О случаях гриппа, вызванного вирусом А (H1N1), впервые сообщили, когда он был диагностирован у 2 детей в Калифорнии [6], а в дальнейшем появилась информация из многих стран [1, 4, 5, 8, 9, 14].

Описаны 5 типов респираторных осложнений гриппа А (H1N1): вирусный пневмонит, обострение бронхиальной астмы или хронической обструктивной болезни легких, обострение других хронических заболеваний (например, тяжелой сердечной недостаточности), вторичная бактериальная пневмония; а также бронхиолит в педиатрической практике [5, 7, 12, 13]. При этом указывалось, что большинство больных, прошедших через отделение анестезиологии и реанимации (ОАР), имели вирусный пневмонит, а клиническая картина характеризовалась прогрессирующей гипоксемией и двусторонними инфильтратами по данным рентгенографического исследования органов грудной клетки, поэтому требовались перевод на искусственную вентиляцию легких (ИВЛ) и использование «жестких» параметров вентиляции (в некоторых случаях) [3, 9, 11, 15, 16].

Однако большая часть публикаций посвящена именно респираторной поддержке и специфической противовирусной терапии [9, 10, 15, 16], а подходы к комплексной интенсивной терапии отражены лишь в информационном письме Министерства здравоохранения и социального развития РФ [2] и методических рекомендациях некоторых субъектов РФ (например, Тюменская область, Москва, Санкт-Петербург).

Цель исследования - оценить результаты интенсивной терапии, включая респираторную поддержку, у беременных с тяжелыми формами гриппа, вызванного вирусом А (H1N1).

В связи с тем что беременные являются группой риска, в Красноярском крае при заболевании гриппом беременные и родильницы с установленным диагнозом гриппа А (H1N1) силами акушерского реанимационно-консультативного центра (АРКЦ) и санитарной авиации немедленно эвакуировались в специализированные отделения клинических учреждений здравоохранения, расположенных в краевом центре, в том числе при тяжелых формах - в отделение реанимации и интенсивной терапии.

Проведен ретроспективный и проспективный анализ результатов интенсивной терапии, включая респираторную поддержку, в условиях ОАР у 21 беременной в возрасте 27,1±0,6 года с тяжелыми формами гриппа, вызванного вирусом А (H1N1). Средний срок гестации составлял 28,3±1,1 нед, в том числе до 12 нед беременности - 2 (9,5%) случая, от 13 до 22 нед - 3 (14,3%), от 23 до 32 нед - 7 (33,3%), от 33 до 38 нед - 9 (42,9%) случаев.

Тяжелые формы гриппа, вызванного вирусом А (H1N1), сопровождались двусторонней вирусно-бактериальной пневмонией, а септический шок осложнил течение пневмонии у 4 (19,0%) пациенток.

Диагностика и оценка степени тяжести синдрома острого повреждения легких - острого респираторного дистресс-синдрома у взрослых (ОРДС), наблюдавшегося в 80,9% случаев у больных пневмонией, проводились по шкале Lung Injury Score (LIS), предложенной в 1988 г. G. Murray и соавт.

Интенсивная терапия проводилась по следующим направлениям: 1) противовирусная терапия (осельтамивир по 75 мг 2 раза в сутки или по 150 мг 2 раза в сутки); 2) эмпирическая адекватная антимикробная терапия; 3) гемодинамическая поддержка (инфузионная, а при необходимости и трансфузионная терапия) в сочетании с вазоактивными и инотропными препаратами до достижения следующих целевых показателей гемодинамики: центральное венозное давление (ЦВД) 12-15 см вод. ст. (на фоне ИВЛ), АДср ≥65 мм рт.ст., диурез 0,5 мл/кг/ч, гематокрит 30%; 4) респираторная поддержка; 5) внутривенное введение иммуноглобулинов; 6) профилактика стресс-язв желудочно-кишечного тракта; 7) нутритивная поддержка; 8) коррекция изменений в системе гемостаза; 9) экстракорпоральные методы детоксикации (при наличии показаний).

