Венозные тромбоэмболические осложнения, к которым относят тромбоз глубоких вен, поверхностных (подкожных) и тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА) на протяжении многих десятилетий являются важнейшей клинической проблемой. На сегодняшний день венозные тромбоэмболические осложнения остаются ведущей причиной материнской смертности в экономически развитых странах [6].

При беременности риск развития венозных тромбоэмболических осложнений в 4-10 раз выше, нежели у небеременных женщин того же возраста [9, 11, 15], он повышается с началом беременности и становится максимальным в послеродовом периоде [10, 12]. По-видимому, это связано с тем, что все классические компоненты триады Вирхова присутствуют даже при неосложненном течении беременности и родов: снижение скорости кровотока в сосудах нижних конечностей практически на 50%, изменение системы гемостаза, проявляющееся склонностью к гиперкоагуляции, и повреждение эндотелия сосудистой стенки.

Наличие врожденных тромбофилических дефектов системы гемостаза значительно повышает риск развития тромбоэмболических осложнений у их носителей. Множество исследований посвящено изучению связи тромбофилии с развитием венозных тромбозов при беременности, однако многие моменты до сих пор остаются спорными. Основными мутациями, приводящими к повышенному риску тромбообразования, по мнению ряда ученых [1, 7, 12, 14], являются лейденская мутации гена фактора V и мутация гена протромбина G20210A. Лейденская мутация гена фактора (FV Leiden) приводит к закрытию места связывания активированного фактора V с протеином С, что, в свою очередь, поддерживает тромботический потенциал крови и повышает риск тромбозов в 5-10 раз, причем не только способствует первичному тромбозу, но и существенно увеличивает риск рецидивов. Мутация в гене протромбина ведет к повышенной продукции тромбина и увеличивает риск тромбообразования в 3-4 раза.

Если роль антифосфолипидного синдрома (АФС), мутаций FV Leiden, протромбина G20210A и MTHFR C677T в патогенезе развития акушерских и тромботических осложнений при беременности в настоящее время широко исследуется, то относительно роли других полиморфизмов (в гене FG, PAI-1, а также в генах тромбоцитарных рецепторов: GPIIIa, GPIa, GPIb, GPIba) появляются только единичные публикации.

Целью исследования послужило выделение группы риска развития тромбоэмболических осложнений при беременности, определение алгоритма обследования в данных группах, тактики медикаментозной и хирургической профилактики тромбоэмболических осложнений при беременности и в послеродовом периоде.

На первом этапе исследования нами был проведен ретроспективный анализ причин возникновения венозных тромбоэмболических осложнений при беременности и в послеродовом периоде у 102 пациенток, поступивших для лечения в различные стационары Санкт-Петербурга (основная группа). На основании этого анализа формировались группы высокого риска развития тромботических осложнений, связанных с беременностью.

Контрольную группу составили 110 женщин с физиологическим течением беременности, родов и послеродового периода и неотягощенным тромботическим анамнезом.

Отбор беременных в группу высокого риска возникновения ТЭО при беременности был проведен с учетом индивидуальной оценки факторов риска: с учетом вида тромбофилии, числа присутствующих тромбофилических полиморфизмов, наличия или отсутствия предшествующих эпизодов венозных тромбоэмболических осложнений в анамнезе, а также наличия дополнительных факторов риска, таких как возраст старше 35 лет и наличие сопутствующей патологии сердца, сосудов и эндокринных органов.

При исследовании свертывающей системы крови с ранних сроков беременности определялись маркеры повышенного внутрисосудистого свертывания и агрегационной активности тромбоцитов.

Динамический контроль свертывающей системы крови осуществлялся один раз в 2-3 нед или чаще, в зависимости от тяжести нарушений свертывания, на протяжении всей беременности с целью своевременной коррекции нарушений гемостаза.

