Патогенетическая связь бактериального вагиноза и локальных иммунных изменений

В последние годы статьи о бактериальном вагинозе (БВ) регулярно появляются на страницах медицинской печати не только в странах СНГ, но и Западной Европы, и в США. Большинство из них касаются вопросов этиологии, диагностики и лечения данного заболевания. Казалось бы, сложно сказать что-то новое о данной проблеме, однако интерес к ней не ослабевает.

История вопроса началась в середине XX века. В 1955 г. H. Gardner и C. Dukes описали синдром нарушения микрофлоры влагалища у пациенток с так называемым неспецифическим бактериальным вагинитом. Нарушения микроэкологии влагалища проявлялись в снижении количества молочнокислых бактерий и колонизации влагалища неизвестными ранее микроорганизмами, которые получили название Haemophilus vaginalis. В 1980 г. этот микроорганизм переименовали в Gardnerella vaginalis, а неспецифические вагиниты стали относить к гарднереллезам. Однако позднее было установлено, что G. vaginalis присутствуют не только у пациенток с неспецифическими вагинитами, но и у 40% здоровых женщин, а при БВ они выявляются лишь в 70% случаев. Кроме того, термин «вагинит» неправомочен в связи с отсутствием признаков воспаления при данном патологическом процессе. В 1984 г. на 1-м международном симпозиуме по проблеме вагинита (Стокгольм, Швеция) было предложено современное название заболевания - бактериальный вагиноз [3].

По современным представлениям, БВ - это клинический синдром, развивающийся при замещении нормальной микрофлоры влагалища (Lactobacillus sp., продуцирующих H₂O₂) анаэробными бактериями (например, Prevotella sp. и Mobiluncus sp.), а также G. vaginalis, Mycoplasma hominis.

Нормальная микрофлора влагалища поддерживает так называемую колонизационную резистентность (КР) генитального тракта. КР подразумевает совокупность механизмов, обеспечивающих постоянство количественного и видового состава нормальной микрофлоры. Тем самым предотвращается заселение влагалища патогенными микроорганизмами или чрезмерное размножение условно-патогенных микроорганизмов, входящих в состав нормального микробиоценоза, и распространение их за пределы своих экологических ниш. Защитные свойства лактобактерий реализуются разными путями: за счет антагонистической активности, способности продуцировать лизоцим, перекись водорода и адгезивных свойств. Однако основным механизмом, обеспечивающим колонизационную резистентность вагинального биотопа, является способность лактобактерий к кислотообразованию. Молочная кислота образуется в процессе деструкции гликогена вагинального эпителия и определяет рН вагинального содержимого, который в норме составляет 3,8-4,5. Такая среда препятствует размножению ацидофобных бактерий [1, 4].

При БВ резко снижено количество лактобацилл (менее 30% от общего количества) или они отсутствуют, а доминируют условно-патогенные микроорганизмы, в первую очередь облигатно-анаэробные виды. Основными бактериями, колонизирующими влагалище при данной патологии, являются Prevotella spp., Peptostreptococcus spp., Mobiluncus spp., Fusobacterium spp. и Gardnerella spp. При этом количество последних достигает 10⁷-10⁹ КОЕ/мл.

Диагностика БВ не вызывает трудностей. Среди клинических признаков основным являются обильные выделения из влагалища белого или серого цвета часто с характерным «рыбным» запахом, которые усиливаются после полового акта и после менструации. Эти выделения могут сохраняться годами и со временем становиться гуще. Кроме того, частыми проявлениями БВ служат зуд, жжение, а иногда и боль в области наружных половых органов, реже - дизурия. При этом от 30 до 75% женщин с БВ не имеют симптомов заболевания.

«Золотым стандартом» диагностики БВ многими врачами считаются признаки, предложенные R. Amsel (1983):

- гомогенные серо-белые выделения, равномерно распределенные по стенкам влагалища, в отсутствие признаков воспаления;

- выявление «ключевых» клеток (зрелых эпителиоцитов с адгезированными на них микроорганизмами) при микроскопии отделяемого влагалища;

- рН влагалищного секрета >4,5;

- «рыбный» запах выделений, усиливающийся при добавлении 10% раствора КОН.

Выявление 3 из 4 признаков с высокой степенью вероятности позволяет поставить диагноз БВ. Однако ввиду того, что достаточно часто заболевание протекает бессимптомно, в настоящее время критерии диагностики пересмотрены [4].

В США для диагностики БВ используют критерии R. Nugent [14], которые были разработаны для стандартизации оценки мазка, окрашенного по Граму (см. таблицу).

Если сумма баллов <4, мазок следует считать нормальным, если 4-6 - промежуточным. Сумма баллов более 6 достаточна для постановки диагноза БВ [14].

В 2010 г. Восточно-Европейским сообществом по сексуальному и репродуктивному здоровью (Eastern European Network for Sexual and Reproductive Health - EESRH) предложены новые протоколы лабораторной диагностики инфекционно-воспалительных заболеваний органов мочеполовой системы. Протокол лабораторной диагностики бактериального вагиноза содержит следующие положения:

1. Основным методом диагностики БВ является микроскопическое исследование нативного (влажного) препарата.

2. Возможно микроскопическое исследование препаратов, окрашеных метиленовым синим или по Граму.

3. Диагностическими критериями БВ служат:

- полная или частичная замена лактобацилл смешанной кокковой и/или изогнутой палочковидной микрофлорой;

- наличие «ключевых» клеток в препарате для микроскопического исследования.

4. Не рекомендуется использовать культуральную диагностику, методы амплификации нуклеиновых кислот, а также методы определения антигена ввиду их низкой чувствительности и специфичности [9].