«Традиционная» ИВЛ осуществлялась в 19 (90,5%) случаях, а в 2 (9,5%) наблюдениях использовалась неинвазивная (без интубации) вентиляция легких. При выборе режимов и параметров респираторной поддержки следовали концепции «безопасной» ИВЛ под динамическим контролем параметров биомеханики дыхания и газового анализа крови [8, 15, 16].

Динамическая оценка механических свойств легких проводилась на основании следующих параметров: дыхательный объем (Vt), пиковое давление вдоха (PIP), положительное давление конца выдоха (PEEP), динамический легочно-торакальный комплайнс (динамическая растяжимость легких и грудной клетки, Clt, d).

Динамическая оценка газообмена проводилась путем постоянного мониторинга концентрации О₂ в контуре респиратора (Fiо₂), насыщения О₂ (Saо₂), а также концентрации СО₂ в выдыхаемом воздухе (Petсо₂) с помощью многофункциональных мониторов и по данным газового анализа с регистрацией данных в карте ИВЛ и последующим расчетом некоторых показателей: парциального напряжения кислорода в артериальной крови (Pо₂), парциального напряжения углекислого газа в артериальной крови (Paсо₂), альвеолярно-артериального градиента по кислороду (AaDо₂), степени внутрилегочного шунтирования крови (Qs/Qt), респираторного индекса (Pо₂/Fiо₂). Исследование механических свойств легких и газообмена проводилось при начале респираторной поддержки, на 1, 3, 5, 7-е и 10-е сутки ее проведения.

Изучение динамики сдвигов системы гемостаза осуществлялось на основании проведения следующих тестов с определением: 1) количества тромбоцитов (фазово-контрастный метод); 2) агрегации тромбоцитов с АДФ на стекле; 3) фибриногена (ФГ) по Р.А. Рутберг; 4) тромбинового времени; 5) протромбинового индекса; 6) активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ); 7) ортофенантролинового теста (ОФТ); 8) активности антитромбина III (АТIII). Оценка гемостаза проводилась на 1, 2, 3, 5, 7-10-е сутки интенсивной терапии.

Кроме того, проводилась динамическая оценка клинического анализа крови, биохимических показателей общепринятыми методами.

Для оценки эффективности терапии рассчитывали длительность проведения респираторной поддержки, пребывания в ОАР, исходы, а также показатели летальности.

Все полученные данные обрабатывали методом вариационной статистики, определяли среднюю арифметическую (M) и стандартную ошибку средней (m). Математические расчеты производили с помощью пакета программ «Microsoft Office».

По данным медицинской документации выявлено, что беременные обращались за медицинской помощью на 2-5-й день заболевания, следовательно, противовирусная терапия начиналась не ранее 3-4-го дня заболевания. В ходе анализа установлено, что больные переводились в ОАР в среднем на 4,6±1,1 сутки от начала заболевания; в том числе 95% были доставлены в ОАР реанимационно-консультативной бригадой АРКЦ.

Этиотропная терапия проводилась осельтамивиром в дозе по 75 мг 2 раза в сутки (9 случаев) или по 150 мг 2 раза в сутки (12 наблюдений) в течение 10 сут. Эмпирическая антибактериальная терапия (с учетом времени поступления в ОАР) начиналась на 4-6-й день заболевания. В 77,7% случаев назначались карбапенемы (тиенам или меропенем до 4 г/сут); в 30,5% случаев использовались макролиды в комбинации с карбапенемами, в 58,3% - комбинация цефалоспоринов с аминогликозидами и фторхинолонами; ванкомицин как дополнительный антибиотик применялся у 22,2% больных. Длительность антибактериальной терапии определяли индивидуально с учетом регрессии клинико-лабораторных симптомов заболевания.

На фоне противовирусной и антибактериальной терапии количество лейкоцитов было не выше 11·10⁹/л. Так, при поступлении в ОАР этот показатель составлял 6,8±0,4·10⁹/л, на 3-е сутки - 9,08±0,4·10⁹/л, на 5-е сутки - 9,1±0,3·10⁹/л, а на 10-е сутки - 9,3±0,1·10⁹/л. При этом в лейкоцитарной формуле доля нейтрофилов варьировала от 75,8±0,7 до 77,1±0,5%.