Методом полимеразной цепной реакции с использованием технологии биочипов выявляли мутации в гене FV Leiden, мутации 20210 G→А в гене протромбина, полиморфизм 675 4G→5G в гене PAI-1, полиморфизм 455 G→А в гене фибриногена, полиморфизм 1565Т→С в гене гликопротеина GPIIIa и полиморфизм 677С→Т в гене метилентетрагидрофолатредуктазы.

15 пациенткам основной группы по показаниям была выполнена хирургическая профилактика тромбоэмболии легочной артерии путем клиппирования нижней полой вены (каваклиппирование). Каваклипса выполнена из титановой проволоки диаметром 0,8-1 мм, имеет прямую нижнюю ножку длиной приблизительно 5-6 см и верхнюю ножку с четырьмя зубцами - волнами. Высота и ширина зубцов, равная 4-5 мм, позволяет разделить просвет нижней полой вены на четыре равных промежутка, не создающих градиента давления венозного оттока проксимальнее и дистальнее местонахождения устройства и надежно защищающих от прохождения даже мелких тромбоэмболов (см. рисунок).

В случае необходимости каваклиппирования в сроке беременности до 32 нед либо в послеродовом периоде использовался внебрюшинный доступ к инфраренальному отделу нижней полой вены путем выполнения параректального разреза справа по Ленандеру. В более поздние сроки беременности выполнялись кесарево сечение и каваклиппирование как один из этапов хирургической операции.

Произведена оценка ближайших и отдаленных результатов лечения данных больных с использованием ультразвукового дуплексного ангиосканирования (УЗДС) с цветовым допплеровским картированием (ЦДК) и при помощи спиральной компьютерной томографии, которая выполнялась на 4-детекторном томографе LightSpeed Plus 4.0 (GE).

На втором этапе проведено проспективное исследование группы беременных из 30 пациенток с высоким риском развития тромботических осложнений, которым проводилась коррекция системы гемостаза с применением фраксипарина и/или курантила по показаниям с I триместра беременности. Оценены исходы проводимой терапии, наличие акушерских и тромбоэмболических осложнений во время беременности, родов и послеродового периода. Пациентки наблюдались в Центре тромбофилий НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта с момента диагностики беременности до родоразрешения. В комплекс обязательного обследования входило выявление наследственной тромбофилии, динамическое коагулологическое исследование крови по 12 параметрам, определение уровня Д-димера иммунологическим методом и определение агрегационной активности тромбоцитов, а также уровня гомоцистеина в крови. Контроль гепаринотерапии проводился путем определения анти-Ха-активности в плазме крови на автоматическом коагулометрическом анализаторе АСL 200 (Instrumentation Laboratory Co, Instrumentation Laboratory S.p.A., США, Италия).

Статистическая обработка производилась при помощи программы Statistica 6.1 (USA).

Среди 102 женщин с тромбозами у 69 тромботические осложнения возникли при беременности и у 33 тромбозы произошли в послеродовом периоде. Тромбозы системы нижней полой вены составили 95,1% случаев, в то время как в системе верхней полой вены только 4,9%, что полностью соответствует литературным данным [3].

Тромбозы глубоких вен (ТГВ) голени, илиофеморальные тромбозы, тромбозы тазовых вен, ТГВ верхних конечностей, метротромбофлебиты наблюдались в 45,1% случаев (у 46 женщин), тромбозы поверхностных вен (ТПВ) голени, бедра, верхних конечностей - в 41,18% (у 42 женщин), тромбозы геморроидальных узлов - в 4,9% (у 5 женщин). Тромбозами одновременно нескольких локализаций (сочетание глубоких и поверхностных тромбозов, и/или тромбозов геморроидальных узлов) страдали 9 (8,82%) женщин.

Тромбозы, возникшие в I триместре беременности, составили 30,43%, во II триместре - 28,99% и в III триместре - 40,58% соответственно, что еще раз подтверждает данные о повышении риска тромботических осложнений с I триместра беременности, при этом максимальный риск наблюдается в III триместре беременности.

