Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Усова А.В.

Новосибирский городской перинатальный центр

Соколова Т.М.

Кафедра акушерства и гинекологии стоматологического факультета Новосибирского государственного медицинского университета

Поздняков И.М.

Новосибирский городской перинатальный центр

Кононова Н.Б.

Новосибирский городской перинатальный центр

Состояние иммунной системы во II триместре беременности у женщин с ее невынашиванием и на фоне его коррекции

Авторы:

Усова А.В., Соколова Т.М., Поздняков И.М., Кононова Н.Б.

Подробнее об авторах

Журнал: Российский вестник акушера-гинеколога. 2012;12(1): 13‑15

Просмотров: 292

Загрузок: 7

Как цитировать:

Усова А.В., Соколова Т.М., Поздняков И.М., Кононова Н.Б. Состояние иммунной системы во II триместре беременности у женщин с ее невынашиванием и на фоне его коррекции. Российский вестник акушера-гинеколога. 2012;12(1):13‑15.
Usova AV, Sokolova TM, Pozdniakov IM, Kononova NB. The state of the immune system in the second trimester of pregnancy in women with its incompetence and during correction. Russian Bulletin of Obstetrician-Gynecologist. 2012;12(1):13‑15. (In Russ.).

?>

Общепринятого мнения об этиологии и патогенезе невынашивания беременности не существует, так как свести в единую систему все многообразие факторов достаточно трудно, поскольку невынашивание беременности является результатом действия не одной, а нескольких причин. В последние годы внимание ученых привлекают иммунные аспекты самопроизвольного прерывания беременности, которые в 40-50% случаев проявляются в виде изменений на различных уровнях иммунной системы, а также неадекватной реакцией организма матери на отцовские антигены [1, 5].

Уже доказано, что обязательным условием для физиологического течения беременности является индукция толерантности к аллоантигенам плода, которая достигается за счет формирования гестационной иммуносупрессии. При нормально протекающей беременности, начиная с ранних сроков, в крови преобладают Тh2-регуляторные цитокины, которые выделяются фетоплацентарным комплексом на протяжении всех трех триместров и определяются в децидуальной ткани, в клетках плаценты, при этом они блокируют реакции клеточного иммунитета, способствуют развитию и инвазии трофобласта, а также стимулируют стероидогенез, который незначительно выражен при физиологической беременности [1, 3, 4, 5, 8].

В последние годы проблема обратной регуляции иммунного ответа практически свелась к обсуждению механизмов иммунной девиации - изменению спектра цитокинов, продуцируемых Т-лимфоцитами [1, 3, 7, 10]. В этой связи был предложен термин иммунная девиация как фактор выживания плодного яйца [1, 4]. Наибольшее значение придается активной цитокин-опосредованной супрессии, обусловленной смещением цитокинового баланса в сторону продукции Тh2. В свою очередь нарушение цитокинового баланса, характерного для физиологической гестации, рассматривается в качестве причин осложнений беременности и нарушений продукции Th2-иммуносупрессорных медиаторов [3, 6]. Поэтому значимыми факторами в возникновении невынашивания являются нарушения иммунной и эндокринной регуляции, которые зачастую реализуются в рамках прогестероновой недостаточности и дисбаланса биологически активных медиаторов иммунных и межклеточных взаимоотношений - цитокинов [3]. Цитокины плаценты в высоких концентрациях поступают в кровь и оказывают системное иммуномодулирующее действие: супрессию цитотоксического ответа, активацию факторов естественного иммунитета. Таким образом, цитокины плаценты начинают играть роль гормонов беременности. Иммуномодулирующее действие материнского прогестерона в I триместре уже достаточно изучено, и среди ведущих исследователей в этой области можно отметить Н.К. Тетруашвили, В.М. Сидельникову, В.Е. Радзинского [2, 3, 11]. А патология беременности и плода во II триместре - наименее изученный раздел акушерства и перинатологии. Поэтому изучение механизмов формирования угрозы прерывания беременности ставит задачи поиска новых доклинических маркеров осложненного течения беременности и разработки эффективных методов профилактики и лечения.