Для поддержания стабильной гемодинамики у 80,9% пациенток было достаточно проведения инфузионной терапии на основе изотонических кристаллоидов в сочетании с гидроксиэтилкрахмалом (ГЭК 200/0,5; ГЭК 130/0,4), соотношение которых варьировало от 2:1 до 3:1. Гемодинамическая поддержка у больных с септическим шоком обеспечивалась сочетанием инфузионной терапии с кардиотоническими дозами допамина (6,0-15,0 мкг/кг/мин) с эпинефрином (0,05-0,2 мкг/кг/мин) или фенилэфрином (50-150 мкг/ч)).

При уровне альбумина сыворотки крови менее 28 г/л назначался альбумин, наибольшее число случаев его применения (23,8%) в дозе 105,4±1,3 мл отмечено на 2-е сутки лечения. Тем не менее легкая гипопротеинемия сохранялась до 7-10-х суток интенсивной терапии. При этом уровень общего белка к 5-7-м суткам лечения все же возрастал в среднем до 54,1±0,5 г/л (при исходном 49,6±0,4 г/л).

В 1-е сутки интенсивной терапии переливание эритроцитной массы при уровне гемоглобина менее 75 г/л осуществлялось 7 (33,3%) больным в среднем объеме 418±18,7 мл; на 2-е сутки - в 23,8% случаев (308±15,4 мл); на 3-и - лишь в 9,5% (430 ±12,7 мл) наблюдений, а в последующем не проводилось. На этом фоне в 1-е сутки лечения уровень гемоглобина в среднем равнялся 100,2±1,4 г/л, на 3-и сутки - 93,9±1,2 г/л, на 5-е сутки - 94,5±1,4 г/л.

Существенных изменений в уровнях электролитов (K⁺, Na⁺), мочевины, креатинина и глюкозы на этапах проведения инфузионно-трансфузионной терапии не обнаруживалось.

Перед началом проведения респираторной поддержки тяжесть ОРДС по шкале LIS в среднем составляла 2,7±0,05 балла. У 11 (52,3%) больных после интубации трахеи из трахеобронхиального дерева отсасывали умеренное количество пенистой розовой мокроты, что было расценено как проявление некардиогенного отека легких.

После перевода на ИВЛ для поддержания Pо₂ на уровне 81,2±3,6 мм рт.ст. требовались следующие параметры респираторной поддержки в режиме вентиляции по давлению: PIP 25,6±0,4 см вод.ст., РЕЕР 10,6±0,2 см вод.ст., число дыхательных движений (F) составляло 14,1±0,2 в минуту, Vt 625,9±4,9 мл (табл. 1).

Нарушение диффузии кислорода через альвеолярно-капиллярную мембрану сопровождалось увеличением внутрилегочного шунтирования крови (Qs/Qt) и достигало в среднем 39,8%.

Для улучшения биомеханики дыхания и газообмена в процессе респираторной поддержки у всех больных применяли кинетическую терапию и прон-позицию (положение на животе), что приводило к улучшению показателей газообмена.

На этапах ИВЛ сдвиги газообмена претерпевали следующие изменения: в течение первых 3 сут AaDо₂ уменьшался лишь на 26,3%, а к 5-м суткам проведения ИВЛ - на 38,3%. К 7-м суткам интенсивной терапии уровень AaDо₂ составлял в среднем 175,2 мм рт.ст., а на 10-е сутки снижался до 136,6±14,7 мм рт.ст. Респираторный индекс (Pо₂/Fiо₂) к 5-м суткам возрастал до 223,5±12,6 мм рт.ст., что на 32,8% выше исходного уровня, и лишь к 10-м суткам он был выше 300 мм рт.ст.

Длительность респираторной поддержки в среднем составила 12,3±0,9 сут.

Глюкокортикостероиды (дексаметазон в дозе от 0,5 до 1,5 мг/кг/сут) применялись у 13 (61,9%) больных в среднем в течение 5-7 сут.

У больных с септическим шоком (4 случая) в программу интенсивной терапии включался пентаглобин (в течение 3 сут).