Также выяснялось наличие или отсутствие личного и семейного тромботического анамнеза (инсульты, инфаркты, тромбозы, ТЭЛА у кровных родственников) как дополнительных факторов риска развития тромбозов при беременности. В исследовании I. Pabinger и соавт. [13], включавшем 109 женщин с предшествующими венозными тромбозами в анамнезе, было показано, что беременность ассоциирована более чем с троекратным временным повышением риска рецидива тромбоэмболических осложнений, без учета генетической тромбофилии. По нашим данным, у 14,7% пациенток данной группы был отягощен личный тромботический анамнез и практически у 70% - семейный. Следовательно, врачу всегда, наряду с акушерским и общесоматическим анамнезом, следует выяснять тромботический анамнез как личный, так и семейный.

В нашем исследовании распространенность наследственной тромбофилии у женщин с тромбозами при беременности и в послеродовом периоде составила 100%, что превышает частоту тромбофилии в других аналогичных исследованиях, где оценивались только 3 генетических полиморфизма: FV Leiden, мутация протромбина G20210A и MTHFR C677T. Однако полиморфизмы, предрасполагающие к тромбофилии, обнаружились и у здоровых женщин, соматический и акушерский анамнез которых не был отягощен.

Общая распространенность наследственной тромбофилии была достоверно выше в основной группе пациенток, чем в контрольной (100% и 92,73% соответственно, р<0,01). Число случаев мультигенной тромбофилии у беременных с тромбозами составило 92,16%, что также статистически значимо превышало таковое в контрольной группе - 70,91% (р<0,001). Было выявлено преобладание трех и более полиморфизмов генов у женщин с тромботическими осложнениями при беременности и в послеродовом периоде (45,10%) по сравнению с женщинами с физиологическим течением беременности (25,45%) (p<0,01). Обнаружение четырех тромбофилических полиморфизмов в основной группе было отмечено в 10,78% случаев, то время как в контрольной группе лишь в 3,64%. Наличие же пяти тромбофилических полиморфизмов было обнаружено только в основной группе и составило 3,92%. Эти данные подчеркивают значимость мультигенной тромбофилии для реализации патологического тромботического процесса.

При оценке частоты отдельных генетических полиморфизмов в двух исследуемых группах была обнаружена статистически достоверная разница только по мутации гена FV Leiden (p<0,001), которая составила 16,67% в основной группе, что превысило в 8 раз число случаев таковой в контрольной группе, где данная мутации была выявлена только в 1,82% случаев. Это еще раз подтвердило общее мнение о значимости данной мутации в развитии венозных тромбоэмболических осложнений [7, 11, 12, 14].

Проанализировав различные сочетания генов (табл. 1),

Профилактика тромбоэмболических осложнений подразумевает следующее: первичную профилактику развития тромбозов при беременности и в послеродовом периоде и вторичную профилактику ТЭЛА, что включает раннее выявление и адекватное лечение венозных тромбозов. Конечно, первичная профилактика является наиболее предпочтительной и, в первую очередь, должна осуществляться в ситуациях высокого риска развития тромбоэмболических осложнений с учетом данных коагулогического исследования.

По нашим данным, нарушения в системе гемостаза у беременных с высоким риском тромботических осложнений развились с I триместра беременности. Средняя концентрация Д-димера в I триместре составила 358,50±56,62 нг/мл, что значительно превышало нормальные показатели (табл. 2) [2]

При исследовании агрегации тромбоцитов в I триместре беременности показатели степени и скорости индуцированной агрегации тромбоцитов с АДФ также значительно превышали нормальные параметры и составили 91,26±3,60 и 92,58±4,03 соответственно.

С целью коррекции агрегационной функции тромбоцитов назначали курантил в начальной дозе 25 мг 3 раза в сутки курсами по 21 дню, по показаниям проводилось увеличение дозы до 75 мг 3 раза в сутки. Также по показаниям при необходимости мы применяли тромбо-асс во II и III триместрах беременности, с отменой не позднее 36-й недели беременности. В результате проводимой терапии показатели агрегации тромбоцитов значительно снижались ко II триместру беременности: степень агрегации составляла 85,06±2,55 и скорость агрегации - 83,03±3,31, и полностью пришли в норму в III триместре беременности (84,66±3,38 и 80,18±3,58 соответственно).