Цель исследования - снижение осложнений беременности на основе усовершенствования протокола ведения женщин с угрозой прерывания беременности во II триместре с учетом динамического анализа цитокинового профиля.

Материал и методы

Цитокиновый профиль был исследован у 130 беременных с угрозой прерывания беременности во II триместре - определены уровни провоспалительных и регуляторных цитокинов: фактора некроза опухолей альфа (ФНО-α), интерферона гамма (ИФН-γ), интерлейкинов (ИЛ-1β, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10), гранулоцитарного макрофагального колониестимулирующего фактора (ГМКСФ). Для изучения эффективности методов проводимой терапии во время беременности женщины были разделены на равные группы методом случайных чисел (подвергнуты рандомизации). 1-ю группу (основную) составили 65 пациенток с угрозой прерывания беременности во II триместре, получавших комбинированную терапию β-адреномиметиками и микронизированным прогестероном (утрожестан). Во 2-ю группу (группу сравнения) были включены 65 пациенток с угрозой прерывания беременности во II триместре, получавших терапию только β-адреномиметиками. Контрольную группу составили 30 пациенток с физиологическим течением беременности, состоявших на учете в женской консультации. Группы были репрезентативны по возрасту (средний возраст 31,3±2,11 года) и сроку беременности - 24,3±2,01 нед. Критериями включения в исследование явились невынашивание беременности в анамнезе - один и более эпизодов потери беременности (выкидыш или неразвивающаяся беременность) в сроке 10 нед и более, клинические проявления угрозы выкидыша у наблюдаемых беременных. Исследуемые нами пациентки отмечали жалобы на боли внизу живота и пояснице, выявлялись ультразвуковые критерии повышенной возбудимости и тонуса матки. Критерии исключения из исследования: наследственные тромбофилии, инфицирование ВПГ-2 и хламидиями, ТОRCH-инфекциями, пороки развития матки, внутриматочные синехии, наследственные генетические заболевания женщины и ее партнера, острые инфекционные заболевания или обострение хронических.

В 1-й группе в 1-й день одновременно с инфузией β-адреномиметиков (50 мкг гинипрала в 400 мл физиологического раствора в течение 6 ч) применяли 100 мг микронизированного прогестерона вагинально через 6 ч (суточная доза 400 мг), начиная со 2-го дня применялся только прогестерон 3 раза в день вагинально через 8 ч (доза снижалась на 100 мг, суточная доза 300 мг) в течение 14 дней, затем доза прогестерона постепенно снижалась до 28 нед беременности, в последнюю неделю - до 100 мг в сутки. Во 2-й группе в 1-й день проводилось внутривенное капельное введение β-адреномиметиков (50 мкг гинипрала в 400 мл физиологического раствора в течение 6 ч) с последующим переходом на таблетированный прием препарата (доза 500 мкг - 1 таблетка - каждые 6 ч в течение 5 дней).

Результаты и обсуждение

ИФН-γ, ФНО-α, ИЛ-1β активируют клеточный иммунитет, способствуют прерыванию беременности и относятся к провоспалительным цитокинам Th1 парадигмы, их повышение у пациенток с угрозой невынашивания беременности можно расценивать как проявление системного иммунного нарушения. Уровень ИФH-γ у пациенток с угрозой прерывания беременности составил 25,1±2,2 пг/мл, что в 1,6 раза выше по сравнению с таковым в контрольной группе - 15,1±0,2 пг/мл (р<0,05). Уровень ФНО-α у пациенток с угрозой невынашивания беременности составил 9,6±1,9 пг/мл, что в 3 раза выше по сравнению с этим показателем в контрольной группе - 3,2±0,1 пг/мл (р<0,05). Уровень ИЛ-1β в сыворотке крови составил 127±12,4 пг/мл у пациенток с угрозой невынашивания беременности, что превышало более чем в 2 раза его уровень в контрольной группе, где он составил 62,3±7,2 пг/мл (р<0,05). Снижение уровня ИЛ-4 у пациенток с угрозой невынашивания беременности в 4 раза по сравнению с показателем в контрольной группе подтвердило данные о том, что нормальное течение беременности ассоциируется с преобладанием в сыворотке крови регуляторного цитокина ИЛ-4. Уровни