На этапах интенсивной терапии отмечены изменения в системе гемостаза. Так, в 1-е сутки интенсивной терапии была выявлена хронометрическая гиперкоагуляция по АЧТВ (31,4±0,2 с), достаточный уровень потенциала витамин К-зависимых факторов (ПТИ 84,4±2,5% и уровень фибриногена 2,7±0,1 г/л) (табл. 2).

Несмотря на преимущественно гиперкогуляционные изменения в системе гемостаза, у 9 (42,8%) больных в интраоперационном периоде или раннем послеоперационном периоде отмечалась кровоточивость из мест инъекций.

Коррекция изменений в системе гемостаза осуществлялась путем индивидуального подбора антикоагулянтной терапии и/или восполнения дефицита ряда факторов переливанием свежезамороженной плазмы (СЗП). С 1-х суток терапии 61,9% больных получали фраксипарин в дозе 0,3-0,6 мл. С 3-х суток терапии у 8 (38,1%) больных проводили подбор дозы гепарина, равной 9600±400 МЕ/сут. Начиная с 5-х суток нефракционированный гепарин применялся только у 2 пациенток, а частота использования фраксипарина в дозе 0,3-0,6 мл возрастала, наиболее часто (до 90,4% случаев) он применялся на 3-5-е сутки антикоагулянтной терапии и продолжал использоваться до перевода больной в профильное отделение. При этом на 2-е сутки лечения СЗП применялась у 57,1% пациенток в средней дозе 358,8±12,6 мл, на 3-е сутки - в 33,3% случаев в средней дозе 433,3±11,8 мл, а начиная 5-х суток во введении СЗП нуждались лишь 14,2% больных. Таким образом, наибольшая частота применения СЗП отмечена в первые 3 сут интенсивной терапии.

В 2 (9,5%) наблюдениях для улучшения оксигенации и уменьшения количества внесосудистой воды в легких проводилась продленная гемофильтрация длительностью от 16 до 28 ч. Однако в обоих случаях не было достигнуто существенного клинико-лабораторного улучшения. Поэтому для профилактики и уменьшения интерстициальных отеков использовали методику «форсированного диуреза» на основе салуретиков в дозе от 10 до 20 мг/ч.

У 2 больных использован маневр «открытия» легких, что привело в 1 случае к возникновению двустороннего пневмоторакса.

В 71,4% случаев (при сроке гестации более 28 нед) беременные были досрочно родоразрешены кесаревым сечением. Самопроизвольный выкидыш произошел в 5 случаях. В одном случае на фоне заболевания произошли преждевременные самопроизвольные роды в 37 нед гестации. В раннем послеродовом периоде в 2 случаях отмечалось гипотоническое кровотечение; а у одной пациентки после абдоминального родоразрешения наблюдалась несостоятельность швов на матке, метроэндометрит, что обусловило необходимость проведения на 11-е сутки операции: релапаротомия, экстирпация матки.

Средняя длительность пребывания в ОАР составила 16,5±1,1 сут, а в стационаре - 29,5±2,3 сут.

Умерли 3 (14,3%) больных. При этом во всех случаях причиной летального исхода являлась прогрессирующая гипоксемия за счет нарастания тяжести ОРДС.

Данные литературы [1-3, 5, 6, 11] и наш собственный опыт показывают, что интенсивная терапия в условиях ОАР должна проводиться у всех беременных с тяжелым течением гриппа А (H1N1): 1) одышкой либо во время физической нагрузки, либо в покое; 2) затрудненным дыханием; 3) синюшностью кожных покровов (Sаo2≤90%); 4) кровянистой или окрашенной мокротой; 5) болью в грудной клетке; 6) измененным психическим состоянием, высокой температурой тела, сохраняющейся в течение более 3 сут; 7) снижением артериального давления.

Анализ особенностей течения тяжелых вызванных вирусом А (H1N1) форм гриппа у беременных позволил выделить следующие варианты его проявлений: вирусно-бактериальная пневмония без ОРДС; вирусно-бактериальная пневмония с ОРДС; вирусно-бактериальная пневмония с ОРДС и септическим шоком.