При наличии гиперкоагуляции и/или активации внутрисосудистого свертывания крови (повышение концентрации Д-димера) в этот период назначали антикоагулянтную терапию. Эта терапия проводилась с использованием гепаринов, поскольку применение гепаринов для профилактики и лечения венозных тромбоэмболических осложнений является золотым стандартом при беременности. Препараты не проникают через плаценту и не секретируются в грудное молоко.

В качестве антикоагулянтной терапии применяли фраксипарин курсами по 5-10 дней и более в разовой дозе от 0,3 до 0,6 мл. Длительность применения и доза препарата подбирались в зависимости от массы тела, клинической картины и темпа нормализации показателей системы гемостаза, и, в ряде случаев, при стойких нарушениях свертывающей системы, терапия продолжалась на протяжении всей беременности. Концентрация Д-димера во II и III триместрах беременности у женщин, получавших профилактику ТЭО, составила 450,73±47,35 и 544,52±41,73 нг/мл. Контроль эффективности гепаринотерапии проводился наиболее чувствительным лабораторным тестом, который отражает фармакологическое действие низкомолекулярных гепаринов (НМГ), путем определения анти-Ха-активности в плазме. Данное исследование рекомендуется у беременных, получающих терапию препаратами НМГ по поводу тромбоэмболических осложнений или высокого риска тромбозов [1]. Целью мониторирования терапии низкомолекулярными гепаринами является достижение пика анти-Ха-активности через 4 ч после инъекции. Терапевтическая область анти-Ха-активности составляет 0,64-0,96 ед/мл, профилактическая область 0,16-0,24 ед/мл. Исследование анти-Ха-активности позволило корректно подобрать дозы и режим введения гепаринотерапии и избежать геморрагических осложнений. Было выявлено, что в большинстве случаев применение фраксипарина в суточной дозе 0,3 мл (1 раз в сутки) является недостаточным и не дает даже профилактического эффекта, что потребовало применения препарата дважды в сутки.

Применение НМГ по сравнению с нефракционированным гепарином (НФГ) имеет целый ряд преимуществ: НМГ обладают более высокой биодоступностью (90% по сравнению с 30% соответственно), бо`льшим периодом полувыведения и пролонгированным действием, более предсказуемым и стабильным антикоагуляционным эффектом. Одним из немаловажных преимуществ применения НМГ является снижение потенциального риска кровотечений до 2% [8]. Кроме того, риск развития такого грозного осложнения, как гепарининдуцированная тромбоцитопения, при применении НФГ достигает ~3% и значительно снижается при применении НМГ (0-0,16%) [8]. Нами не было отмечено ни одного случая развития гепарининдуцированной тромбоцитопении среди женщин, проходящих лечение НМГ. Что же касается риска развития остеопороза, который при длительном применении профилактических доз НФГ достигает 2,2% (T. Dahlman, 1993), доказано, что НМГ меньше связываются с остеобластами, значительно меньше активируют остеокласты, что снижает риск остеопенических осложнений при применении НМГ до 0,04% [8]. В нашем исследовании данных осложнений гепаринотерапии зафиксировано не было.

Профилактика тромбоэмболических осложнений с использованием НМГ при необходимости продолжалась на протяжении всей беременности. Ретроспективный анализ I. Greer и C. Nelson-Piercy [8] показал, что использование НМГ является эффективным и бережным методом профилактики и лечения венозных тромбозов при беременности. Упрощенная терапевтическая схема применения НМГ является удобной и позволяет лечение вне стационара. Женщины были обучены проводить инъекции сами, что позволило вести таких пациенток на дому до родов.

Для избежания нежелательного эффекта антикоагулянтов во время родов введение НМГ было прекращено с началом родовой деятельности. При проведении программированных родов применение НМГ приостанавливалось за 24 ч до индукции родов или кесарева сечения.

