уровни гликемии и инсулина натощак и после проведения стандартного глюкозотолерантного теста (через 2 ч после приема 75 г глюкозы).
Определение соответствия массы тела новорожденного гестационному сроку проводилось по таблицам Г.М. Дементьевой и Е.В. Короткой (1980). Патологическими отклонениями массы тела ребенка считали большие (выше 90-го перцентиля) и малые по отношению к сроку гестации (ниже 10-го перцентиля) значения. К моменту рождения у 57 (12,2%) детей масса тела соответствовала таковой выше 90-го перцентиля, у 51 (10,9%) - ниже 10-го и у 359 (76,9%) новорожденных - в пределах нормальных значений (от 10-го до 90-го перцентиля) названных таблиц.
Статистический анализ проводился по методикам, изложенным в руководствах по анализу медико-биологических данных [2, 3]. В зависимости от цели анализа использовались методы определения линейных корреляций Пирсона, метод ранговой корреляции Спирмена, критерий &khgr;2, точный критерий Фишера, критерий Стьюдента, знаковый ранговый тест Вилкоксона. Уровень значимости при проведении статистического анализа определен p=0,05. Автоматизация вычислений производились с использованием программы Excel.
Результаты и обсуждение
Прежде всего мы проанализировали влияние прегравидарной массы тела матери на абсолютные значения массы тела ее ребенка, продемонстрированное в некоторых исследованиях [14, 15, 18]. Ни один из использованных статистических методов не позволил выявить линейную связь между этими показателями. Однако после категоризации антропометрических показателей проявилось определенное влияние нутриционного статуса беременной на риск формирования макросомии у плода (рис. 1).
На следующем этапе статистического исследования мы определяли характер влияния гестационного увеличения массы тела женщины на массу тела ее новорожденного. Попарный корреляционный анализ выявил между ними слабую отрицательную связь (r =–0,11; р=0,015), которая при частном анализе с исключением влияния исходного ИМТ приобретала положительный знак (r=0,10; р=0,030). После категоризации по исходному ИМТ матери связь гравидарного прироста массы тела с массой новорожденного оказывалась значимой только для женщин с нормальной и избыточной массой тела (р<0,05).
Что касается патологических отклонений массы тела новорожденного, то в литературе встречается мнение о том, что при чрезмерной прибавке массы тела беременной частота рождения макросомных детей увеличивается независимо от прегравидарного статуса. Однако результаты нашего исследования этого не подтверждают: избыточная прибавка массы тела беременной не приводит к увеличению риска рождения маловесного или крупного новорожденного [9, 13]. В то же время недостаточное увеличение массы тела беременной в 2 раза увеличивает частоту задержки его внутриутробного развития (ОШ=2,0; 95% ДИ 1,1-4,2; р=0,031) (рис. 2).
Очевидно, что гестационное увеличение массы складывается как из материнского, так и из плодово-плацентарного компонента. Мы попытались определить, как влияет на размеры новорожденного прирост собственной массы тела матери, который может быть обусловлен не только накоплением жировой ткани, но и увеличением количества интерстициальной жидкости при гестозе. В литературе на этот счет имеются разные мнения. В одних исследованиях продемонстрирована четкая связь «чистого» прироста массы тела (масса накануне родов за вычетом массы на 2-е сутки после родов) с макросомией, другие авторы не находят подобной зависимости [7, 16]. Наши результаты также не выявили влияния материнского компонента на массу тела новорожденного (р>0,05). Это позволяет предположить, что слабая связь между гравидарным увеличением массы тела матери и массой плода определяется не столько материнским, сколько плодово-плацентарным компонентом.
Существует мнение, что не только абсолютное увеличение массы тела при беременности, но и динамика этого процесса оказывают существенное влияние на формирование плода. Проанализировав методом попарных корреляций гестационные прибавки массы тела на протяжении беременности, мы выявили, что наиболее значимыми для рождения маловесного и крупного плода оказались абсолютные прибавки массы тела в I триместре (r=0,14; р=0,012). Аналогичные данные получены в исследованиях J. Brown и соавт. [8]. Выяснено, что отсутствие увеличения массы тела или ее потеря на протяжении I триместра (55 из 467 - 11,7% беременных) достоверно сопряжены с увеличением числа рождений как маловесных (р=0,000), так и крупных (р=0,002) по отношению к данному сроку гестации детей. Связь маловесности плода с недостаточным обеспечением растущего организма пластическим материалом в I триместре беременности маловероятна, так как потребности эмбриона в нем крайне малы. Более вероятной, с нашей точки зрения, представляется гипотеза о том, что в начале беременности у матери происходит накопление жировой ткани, которая и расходуется в более поздние сроки в качестве энергоматериала, а при недостаточном увеличении этих «стратегических» запасов возрастает риск задержки роста плода. В то же время макросомия может объясняться тем, что женщины, рожающие более крупных детей, имеют более высокий ИМТ, а они обычно склонны терять или не набирать массу в I триместре [4]. Несмотря на такую тенденцию, при крупных размерах плода пациентки в I триместре в среднем набирают большую массу тела по сравнению с женщинами, рожающими нормально весящих (р=0,010) или маловесных (р=0,001) детей. Разница сохраняется и во II триместре, но уже только при сравнении групп с макро- и нормосомией (р=0,034). При задержке развития плода и нормальных показателях его массы гестационный прирост массы матери не различается (р>0,05).
