Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) проявляется гетерогенностью и разнообразием клинических и лабораторных симптомов. С 80-х годов ХХ века возрос интерес исследователей к феномену инсулинорезистентности (ИР) и гиперинсулинемии при различных физиологических и патологических состояниях. В ряде работ было показано значение ИР в патогенезе и формировании клинических симптомов при СПКЯ. Для лечения и профилактики эндокринно-метаболических нарушений у пациенток с СПКЯ были предложены инсулинсенситайзеры (препараты, повышающие чувствительность к инсулину на периферическом уровне) [4]. Вместе с тем отсутствует четкая тактика ведения пациенток с СПКЯ, позволяющая сохранить здоровье женщин и предупредить развитие серьезных заболеваний.

В настоящее время успешно решены проблемы реализации детородной функции, менструального цикла, коррекции косметических дефектов, связанных с гиперандрогенией (ГА), профилактики гиперпластических процессов при СПКЯ [9]. В то же время он по-прежнему остается синдромом-загадкой. Современные классификации полностью не раскрывают патогенеза этого заболевания [3].

В настоящее время усилия специалистов сосредоточены на выделении в пределах одной нозологической группы клинических фенотипов, что дало бы возможность более дифференцированно подходить к ведению пациенток и предметно решать стоящие перед врачом задачи [1].

Целью исследования явилась оценка эффективности различных видов терапии эндокринных и метаболических нарушений у женщин репродуктивного возраста с СПКЯ с учетом фенотипических вариантов течения заболевания.

Под наблюдением находились 100 женщин с диагнозом СПКЯ, средний возраст которых составил 27,7±0,6 года. До лечения и после него пациенткам проводили оценку индекса массы тела (ИМТ), характера распределения подкожно-жировой клетчатки, определение перорального глюкозотолерантного теста, индекса НОМА (Homeostasis model assessment - модель оценки гомеостаза для определения индекса инсулинорезистентности), «площади под кривой» глюкозы (S глюкозы) и иммунореактивного индекса, исследовали липидный состав крови (общий холестерин, ЛПНП, ЛПВП, ЛПОНП), проводили гормональный скрининг (определение концентрации ЛГ, ФСГ, Е₂, Т в плазме крови), УЗ-исследование органов малого таза и определяли гирсутное число.

Полученные результаты были обобщены с использованием средних значений, стандартного отклонения, 95% доверительного интервала. Достоверность различий среднеарифметических значений в группах определяли по критерию Стьюдента, различия считали достоверными при р<0,05. Для сравнения показателей между небольшими группами применяли U критерий Манна-Уитни с достоверностью при р<0,05. При сравнении показателей до лечения и после него использовали непараметрический критерий Вилкоксона.

В зависимости от фенотипических вариантов течения заболевания все женщины были разделены на несколько групп. При этом учитывали наличие и степень выраженности патофизиологических характеристик СПКЯ - ГА и ИР. Указанные параметры в той или иной степени сочетались с нормальной и избыточной массой тела и типом ожирения.

В связи с этим первый вид лечения - препараты, в состав которых входят гестагены с антиандрогенным эффектом, назначали пациенткам репродуктивного возраста с СПКЯ без ИР, но с выраженными симптомами клинической ГА и/или ГА по данным биохимического исследования. Таких женщин в нашем исследовании было 46 (1-я группа), что составило 46% от общей группы больных репродуктивного возраста с СПКЯ.

Следует отметить, что среди этих больных пациентки с нормальной массой тела составили 37% (n=17) (подгруппа 1А), 28,2% (n=13) женщин имели избыточную массу тела с висцеральным типом распределения подкожно-жировой клетчатки (подгруппа 1В), 34,8% (n=16) - избыточную массу тела с гиноидным типом распределения подкожно-жировой клетчатки (подгруппа 1С). Степень ожирения у этих женщин не была выраженной, ИМТ 25,0-29,9 кг/м².