При наличии АФС, помимо коррекции нарушений системы гемостаза, по описанной схеме были проведены курсы лечения плазмаферезом и иммуноглобулинами (интраглобин). При наличии гипергомоцистеинемии, помимо антикоагулянтной терапии, применялась фолиевая кислота и витамины группы В (препарат ангиовит по 1-2 таблетки в день).

С целью коррекции стаза крови и ускорения кровотока в магистральных венах проводилась также неспецифическая профилактика развития венозной недостаточности и венозных тромботических осложнений путем применения компрессионного трикотажа. По мнению Ю.Л. Шевченко и соавт. [4], компрессионный трикотаж профилактического действия (с давлением на уровне лодыжек менее 18 мм рт.ст.) должен применяться у беременных группы риска развития варикозной болезни, особенно при семейном анамнезе заболевания. Ношение трикотажа I компрессионного класса (18,4-21,2 мм рт.ст.) рекомендуется при ретикулярном варикозе и телеангиэктазиях, функциональных нарушениях венозного оттока (синдром «тяжелых» ног, флебопатии беременных). Показанием к использованию изделий II компрессионного класса (25,1-32,1 мм рт.ст.) является, прежде всего, варикозная болезнь беременных. При посттромбофлебитической болезни, острых тромбозах поверхностных и глубоких вен следует рекомендовать медицинский трикотаж III компрессионного класса (36,4-46,5 мм рт.ст.). Применение компрессионного трикотажа в 3-4 раза повышает эффективность специфической антикоагулянтной профилактики ТЭЛА [4].

Благодаря вышеуказанной терапии у беременных высокого риска развития тромбоэмболических осложнений не произошло ни одного случая тромбоза в течение беременности и послеродового периода. Все беременные родоразрешились в срок живыми, доношенными детьми. Средний срок родоразрешения составил 39,14±0,18 нед. Средняя масса тела новорожденных составила 3492±92,5 г, средний рост - 51,29±0,37 см. Оценка по шкале Апгар на 1-й минуте составила 7,75±0,08 балла и 8,0±0,03 балла на 5-й минуте. Геморрагических осложнений не отмечено. Средняя кровопотеря при родах через естественные родовые пути составила 244±17 г, при кесаревом сечении - 700±19 г соответственно.

Относительно редким, но крайне опасным осложнением с частым летальным исходом у больных с тромбозами вен является ТЭЛА. Летальность при нелеченной тромбоэмболии легочной артерии составляет 20-35%, в случаях своевременной постановки диагноза и адекватного лечения эта цифра снижается до 10%. Тромбоэмболическое поражение ствола и крупных ветвей легочной артерии - массивная тромбоэмболия - в 60-70% случаев приводит к смертельному исходу, нередко в первые же минуты после ее развития; тромбоэмболия сегментарных и долевых ветвей заканчивается гибелью пациентов в 6-7% случаев; при поражении мелких ветвей легочной артерии летальные исходы редки. Однако даже несмертельные формы ТЭЛА оставляют после себя крайне тягостные последствия: легочную гипертензию, сердечно-легочную недостаточность и др.

Венозный тромбоз любой локализации может осложниться развитием ТЭЛА. Наиболее эмболоопасной его локализацией является бассейн нижней полой вены (НПВ). При тромбозе подвздошно-бедренного сегмента риск ТЭЛА составляет 40-50%, при тромбозе вен голеней 1-5% [5].

В основной группе женщин хирургическая профилактика тромбоэмболии легочной артерии потребовалась 15 пациенткам, методом лечения было выбрано клиппирование - наложение клемм на участки нижней полой вены оригинальными каваклипсами. Данный метод был разработан и внедрен в практику д.м.н. Н.А. Гордеевым на базе Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова. 11 каваклипс были установлены при беременности или во время кесарева сечения, и 4 каваклипсы - в послеродовом периоде. Помимо хирургической профилактики, все больные получали консервативную терапию, включающую применение антикоагулянтов (гепарин и НМГ), антиагрегантов (курантил и тромбо-асс) и венотоников (детралекс, флебодиа-600, антистакс и др.).

В результате проведенной терапии у всех наблюдаемых больных в послеоперационном периоде не было отмечено каких-либо осложнений, а именно: эпизодов ТЭЛА, ухудшения венозного возврата из системы нижней полой вены, гематом в зоне операции или тромбоза НПВ на уровне каваклипсы. При адекватной консервативной терапии к 7-10-му дню лечения клинически было выявлено заметное снижение интенсивности отека нижней конечности и, по данным повторного УЗДС, появление признаков быстрой реканализации тромбов; в дальнейшем в течение одного года наблюдения отмечена реканализация тромбов до 75-90% их просвета, без повреждения створок клапанов глубоких вен нижних конечностей.

С целью изучения отдаленных результатов лечения данных больных была выполнена многослойная спиральная компьютерная томография. Время от оперативного вмешательства до осуществления исследования составило от 2 до 10 лет. Зона сканирования занимала площадь от уровня диафрагмы до уровня подвздошно-бедренного сегмента. Исследования начинались с выполнения нативного (бесконтрастного) сканирования, далее дополнялись введением рентгеноконтрастных неионных йодсодержащих препаратов (омнипак-350, оптирей-350 или ультравист-370) из расчета 1 мл препарата на килограмм массы тела пациента. До начала введения контрастного вещества для достижения оптимальной контрастности интересующих зон выполнялось тестовое исследование (тест-болюс). Суть данного тестового исследования заключается во введении 15-20 мл контрастного вещества для поиска максимальной контрастности в интересующей исследователя зоне при определенной временной задержке введения контрастного вещества. В среднем задержка введения контрастного вещества для получения максимальной плотности контраста в просвете нижней полой вены, подвздошных вен составила 60-70 с. Оценка полученных изображений осуществлялась по аксиальным (сырым) данным и по полученным мультипланарным 2D-реконструкциям. При интерпретации изображений оценивалась локализация каваклипсы, наличие или отсутствие внутрипросветных тромбов. Тромботические массы на фоне контрастированного просвета сосудов выглядят как гиподенсные структуры. Среди обследованных нами пациентов внутрипросветные тромбы в нижней полой вене, подвздошных венах не определялись. Смещения каваклипсы ни в одном случае выявлено не было.

Таким образом, в заключение следует подчеркнуть, что женщинам, относящимся к группе высокого риска тромбоэмболических осложнений, с целью своевременной их профилактики, скрининг на наличие тромбофилии должен быть проведен еще до наступления беременности, а если этого не было выполнено - как можно раньше при беременности. Обследование на наследственную тромбофилию должно быть комплексным и включать изучение тромбофилических полиморфизмов генов факторов свертывания, фибринолитической системы, рецепторов тромбоцитов и ферментов, участвующих в обмене метионина, так как большинство тромбозов имеют мультигенную природу.

1. Женщинам с отягощенным тромботическим анамнезом необходимо проводить исследование свертывающей системы крови при планировании беременности, а в дальнейшем - мониторинг показателей системы гемостаза 1 раз в 2 недели на протяжении всей беременности, так как повышение коагуляционного потенциала крови отмечается уже с I триместра беременности.

2. При выявлении отклонений свертывающей системы крови от нормальных показателей необходимо проводить патогенетическую профилактику с применением антиагрегантов (курантил и тромбо-асс), антикоагулянтов (предпочтительнее использование НМГ), а также поливитаминов, содержащих витамины группы В и фолиевую кислоту.

3. В случае необходимости хирургической профилактики ТЭЛА возможно применение каваклиппирования системы нижней полой вены как надежного и безопасного метода профилактики тромбоэмболических осложнений при беременности и в послеродовом периоде.

Данная статья опубликована при поддержке компании «ГлаксоСмитГляйн».