Следует согласиться с мнением ряда авторов [5, 6, 12], что этиотропная (противовирусная) терапия в ОАР должна начинаться незамедлительно после поступления больной, даже через 48 ч от начала заболевания. При этом следует обращать внимание, что почти в 50% случаев доза осельтамивира в соответствии с появившимися рекомендациями [3, 5, 11, 13] была увеличена в 2 раза - до 150 мг 2 раза в сутки.

Важной частью лечения пневмонии у больных с осложненными формами гриппа А (H1N1), безусловно, является выбор антибактериальной терапии. При постановке диагноза пневмонии, согласно международным рекомендациям, антибактериальная терапия должна быть назначена в течение ближайших 4 ч.

Невысокий уровень лейкоцитов (не более 11 · 10⁹/л) в сочетании с умеренным нейтрофилезом (число нейтрофилов 75,8-77,1%), вероятнее всего, связан как с вирусно-бактериальным характером пневмонии, так и с проведением противовирусной и антибактериальной терапии.

Анализ результатов гемодинамической поддержки у пациенток с септическим шоком показал, что использование целевых показателей гемодинамики: ЦВД 12-15 см вод.ст. (на фоне ИВЛ), АДср ≥65 мм рт.ст., диурез 0,5 мл/кг/ч, гематокрит 30% - оказалось оптимальным. При этом целесообразно с учетом сократительной способности миокарда использовать сочетание инфузионной терапии (при необходимости и трансфузионной) с кардиотоническими дозами (6,0-15,0 мкг/кг/мин) допамина. В отсутствие эффекта от высоких (более 15,0 мкг/кг/мин) доз допамина одновременно целесообразно подключать подбор доз эпинефрина (0,05-0,2 мкг/кг/мин) и/или фенилэфрина (50-150 мкг/ч).

Использование концепции «безопасной» (протективной) ИВЛ, применяемой у больных с острым повреждением легких, для данной категории пациенток в целом позволяло управлять газообменом и механическими свойствами легких. В то же время результаты применения ряда методик респираторной поддержки позволили нам выявить особенности применения их у пациенток с вирусно-бактериальной пневмонией и ОРДС на фоне тяжелых форм гриппа А (H1N1).

Использование маневра «открытия» легких у 2 больных не приводило к значимому улучшению оксигенации, а в одном случае привело к возникновению двустороннего пневмоторакса. Вероятно, это связано с тем, что при пневмонии альвеолы заполнены экссудатом и не могут быть вовлечены в газообмен. Поэтому мы считаем, что использование данного маневра нецелесообразно.

В то же время проведение ИВЛ в положении лежа на животе оказалось достаточно результативным методом за счет известных эффектов: расправление ателектазов, улучшение газообмена, биомеханики дыхания и пассажа мокроты. Поэтому данную методику целесообразно применять у беременных и родильниц с вирусно-бактериальными пневмониями и ОРДС, возникшими на фоне гриппа А (H1N1).

К сожалению, в процессе проведения респираторной поддержки у 4 (19,1%) пациенток возникла баротравма легких: в 3 случаях - двусторонний пневмоторакс (в том числе один ятрогенный) и в одном - односторонний.

Изменения системы гемостаза в большей степени соответствовали гиперкоагуляционным нарушениям. Тем не менее, на наш взгляд, сочетание выраженных расстройств газообмена и выполнение кесарева сечения по экстренным (жизненным) показаниям в 42,9% случаев приводили к клиническим проявлениям гипокоагуляции (кровоточивость из мест инъекций). Использование СЗП и гепаринов на основе динамического анализа показателей, характеризующих систему гемостаза, позволяло уже к 5-м суткам лечения уменьшить выраженность тромбинемии и не допустить осложнений в системе гемостаза.

К сожалению, применение продленной гемофильтрации у 2 родильниц с гриппом А (H1N1) при пневмонии и ОРДС не позволило добиться существенного уменьшения количества внесосудистой воды в легких, а, следовательно, улучшения газообмена и механических свойств легких. Поэтому более целесообразно использовать так называемую методику «форсированного диуреза».