Следующую группу составили 54 женщины, у которых была диагностирована ИР (2-я группа). Из них у 16,7% (n=9) ИМТ оказался в пределах нормы, 83,3% (n=45) пациенток имели ожирение; из них у 57,8% (n=26) выявлен висцеральный тип ожирения и у 35,1% (n=19) гиноидное ожирение.

Пациентки из группы с инсулинорезистентностью были разделены на подгруппы, в зависимости от вида проводимого лечения.

В подгруппу 2A вошли 16 женщин, которые принимали метформин в дозе 1500 мг/сут (из них 7 - без избыточной массы тела, 4 - с висцеральным типом ожирения, 5 - с гиноидным типом ожирения).

В подгруппу 2B включены 20 пациенток, которые принимали метформин в дозе 1500 мг/сут, выполняли рекомендации по диетическому питанию, а также использовали комплекс физических упражнений, направленных на снижение массы тела. Из них у 14 был висцеральный тип ожирения и у 6 - гиноидный.

Подгруппу 2C составили 11 женщин, которые выполняли только рекомендации по диетическому питанию и использовали комплекс физических упражнений, направленных на снижение массы тела. Среди них у 6 пациенток имелся висцеральный тип ожирения, у 5 - гиноидный.

Женщины подгруппы 2D (n=7) не получали никакого лечения, из них у 2 масса тела была нормальной, а у 2 наблюдали висцеральный тип ожирения и у 3 - гиноидный тип.

Наблюдение и лечение пациенток осуществляли в течение 6 мес.

Пациенткам с СПКЯ без ИР, но с выраженными симптомами клинической ГА и/или ГА по данным биохимического исследования в качестве лечебного средства был выбран препарат, содержащий ципротерона ацетата 2,0 мг и этинилэстрадиола 35 мкг, оказывающий антиандрогенный эффект. Кроме того, пациенткам с избыточной массой тела были рекомендованы низкокалорийная диета и комплекс физических упражнений, направленных на снижение массы тела.

В табл. 1

Как видно из представленных данных, указанное лечение привело к коррекции эндокринных и клинических изменений. Субъективно большинство пациенток всех подгрупп 1-й группы отметили уменьшение роста волос, что подтверждено уменьшением гирсутного числа. ИМТ во всех группах пациенток остался стабильным. У женщин, имевших избыточную массу тела как с висцеральным, так и с гиноидным типами ожирения соответственно в 76,9% (n=10) и 43,8% (n=7) случаев отмечено снижение массы тела. Скорее всего это можно объяснить использованием низкокалорийной диеты и физических упражнений.

Отчетливый эффект получен в отношении уровней гормонов - произошло снижение практически до нормальных значений концентрации ЛГ, повышение уровней ФСГ и Е₂, снижение уровня Т. По данным УЗИ выявлено уменьшение объема яичников на 20% в подгруппе 1А, на 25% - в подгруппе 1В, на 27% - в подгруппе 1С 1-й группы пациенток.

Следующие данные представляют результаты лечения пациенток 2-й группы (с выявленной ИР).

У пациенток подгруппы 2А (n=16), получавших только метформин, отмечена коррекция показателей углеводного обмена (табл. 2).

Вместе с тем у женщин, имевших избыточную массу тела, как с висцеральным, так и с гиноидным типами распределения подкожно-жировой клетчатки снижения массы тела и нормализации менструального цикла не произошло. Показатели липидного обмена у пациенток с ожирением достоверно не отличались от исходных.

У всех женщин подгруппы 2В (n=20), получавших метформин в сочетании с низкокалорийной диетой и лечебной физкультурой, произошла нормализация показателей углеводного обмена (табл. 3).

У 80% женщин (n=16) произошло снижение массы тела от 2 до 12 кг. Показатели липидного обмена имели тенденцию к нормализации у женщин со значительным снижением массы тела (на 10-15%) (табл. 4).

Тем не менее нормализация менструального цикла произошла лишь у 3 (15%) женщин, и только у одной (5%) из них наступила беременность.