ИЛ-6 и ИЛ-10 у пациенток с угрозой невынашивания беременности были также снижены практически в 2 раза. Содержание ИЛ-8 в сыворотке крови было повышено в 2 раза, а уровень ГМКСФ остался без значимых различий. Суммируя полученные данные, можно констатировать, что в случаях угрозы прерывания беременности наблюдалась диссоциация между уровнем Th1- и Th2-цитокинов. Сравнительный анализ уровней цитокинов у пациенток с угрозой прерывания беременности, с физиологическим течением беременности и на фоне комплексной терапии через 14 дней от ее начала показал, что у пациенток 1-й (основной) группы ФНО-α снизился до 5,3±1,4 пг/мл (р<0,05), что практически в 2 раза меньше, чем у пациенток этой группы до лечения, а у пациенток группы сравнения ФНО-α не снижался и составил 10,2±3,8 пг/мл. ИФН-γ достоверно снизился в 1,3 раза - до 18,4±2,2 пг/мл (р<0,05) в основной группе, во 2-й группе достоверного снижения не было и уровень ИФН-γ оставался почти прежним - 24,1±1,1 пг/мл. ИЛ-1β достоверно (p<0,05) снижался в 1,5 раза в 1-й группе (86,1±2,1 пг/мл) у пациенток, получавших утрожестан, по сравнению с исходным уровнем при угрозе прерывания во II триместре (127±12,4 пг/мл) и приближался к результатам у пациенток с физиологическим течением беременности (62,3±7,2 пг/мл) (р<0,05). Содержание ИЛ-4 в 1-й группе пациенток повысилось в 1,5 раза - до 16,2±3,1 пг/мл (р<0,05) по сравнению с исходным результатом (11,6±1,6 пг/мл). Наблюдалось значительное (в 3,7 раза, p<0,01) повышение уровня ИЛ-6 - до 111,3±1,4 пг/мл (р<0,05) в 1-й группе пациенток, получавших прогестерон, по сравнению с этим показателем до лечения (31,2±1,4 пг/мл) и показателем в контрольной группе (69,1±11,8 пг/мл). Содержание ИЛ-8 достоверно (p<0,01) повысилось (в 1,5 раза) до 205,6±2 пг/мг в группе пациенток, получавших прогестерон, по сравнению с уровнем этого цитокина до лечения (134±19 пг/мл) и в контрольной группе (72,8±10,2 пг/мл). У пациенток основной группы отмечено повышение в 1,8 раза уровня ИЛ-10 (до 68,1±1,5 пг/мл) по сравнению с таковым во 2-й группе (38,1±10,2 пг/мл, р<0,05). Отмечено также достоверное повышение содержания ГМКСФ (p<0,05) в 1,5 раза у пациенток основной группы - 119,8±4,5 пг/мл по сравнению с этим показателем во 2-й группе (71,4±6,6 пг/мл).

Таким образом, в группе пациенток, лечившихся утрожестаном, наблюдалось достоверное повышение уровня регуляторных цитокинов: ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10 и ГМКСФ (p<0,01) и снижение уровня провоспалительных - ИЛ-1β, ФНО-α, ИФН-γ по сравнению с их значениями в группе сравнения, где этих изменений не наблюдалось (p<0,01). Таким образом, установлено, что при угрозе прерывания беременности выявлено статистически значимое смещение цитокинового баланса в сторону активации Th1-опосредованного иммунного ответа (ИЛ-1β, ИЛ-8, ФНО-α, ИНФ-γ) и подавление Тh2-опосредованного иммунного ответа со снижением уровня регуляторных цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-6 и ИЛ-10, ГМКСФ), что свидетельствует о нарушениях эффекторных функций иммунокомпетентных клеток. Применение утрожестана повлияло на соотношение Th1- и Th2-опосредованного иммунного ответа, что заблокировало воспалительный процесс, тем самым вызвало сдвиг провоспалительной реакции в сторону Th2-парадигмы, при этом вероятность сохранения беременности возросла. Комбинированная схема лечения, включающая микронизированный прогестерон, изменила структуру внутренних корреляционных соотношений показателей цитокинового профиля, приближая ее на 65% к структуре взаимосвязей при нормальной беременности. В итоге полученные данные подтвердили наше предположение о том, что положительное влияние микронизированного прогестерона заключалось не столько в прогестеронзаместительном действии, сколько в его влиянии на соотношение Th-1/Th-2 иммунных ответов при увеличении уровня противовоспалительных и снижении провоспалительных цитокинов, т.е. в иммуномодулирующем действии.