Летальный исход имел место в 3 (14,3%) случаях. Во всех случаях, к сожалению, отмечено позднее обращение за медицинской помощью, а, соответственно, и позднее начало респираторной поддержки; для улучшения оксигенации требовалось применение достаточно «жестких» параметров ИВЛ, что повлекло в 2 наблюдениях к возникновению пневмоторакса; а причиной летального исхода являлась прогрессирующая гипоксемия. Тем не менее в одной из публикаций [3] показан уровень летальности 21,4% (3 из 14 беременных), тогда как среди наших пациенток он составил 14,3%.

Таким образом, в условиях ОАР интенсивная терапия у беременных и родильниц с тяжелыми формами гриппа А (H1N1), осложненными вирусно-бактериальной пневмонией и ОРДС, а также септическим шоком, должна включать (независимо от сроков поступления в ОАР) следующие компоненты:

1) этиотропную (осельтамивир по 150 мг 2 раза в сутки) и эмпирическую адекватную антимикробную терапию;

2) респираторную поддержку в виде «традиционной» ИВЛ или неинвазивной вентиляции легких, которую целесообразно начинать при наличии в комплексе следующих клинико-лабораторных данных: акроцианоз, одышка > 30 в минуту, участие вспомогательной мускулатуры в акте дыхания при Saо₂≥90%), Saо₂≤90% при Fiо₂ 0,4 (кислородотерапия) на фоне стабильной гемодинамики;

3) респираторную поддержку, которую следует проводить в соответствии с концепцией «безопасной» (протективной) ИВЛ в сочетании с положением больных лежа на животе, но без использования маневра «открытия» легких до достижения удовлетворительной (Saо₂≥90%, Pо₂≥60 мм рт.ст.) или достаточной (Saо₂≥95%, Pо₂≥80 мм рт.ст.) оксигенации;

4) коррекцию изменений в системе гемостаза на основе индивидуализированного подбора гепаринов и СЗП;

5) гемодинамическую поддержку при септическом шоке, которую необходимо проводить на основе инфузионной, а при необходимости и трансфузионной терапии в сочетании с вазоактивными и инотропными препаратами до достижения следующих целевых показателей гемодинамики: ЦВД 12-15 см вод.ст. (на фоне ИВЛ), АДср ≥65 мм рт.ст., диурез 0,5 мл/кг/ч, гематокрит 30%;

6) сопроводительную терапию (профилактика стресс-язв желудочно-кишечного тракта, нутритивная поддержка и т.п.).

1. В период эпидемии тяжелые формы гриппа у беременных (вирус A (H1N1)), находившихся на лечении в ОАР, имели следующие варианты: вирусно-бактериальная пневмония без ОРДС; вирусно-бактериальная пневмония с ОРДС; вирусно-бактериальная пневмония с ОРДС и септическим шоком.

2. У беременных с вирусно-бактериальной пневмонией, возникшей на фоне тяжелого течения гриппа А (H1N1), необходимо применять сочетанную этиотропную терапию осельтамивиром с антибактериальными препаратами. При этом одним из критериев эффективности лечения является динамика лейкоцитарной формулы (увеличение доли нейтрофилов).

3. Использование концепции «безопасной» (протективной) ИВЛ при пневмонии и ОРДС позволяло эффективно управлять газообменом у 80,9% больных. При этом целесообразно использовать кинетическую терапию (положение больной лежа на животе) и не проводить маневр «открытия» легких. В процессе респираторной поддержки возникали осложнения в виде пневмоторакса у 19,1% пациенток.

4. На этапах интенсивной терапии необходимо проводить оценку системы гемостаза и осуществлять коррекцию выявленных гемокоагуляционных нарушений.

5. Несмотря на достаточно позднее поступление, проведенная интенсивная терапия, включая индивидуализированный выбор вариантов респираторной поддержки, позволила обеспечить выживание в условиях ОАР 85,7% беременных с тяжелыми формами гриппа, вызванного вирусом А (H1N1).

Данная работа подготовлена при финансовой поддержке компании «ГлаксоСмитКляйн».