В подгруппе 2С, в которой больные лишь соблюдали диету и выполняли комплекс физических упражнений, коррекция показателей углеводного и липидного обмена произошла только у пациенток, снизивших свою массу тела не менее чем на 12-15 кг. Таких женщин оказалось всего 2 из 11 наблюдаемых. Однако ни у одной из них не произошло восстановления менструального цикла, и не наступила беременность.

Все 7 женщин подгруппы 2D отказались от лечения. Через 6 мес им было проведено повторное обследование. Из этих женщин у 2 имелась нормальная масса тела, у 2 наблюдался висцеральный тип ожирения и у 3 - гиноидный.

Несмотря на относительно короткий период наблюдения, при повторном обследовании отмечена тенденция к ухудшению параметров углеводного и липидного обмена, причем 4 женщины прибавили массу тела на 2-4 кг (табл. 5).

Различные фенотипы заболевания явились предпосылкой для формирования тактики лечения пациенток с СПКЯ.

Во главу угла в выделенных фенотипических вариантах мы поставили наличие и степень выраженности патофизиологических характеристик СПКЯ - ГА и ИР. Указанные параметры в той или иной степени сочетались с избыточной массой тела и типом ожирения.

Пациентки (n=46) с СПКЯ и выраженными клиническими и/или биохимическими проявлениями ГА, но без ИР получали препарат, содержащий 2,0 мг ципротерона ацетата, оказывающего антиандрогенный эффект, и 35 мкг этинилэстрадиола. Полученные нами результаты сопоставимы с данными многих ученых. Использование этого вида терапии давно известно и широко распространено в клинической практике [11]. Многочисленные исследования продемонстрировали положительную клиническую эффективность в виде снижения степени гирсутизма и акне, сочетающихся с нормализацией уровней андрогенов и снижением концентрации ЛГ [3]. Вместе с тем появился ряд сообщений, указывающих, что применение комбинированных пероральных контрацептивов может усугублять ИР [8]. В этой связи мы использовали антиандрогенную терапию только у женщин без ИР, но с выраженными проявлениями ГА. Пациенткам с ожирением (n=29) также назначали указанный препарат, но дополнительно рекомендовали низкокалорийную диету и комплекс физических упражнений. Дополнительные рекомендации были обусловлены сообщениями о возможной прибавке массы тела при применении контрацептивов [8]. Состояние пациенток после курса лечения (6 мес) продемонстрировало выраженный терапевтический эффект в виде снижения степени гирсутизма и массы тела соответственно у 76,9% (n=10) и 43,8% (n=7) женщин с висцеральным и гиноидным типами ожирения, а также снижения уровней ЛГ и Т, объема яичников и повышения уровня Е₂.

У 41 (89,1%) женщины проведены циклы стимуляции яичников с целью достижения беременности. В общей сложности беременность наступила у 17 (41,4%) пациенток, многоплодие не превышало 14,6% (n=6), а синдром гиперстимуляции яичников средней и тяжелой степени диагностирован у 29,2% (n=12) пациенток. Следовательно, после предварительного использования антиандрогенной терапии в сочетании с терапией, направленной на снижение массы тела, у женщин с избыточной его массой произошла нормализация эндокринных изменений, что способствовало эффективному излечению бесплодия.

Планируя лечение группы пациенток с диагностированной ИР (n=54), мы попытались ответить на два широко обсуждаемых в печати вопроса: могут ли инсулинсенситайзеры выступать как самостоятельный метод лечения бесплодия, восстанавливая овуляцию и фертильность у этого контингента больных, и влияют ли эти препараты на обмен глюкозы и липидов. Ряд исследований демонстрирует достаточно высокую эффективность применения метформина при лечении бесплодия у пациенток с СПКЯ, причем как в виде монотерапии, так и в сочетании с индукторами овуляции [2], другие не разделяют этого мнения [4, 10, 12].