Прибавка массы тела в III триместре беременности не оказывает влияния на риск формирования ни макросомии, ни маловесности (р>0,05). Однако, несмотря на отсутствие значимого влияния этого показателя на рост плода, нельзя забывать о том, что этот период внутриутробного развития особенно важен с точки зрения фетального программирования. В течение последних 2 мес гестации увеличивается переход жирных кислот и глюкозы через плаценту и происходит накопление жировых отложений у плода, что в последующем грозит ожирением с детского возраста [14].
Нутриционный статус, прибавка массы тела при беременности, очевидно, реализуют свое влияние на массу новорожденного посредством изменения уровня метаболизма. Так, по данным большинства последних исследований, гипергликемия и гиперлипидемия имеют большее прогностическое значение в формировании макросомии плода, чем ожирение матери [9]. Опираясь на проведенный анализ, мы не можем однозначно подтвердить положение о безусловном влиянии гликемии, липидемии и уровня инсулина на массу тела новорожденного. Из 85 женщин, у которых проводилось биохимическое и гормональное исследование, 11 (12,9%) родили крупных детей, 10 (11,8%) - маловесных и 64 (75,3%) - детей с нормальной массой тела.
Динамика показателей углеводно-липидного обмена у них выглядела следующим образом. В I и III триместрах уровни тощаковой гликемии были примерно одинаковыми у всех пациенток, однако во II триместре концентрация глюкозы у матерей с крупными плодами достоверно превышала аналогичные показатели при нормальных размерах плода (р=0,021) (рис. 3).
Хотя во всех группах отмечена устойчивая тенденция к увеличению постпрандиальной гликемии в течение беременности, для женщин с макросомией плода характерны уровни гликемии, достоверно превышающие аналогичные показатели при нормальных размерах плода (р=0,013 и р=0,031, 0,0016 соответственно в I, II и III триместрах), а при задержке его роста - в I (р=0,023) и III (р=0,028) триместрах. Обращает внимание, что при макросомии увеличение постпрандиальной гликемии происходит равномерно на протяжении всей беременности, при маловесности плода максимум прироста приходился на первую половину беременности, а при нормальных размерах плода, напротив, на вторую. За счет этого во II триместре уровень постпрандиальной гликемии при ЗВУР начинает превышать уровень при нормосомии (р<0,05). В III триместре различия между этими группами исчезают (см. рис. 3).
При проведении глюкозотолерантного теста пороговое значение гликемии, при котором риск макросомии возрастает, в I триместре соответствует 6,2 ммоль/л и выше (р=0,019), во II - 6,5 ммоль/л и выше (р=0,037). Для маловесности плода значимыми являются уровни ниже 4,8 ммоль/л (р=0,015) и выше 6,8 ммоль/л (р=0,028) соответственно в I и II триместрах.
В формировании роста плода предполагается важная роль материнской чувствительности к инсулину. В нашем исследовании мы не нашли разницы показателей тощаковой инсулинемии в I триместре беременности в исследуемых группах (рис. 4).
Несмотря на очевидную тенденцию к увеличению инсулинемии после стандартной нагрузки у пациенток с макросомией, мы не нашли достоверных отличий постпрандиального уровня инсулина на протяжении всей беременности в группах (p>0,05). Риск макросомии увеличивается при высоких (более 90 мкЕД/мл; р=0,047), а риск маловесности - при относительно низких (менее 17 мкЕД/мл; р=0,036) показателях постпрандиальной инсулинемии в начале беременности. Нарушение углеводного обмена во II триместре при задержке развития плода сопровождалось не только относительной гипергликемией (тощаковой и постпрандиальной), но и патологическим увеличением инсулинемии более 76 мкЕД/мл (р=0,014).
Прослеженные тенденции изменения показателей липидного профиля приведены на рис. 5.
Низкая концентрация холестерина и ЛПНП в начале беременности (ЛПНП <1,3 ммоль/л и холестерина <4,4 ммоль/л) и значительное повышение их во II триместре (ЛПНП >3,6 ммоль/л) нередко сопровождаются развитием ЗВУР плода (р=0,016, р=0,046 и р=0,017 соответственно).
Таким образом, результаты проведенного исследования свидетельствуют, что прегравидарная масса тела женщины не оказывает прямого влияния на величину массы тела новорожденного. Слабая связь гестационного увеличения массы тела матери и массы тела ее новорожденного, возможно, в большей степени обусловлена плодово-плацентарным, а не материнским компонентом.
Сравнительно низкая чувствительность к инсулину, сопровождающаяся стабильно высоким недиабетическим уровнем постпрандиальной гликемии и умеренной гиперлипидемией, наряду с избытком исходной массы тела матери часто сопровождается формированием макросомии у плода. Недостаточный гестационный прирост массы тела беременной, конверсия обменных процессов (низкие показатели в I триместре и повышенные во II) на фоне аналогичной динамики массы тела беременной (недостаточные прибавки в начале и чрезмерные в середине беременности) часто сопровождаются отставанием плода в развитии. Не исключено, что подобная конверсия обменных процессов лежит в основе гестационных осложнений и соответствующих плацентарных нарушений, и уже через них реализуется как задержка роста.
Уровень метаболических процессов в конце беременности (в III триместре), вероятно, уже не оказывает значимого эффекта на массу тела новорожденного и формирование ее патологических отклонений.
Выводы
1. Основными факторами риска формирования крупных размеров плода являются прегравидарный избыток массы тела матери, а также постпрандиальная недиабетическая гипергликемия и гиперлипидемия во время беременности.
2. Недостаточный гестационный прирост массы тела беременной ассоциирован с высокой вероятностью рождения маловесного новорожденного.
3. Чрезмерное увеличение массы тела при беременности не оказывает влияния на формирование патологических отклонений массы тела новорожденного.