На основании имеющейся в настоящее время информации можно предполагать, что эффективного метода предупреждения БВ не существует [8].

У беременных наличие БВ повышает риск преждевременного излития околоплодных вод, преждевременных родов, послеоперационных и послеродовых инфекционных осложнений. Бактериальный вагиноз диагностируется практически у 50% женщин с невынашиванием беременности инфекционного генеза [5]. Частота наступления беременности при БВ не отличается от частоты у неинфицированных женщин, однако частота прерывания беременности в I триместре намного выше. По данным В.М. Сидельниковой и А.Г. Антонова [10], БВ выявлен у 33,3% женщин с неразвивающейся беременностью и у 56,9% женщин с невынашиванием беременности явно инфекционного генеза (хориоамнионит, эндометрит, инфицированный плод). Вне беременности БВ связывают с повышением риска развития воспалительных заболеваний органов малого таза (ВЗОМТ) [10].

Некоторые исследователи [4] считают, что БВ является непосредственной причиной этих осложнений, т.е. отсутствие колонизационной резистентности при БВ открывает пути для размножения патогенных и условно-патогенных микроорганизмов с последующим восходящим инфицированием.

Существует однако и альтернативная точка зрения, которая получает все больше экспериментальных подтверждений. Вполне вероятно, что БВ не является непосредственной причиной этих патологических процессов. Возможно, БВ развивается на фоне снижения локальной иммунной защиты, которое и создает условия для восходящего инфицирования. Иначе говоря, БВ патогенетически непосредственно не связан с осложнениями, а является своеобразным маркером изменений в местной иммунной системе.

В пользу второй точки зрения свидетельствует, например, то, что лечение БВ во время беременности не снижает частоту преждевременных родов [6].

При БВ во влагалище возрастает количество провоспалительных цитокинов (в частности, ФНОα и ИЛ-6), однако запуска развернутого воспалительного ответа при этом не происходит: нет клинических проявлений воспаления, нет лейкоцитоза в мазке. Это значит, что при БВ имеется исходный иммунный сдвиг, препятствующий запуску каскада воспалительных реакций.

Кроме того, нами ранее было показано, что изменения в показателях местной системы врожденного иммунитета в слизистой оболочке цервикального канала, характерные для БВ при беременности: снижение экспрессии гена противомикробного пептида HBD1 (human β-defensin) - β-дефензина* человека и повышение экспрессии гена TLR2 (toll-like receptor) аналогичны изменениям, предшествующим преждевременным родам.

Такие же отклонения в местной иммунной системе слизистой оболочки цервикального канала зарегистрированы и у женщин с острым сальпингоофоритом. Вероятно, общим звеном патогенеза является именно снижение экспрессии гена HBD1: β-дефензин1 постоянно продуцируется клетками слизистой оболочки генитального тракта как во время беременности, так и у небеременных женщин. Он формирует неспецифическую противомикробную защиту, оказывая как прямое противомикробное, так и иммуномодулирующее действие. Во влагалище этот протеин подавляет рост патогенных и условно-патогенных микроорганизмов, а в цервикальном канале препятствует восходящему инфицированию [2, 6, 7].

Дополнительные данные в поддержку этой теории были получены D. Fredricks и J. Marazzo [12] при исследовании смывов из влагалища методом полимеразной цепной реакции широкого спектра и флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) у пациенток с БВ. Было показано, что для больных данной категории характерно большое разнообразие микробной флоры. Так, у женщин без БВ было обнаружено в среднем 3,3 филотипа микроорганизмов (от 1 до 6) на одну пробу жидкости. Напротив, в вагинальной жидкости, полученной у женщин с БВ, было в среднем 12,6 филотипа на пробу (9-17; р<0,001). Можно предполагать, что снижение локальной противоинфекционной защиты при БВ открывает возможности для размножения широкого спектра микроорганизмов и носит неспецифический характер [12].

Еще одним доводом в пользу мнения о первичности иммунных изменений при БВ могут служить признаки системных иммунных сдвигов, зарегистрированных при этой патологии. Как правило, при всех инфекционных заболеваниях в процесс вовлекаются как локальные, так и системные компоненты иммунной системы, однако при воспалительных заболеваниях нижних отделов генитального тракта локальные иммунные изменения более выражены. При БВ же получены свидетельства системных иммунных изменений. Примерно у 60% больных с БВ одновременно диагностируется дисбактериоз кишечника. По данным Е. Zabor и соавт. [15], у пациенток с БВ чаще, чем у женщин без БВ, встречался пародонтоз.

Очень серьезным доводом в пользу развития БВ у пациенток с нарушениями в иммунной системе являются данные, полученные С. Farquhar и соавт. [11] при оценке частоты внутриутробного инфицирования ВИЧ у ВИЧ-1-позитивных матерей. Было показано, что у пациенток с БВ частота внутриутробного инфицирования ВИЧ в 3 раза выше, чем у ВИЧ-положительных беременных без БВ.

Таким образом, все больше данных указывает на то, что БВ является не причиной инфекционных заболеваний матки и ее придатков, а лишь маркером нарушений в системе врожденного иммунитета, которые в свою очередь создают условия для восходящего инфицирования.

В последние годы получен ряд интересных данных, которые открывают новые горизонты для дальнейших исследований. К. Hensel и соавт. [13], в частности, продемонстрировали, что у беременных фактором риска развития БВ является дефицит витамина D, причем у небеременных такой связи обнаружено не было. Активно изучаются эпидемиология БВ в различных этнических группах и генетические факторы, предрасполагающие к развитию БВ.

Дальнейшие исследования патогенеза БВ позволят разработать эффективные меры профилактики сопутствующих патологических процессов.