В «Соглашении по лечению бесплодия, связанного с СПКЯ» (2007) отмечено, что инсулинсенситайзеры рекомендуются к применению только с целью коррекции нарушений толерантности к глюкозе для профилактики сахарного диабета у женщин с СПКЯ, а не для лечения бесплодия ввиду отсутствия желаемого эффекта и достаточно выраженного побочного действия этих препаратов [7].

В настоящем исследовании 54 женщины с СПКЯ и установленной ИР произвольно разделили на подгруппы, получавшие различные виды лечения: только метформин (n=16), метформин в сочетании с низкокалорийной диетой и лечебной физкультурой (n=20), 11 пациенток не получали метформин, но соблюдали диету и занимались физкультурой, 7 женщин не получали лечения.

Контрольное обследование показало, что наиболее эффективным лечение оказалось у пациенток подгруппы 2В - использование метформина в сочетании с низкокалорийной диетой привело к нормализации показателей углеводного обмена, а снижение массы тела на 10-15% способствовало улучшению показателей липидного обмена.

У пациенток подгруппы 2А, получавших лишь метформин, углеводный обмен также нормализовался, но состояние липидного обмена осталось прежним, так как ни у одной из женщин с избыточной массой тела снижение ее не произошло.

Пациентки подгруппы 2С применяли лишь низкокалорийную диету и лечебную физкультуру. В результате лишь у 2 из 11 женщин произошла коррекция липидного и углеводного обмена, причем на фоне снижения массы тела на 12 и 15 кг.

У 7 женщин, отказавшихся от лечения, получены худшие по сравнению с исходными показатели углеводного и липидного обмена, причем 4 из них прибавили в массе тела.

Полученные данные показали, что метформин является эффективным средством при ИР. Вместе с тем его влияние на показатели липидного обмена не выражено. Вследствие этого при ИР у пациенток с СПКЯ и нормальной массой тела назначение только метформина может быть достаточным, но у пациенток с избыточной массой тела дополнительно необходимо лечение, направленное на ее снижение, так как метформин не является средством для лечения ожирения. Подобные мнения, а также опасения в отношении риска развития ряда заболеваний у пациенток с СПКЯ представлены в многочисленных работах [5, 6]. Не вызывает сомнения необходимость проведения лечебных мероприятий у больных этой группы, так как, по нашим данным, уже через 6 мес было отмечено ухудшение состояния углеводного и липидного обмена. Этого же мнения придерживаются ряд авторов [1, 4, 7]. Вместе с тем, согласно полученным нами данным, метформин вряд ли можно рассматривать как средство для восстановления овуляции и лечения бесплодия у пациенток с СПКЯ.

Таким образом, представленные данные отчетливо продемонстрировали необходимость коррекции эндокринных и метаболических изменений у пациенток с СПКЯ. При этом доказано, что выбор лечения должен осуществляться индивидуально, в зависимости от превалирования тех или иных симптомов. Только скрупулезная оценка всех характеристик пациенток с СПКЯ и индивидуализация принципов лечения способны предотвратить развитие ряда заболеваний у этих больных и обеспечить наступление беременности и рождение ребенка.

1. При наличии ГА у больных с СПКЯ использование препаратов, содержащих антиандрогенный гестаген, приводит к нормализации ранее измененных показателей: снижению клинических и лабораторных признаков ГА, уровня ЛГ, уменьшению объема яичников. Сочетание этого лечения с диетой и лечебной физкультурой в случае избыточной массы тела способствует нормализации показателей липидного обмена. После указанной подготовки использование методов вспомогательной репродукции для достижения беременности привело к ее наступлению у 41,4% (n=17) женщин.

2. Инсулинсенситайзеры необходимо использовать при наличии ИР, так как эта группа препаратов нормализует обмен глюкозы, но не является эффективной при ожирении. При ИР и ожирении назначение инсулинсенситайзеров целесообразно сочетать с низкокалорийной диетой и лечебной физкультурой. Результатами работы показано, что лишь значительное снижение массы тела на 10-15% от исходной способно привести к коррекции ранее измененных показателей липидного обмена.