Анализируя результаты ультразвукового исследования, мы выявили, что при поступлении в стационар у женщин с угрозой прерывания беременности в 100% случаев наблюдался определенный признак - веретенообразные сокращения мускулатуры матки (увеличение толщины маточной стенки на том или ином участке), которые говорят о локальном сокращении того или иного участка миометрия. Тотального сокращения миометрия у пациенток обследованных групп не наблюдалось. На фоне проводимой терапии при контрольном УЗИ через 5 дней у 9,2% пациенток 1-й и у 14,6% пациенток 2-й группы сохранялось локальное утолщение плаценты. При контрольном УЗИ через 10 дней у 4,6% пациенток 2-й группы сохранялось локальное утолщение плаценты, в 1-й группе такие изменения не были выявлены.

Таким образом, на фоне проводимой терапии была отмечена положительная динамика в обеих обследованных группах. Однако данные в 1-й группе были более убедительными. Допплерометрические исследования маточного кровотока на протяжении неосложненной беременности показывали постепенное снижение резистентности маточных артерий и усиление диастолического кровотока. Анализ полученных результатов показал, что в 1-й и 2-й группах при угрозе прерывания беременности систолодиастолическое соотношение в правой маточной артерии (ПМА) и левой маточной артерии (ЛМА) незначительно превышало норму и было равно 2,4, в контрольной группе данный показатель находился в пределах 2,11 и 1,93 соответственно. Следует обратить внимание на отсутствие асимметрии между показателями обеих маточных артерий в 1-й и 2-й группах. Достоверные различия в показателях асимметрии кровотока выявлены только у пациенток при физиологическом течении беременности.

Можно предположить, что отсутствие асимметрии кровотока в маточных артериях у пациенток основной группы и группы сравнения при угрожающем прерывании беременности является признаком осложненного течения беременности, что подтвердили и полученные нами данные. На фоне терапии через 10 дней в 1-й группе систоло-диастолическое соотношение в ПМА и в ЛМА составило 2,01 и 2,23, во 2-й - 1,88 и 2,1 соответственно. По сравнению с исходными данными этот показатель в обеих маточных артериях был снижен в 1,1 и 1,2 раза соответственно. Отмечались достоверные различия в показателях асимметрии кровотока у пациенток обеих групп, отрицательного влияния прогестерона на показатели маточного кровотока зарегистрировано не было. Таким образом, для полной оценки состояния беременной необходим динамический мониторинг с использованием УЗИ и допплерометрии, что позволяет значительно снизить перинатальные потери.

Таким образом, проведена оценка диагностического и прогностического значения определения уровня цитокинов (возможных маркеров невынашивания беременности) у женщин с угрозой прерывания беременности во II триместре и на фоне комплексного лечения. Оценена эффективность комбинированной терапии, направленной на пролонгирование беременности во II триместре, с включением микронизированного прогестерона. Существование беременности в иммунологически чуждом окружении обеспечивается сложной системой взаимодействия факторов, вырабатываемых обоими организмами, причем ведущая роль в этом принадлежит цитокинам и гормонам беременности. Сосуществование двух организмов носит временный характер, и к концу беременности иммунорегулирующая функция плаценты почти полностью исчерпывается. Представления о беременности как об иммунодефицитном состоянии должны быть признаны устаревшими. Функционирование иммунной системы матери при беременности является особой физиологической формой иммунного статуса [1].

Выводы

1. При угрозе прерывания беременности во II триместре выявлено повышение уровня провоспалительных цитокинов в сыворотке крови.

2. Применение утрожестана вызывало статистически значимое смещение цитокинового баланса в сторону повышения содержания противовоспалительных цитокинов.

3. Для контроля за проводимой терапией и полной оценки состояния беременной необходим динамический мониторинг с использованием УЗИ и допплерометрии.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail