Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Торшин И.Ю.

Российский сателлитный центр института микроэлементов ЮНЕСКО;
Лаборатория вычислительной и системной биологии ВЦ РАН им. А.А. Дородницына

Рудаков К.В.

Российский сателлитный центр института микроэлементов ЮНЕСКО

Тетруашвили Н.К.

Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова, Москва

Громова О.А.

Российский сателлитный центр института микроэлементов ЮНЕСКО;
Лаборатория вычислительной и системной биологии ВЦ РАН им. А.А. Дородницына;
кафедра фармакологии и клинической фармакологии Ивановской государственной медицинской академии

Магний, пиридоксин и тромбофилия беременных: молекулярные механизмы и доказательная медицина

Авторы:

Торшин И.Ю., Рудаков К.В., Тетруашвили Н.К., Громова О.А.

Подробнее об авторах

Журнал: Российский вестник акушера-гинеколога. 2010;10(4): 67‑71

Просмотров: 2929

Загрузок: 27

Как цитировать:

Торшин И.Ю., Рудаков К.В., Тетруашвили Н.К., Громова О.А. Магний, пиридоксин и тромбофилия беременных: молекулярные механизмы и доказательная медицина. Российский вестник акушера-гинеколога. 2010;10(4):67‑71.
Torshin IIu, Rudakov KV, Tetruashvili NK, Gromova OA. Magnesium, pyridoxine, and thrombophilia in pregnant women: molecular mechanisms and evidence-based medicine. Russian Bulletin of Obstetrician-Gynecologist. 2010;10(4):67‑71. (In Russ.).

?>

Магний и воспаление эндотелия сосудов

Во время беременности значительно повышается активность реакций системного воспалительного ответа организма. Во-первых, неизбежна реакция иммунной системы матери на ткани плода. Во-вторых, определенная степень воспалительного компонента необходима для успешного прикрепления и инвазии бластоцисты [15] и последующего роста плаценты. В-третьих, иммунная система матери важна для защиты плода от возможных внутриутробных инфекций. По крайней мере 25% всех преждевременных родов обусловлены именно внутриутробными инфекциями. Вследствие повышения уровней провоспалительных цитокинов - ИЛ-1 (см. рис. 1 на цв. вклейке)

Рисунок 1. Пространственная структура интерлейкина-1 (PDB 4i1b).
и ФНО - происходят преждевременные сокращения матки и, как следствие, - преждевременные роды [17]. Таким образом, при беременности требуется применение препаратов, понижающих избыточный системный воспалительный ответ организма и в то же время не препятствующих функционально необходимому системному воспалительному ответу.

Препараты на основе магния идеально подходят для решения обеих задач. Магний модулирует клеточные события, связанные с воспалением. Экспериментальная работа по исследованию магниевого дефицита у крыс показала активацию лейкоцитов и макрофагов, секрецию воспалительных цитокинов, белков острой фазы и увеличение производства свободных радикалов [14]. Низкие уровни магния в тканях тела стимулируют синтез/секрецию интерлейкинов - ИЛ-1α, ИЛ-6 и белка-посредника моноцит-эндотелиального взаимодействия (ген VCAM). В условиях дефицита магния наиболее заметно повышение уровня ИЛ-6 и белка острой фазы - MCP-1 [4].

Наоборот, увеличение внеклеточного магния снижает реакции воспалительного ответа. Высокий уровень Mg способствует распространению и миграции эндотелиальных клеток, стимулируя ангиогенез [4]. Транскрипционное исследование молекулярных эффектов магния показало, что дефицит магния приводит к изменениям транскрипции более 20 генов. По большей части это гены, участвующие в антиокислительном ответе клетки, регулировании клеточного цикла, апоптоза и клеточной адгезии [16].

Обследование 657 женщин 43-69 лет, не страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями, раком, сахарным диабетом, показало, что потребление магния было обратно связано с концентрациями в плазме крови провоспалительных белков: С-реактивного белка (p=0,003) и E-селектина (p=0,001). Корреляция сохранилась после поправок на индекс массы тела, физическую активность, курение, употребление алкоголя и использование гормональных препаратов. Уровни С-реактивного белка у пациенток с высоким содержанием магния были на 24% ниже (1,70 мг/дл против 1,30 мг/дл), в случае Е-селектина - на 14% меньше (48,5 нг/мл против 41,9 нг/мл) по сравнению с аналогичными показателями у больных с низким уровнем магния [23].

Магний и атеросклероз

Беременные - это сравнительно молодые (преимущественно моложе 35 лет) женщины, и, как правило, для них характерно нормальное состояние артерий. Однако вследствие повсеместно распространенного неправильного питания и увеличивающейся тенденции к ожирению атеросклероз начинает играть все большую роль в состоянии здоровья беременных. Потребность плода в строительных материалах (в частности, в жирах) также приводит к интенсификации жирового обмена и увеличению уровней липидов в крови беременной. Все это способствует образованию атеросклеротических бляшек, являющихся одним из факторов риска тромбофилий.

Образование атеросклеротических бляшек провоцируется повышенным воспалительным ответом эндотелия сосудов и избыточными концентрациями липидов в плазме крови. Липиды, полученные из пищи, преобразуются в тонкой кишке в 200-500 нм-частицы - хиломикроны. На 99% (по объему) эти жировые частицы состоят из триглицеридов (ТГ), стабилизированных аполипопротеинами. Десять основных aпoлипопротеинов (ApoA1, ApoA2, ApoA4, ApoB48, ApoB100, ApoC1, ApoC2, ApoC3, ApoD и ApoE) синтезируются и выделяются печенью и тканью тонкой кишки. Когда употребляемые пищевые продукты содержат больше жиров, чем требуется организму, избыток ТГ и холестерина экспортируется из печени в кровь в форме частиц ЛПОНП (липопротеины очень низкой плотности), стабилизируемых, по большей части, аполипопротеинами ApoB100, ApoE, а также ApoC3 и ApoC2.

Отщепление ТГ от ЛПОНП посредством фермента LPL (липопротеиновая липаза) ведет к образованию частиц ЛПНП (липопротеины низкой плотности). В то же время печень синтезирует небольшие (8-20 нм) частицы ЛПВП (липопротеины высокой плотности), содержащие целый спектр aпoлипопротеинов и служащие в качестве «сборщиков» холестерина из тока крови, который они несут обратно в печень. Если нормальное функционирование вышеописанного механизма переработки жиров нарушается вследствие несбалансированной диеты или же из-за определенных генетических дефектов, то возникают различные состояния, приводящие в большинстве случаев к депонированию холестерина на стенках сосудов - начальной стадии атеросклероза.

Помимо этой общей схемы атеросклеротического процесса, приводящего к тромбозу, существует ряд других факторов, определяющих склонность к образованию атеросклеротических бляшек и их параметры. Эти факторы связаны, прежде всего, с процессами воспалительного и иммунного ответов. Причины воспаления, прямые или косвенные, включают влияние бактерий, неправильного питания, деструктивных привычек, а также генетических предрасположенностей.

При дефиците магния в крови повышено содержание ТГ, хиломикронов, ЛПОНП и ЛПНП. Уровень жизненно необходимых ЛПВП, наоборот, снижен. Недостаток магния влияет на жирнокислотный состав липидов. На фоне повышения потребления жиров и простых углеводов потребность в магнии резко возрастает, происходит быстрый расход элемента и увеличивается его выведение с мочой.

Следует отметить, что молекулярные механизмы, через которые магний воздействует на атеросклеротические процессы, - вопрос, требующий отдельного исследования. С молекулярной точки зрения, магний востребован активными сайтами митохондриальных ферментов метаболизма жирных кислот. Этими митохондриальными белками являются, прежде всего, кофермент А (КоА)-лигазы длинноцепочечных жирных кислот (гены ACSL1, ACSL3, ACSL4, ACSL5, ACSL6) и, также, ацил-коА-синтазы (гены ACSM1, ACSM2A, ACSM2B, ACSM3 и ACSM5). КоА-лигазы длинноцепочечных жирных кислот активируют цепи жирных кислот для синтеза клеточных липидов и деградации через путь β-окисления. КоА-лигазы различаются по субстрат-специфичности: например, ACSL1 преимущественно использует пальмитолеат, олеат и и линолеат; ACSL3 преимущественно использует миристат, лаурат, арахидонат и эйкозапентаеноат, в то время как ACSL5 имеет очень широкий спектр субстратов, включающий почти все биологически важные насыщенные жирные кислоты. Ацил-КоА-синтазы (ACSM) прикрепляют цепочки средних и коротких жирных кислот к коферменту А (см. рис. 2 на цв. вклейке)

Рисунок 2. Модель полноатомной структуры ацил-КоА-синтазы. Аналог субстрата показан в виде решетчатой модели. Все ацил-коА-синтазы имеют весьма близкие полноатомные структуры, ион магния (сфера) является интегральной частью активного центра.
и также характеризуются различиями в субстратной специфичности. Дефицит магния является причиной значительного падения каталитической активности этих ферментов, что способствует упомянутым выше неблагоприятным изменениям липидного профиля.

Магний и структура соединительной ткани

Соединительная ткань образует наружную оболочку кровеносного сосуда. Поэтому состояние соединительной ткани не может непосредственно влиять на развитие тромбофилии. Однако при дефиците соединительной ткани будет нарушаться достаточно жесткая наружная оболочка сосудов, что будет неизбежно приводить к более высокой частоте микроповреждений этих сосудов. Следовательно, склонность к тромбообразованию увеличится.

При беременности и дефицит магния, и дефицит соединительной ткани наблюдаются достаточно часто. Дефицит соединительной ткани является одним из долговременных последствий дефицита магния. Ранее мы проанализировали молекулярные механизмы, через которые магний укрепляет структуру соединительной ткани [2]. В магний-зависимое регулирование состояния соединительной ткани вовлечены по меньшей мере 20 белков. Возможные механизмы влияния дефицита магния на синтез и деградацию соединительной ткани включают активацию матричных металлопротеиназ, лизилоксидазы, глутаминазы, замедление синтеза коллагена, эластина и гиалоуронана (см. рис. 3 на цв. вклейке).

Рисунок 3. Магний и структура соединительной ткани: молекулярные механизмы.
При дефиците Mg2+ белковый синтез соединительной ткани замедляется, активность матричных металлопротеиназ увеличивается, и внеклеточная матрица прогрессивно деградирует, так как структурная поддержка ткани (в частности, коллагеновые волокна) разрушается быстрее, чем синтезируется.

Магний и вазоконстрикция

Беременность часто оказывает стрессорное воздействие на организм будущей матери. Следствием постоянного стресса является хроническое повышение уровней катехоламинов: адреналина и норадреналина в плазме крови. Физиологическое воздействие катехоламинов многообразно: увеличение частоты сердечных сокращений, увеличение ударного объема крови, повышение артериального давления, гликогенолиз и липолиз. Одним из основных физиологических эффектов катехоламинов является вазоконстрикция, снижающая кровообращение в системе мать-плацента-плод и увеличивающая вероятность тромбообразования.

Магний способствует вазодилатации через несколько параллельных молекулярных механизмов. Катехоламины, попавшие в кровяное русло, быстро конвертируются в дезаминированные и другие малоактивные продукты посредством моноаминоксидазы (МАО) и катехол-O-метилтрансферазы (КОМТ). Последний фермент (см. рис. 4 на цв. вклейке)

Рисунок 4. Пространственная структура катехол-О-метилтрансферазы. Ион магния (сфера) показан наряду с аналогом субстрата, связанным в активном центре фермента (PDB код 1JR4).
также катализирует О-метилирование продуктов, произведенных МАО, что приводит к конъюгации с глюкоуронидом и к повышению экскреции с мочой. Ион магния является неотъемлемой частью активного центра КОМТ, так что достаточные уровни магния необходимы для эффективной деградации катехоламиновых вазоконстрикторов.

Существует ряд других механизмов, через которые магний влияет на гладкие мышцы сосудов. Повышение концентрации магния в плазме коррелирует с увеличением синтеза окиси азота (мощного вазодилататора), частично через повышение уровней/активности эндотелиальной NO-синтазы [13]. Дефицит магния способствует повышению уровня альдостерона при стимуляции ангиотензином-2, наряду со значительным увеличением (до 75%) уровня эндотелина-1, циркулирующего в крови (J. Nadler и соавт., 1993; V. Serebruany и соавт., 1996).

Пиридоксин, гипергомоцистеинемия и тромбофилии

Повышенный уровень гомоцистеина в плазме крови (гипергомоцистеинемия) является одним из дополнительных факторов, приводящих как к избыточной вазоконстрикции (вследствие повышения уровней катехоламинов [24]), так и к провоспалительному эффекту. Мета-анализ 11 исследований, касающихся идиопатического невынашивания беременности, показал, что повышенные уровни гомоцистеина ассоциированы с заболеванием [12]. Артериальный и венозный тромбозы встречаются в 2-4 раза чаще у пациенток с гипергомоцистеинемией [9, 25].

Основной способ компенсации гипергомоцистеинемии - прием витаминов группы В: фолиевой кислоты (витамин B9), пиридоксина (B6) и цианкобаламина (B12). Пиридоксин, а также его производные (такие, как пиридоксаль, пиридоксаль фосфат и пиридоксамин, рис. 5)

Рисунок 5. Формы витамина B6 (слева направо): пиридоксин, пиридоксаль и пиридоксамин.
необходимы для метаболизма углеводов, белков и жиров, образования эритроцитов, поддержания натрий-калиевого баланса и уменьшения уровня гомоцистеина в крови. Дефицит витамина B6 вследствие недостаточного поступления с пищей был ассоциирован с повышенным артериальным давлением (K. Lal и соавт., 1995).

С молекулярной точки зрения, дефицит пиридоксина снижает активность цистатионин-β-синтетазы (ЦБС, ген CBS, см. рис. 6 на цв. вклейке),

Рисунок 6. Димер цистатионин β-синтетазы (PDB код 1jbq). Молекула пиридоксаль-фосфата расположена в активном центре.
что приводит к гипергомоцистеинемии и активированию серингидроксиметилтрансферазы (СГМТ, ген SHMT1, см. рис. 7 на цв. вклейке),
Рисунок 7. Пространственная структура серингидроксиметилтрансферазы (PDB код 1bj4). Молекула пиридоксаль-фосфата расположена в активном центре.
что ведет к повышению уровня S-аденозилметиона (SAM) [10]. Как высокий уровень гомоцистеина, так и высокий уровень SAM соответствуют повышению уровня катехоламинов в крови из-за снижения активности фермента КОМТ [24]. Снижение активности КОМТ приводит к увеличению периода биологического полураспада катехоламинов в крови и к хронической вазоконстрикции.

Помимо воздействия на вазоконстрикцию, пиридоксин также непосредственно влияет на агрегацию тромбоцитов. Витамин B6 значительно удлиняет время кровотечения (от 4,1 до 6,8 мин; p=0,006), причем именно через ингибирование агрегации тромбоцитов при стимуляции АДФ или адреналином (V. van Wyk и соавт., 1992).

Использование препаратов магния при тромбофилии у беременных в свете доказательной медицины

Выше был проведен анализ воздействия магния и пиридоксина на различные патофизиологические процессы, приводящие к тромбоэмболии. Эти механизмы (суммированы на рис. 8, см. на цв. вклейке)

Рисунок 8. Молекулярные механизмы воздействия магния и пиридоксина на тромбообразование.
основаны на исследованиях по фундаментальной медицине и экспериментальной фармакологии. Далее мы рассматриваем данные доказательной медицины по использованию препаратов магния и пиридоксина для терапии и профилактики тромботических осложнений.

У пациенток с хроническим дефицитом магния могут наблюдаться не акушерские, общесоматические заболевания: тромбозы глубоких вен, относительно ранние (до 50 лет) сердечно-сосудистые заболевания, отрицательная реакция на эстрогенсодержащие препараты и т.д.

Исследования влияния магния на тромбообразование проводились, по крайней мере, с 20-х годов прошлого века и назначение магния для терапии/профилактики тромботических осложнений известно достаточно давно (M. Gorbenko, 1950). Не менее хорошо медицинская общественность информировна о внутривенном использовании сульфата магния для профилактики эклампсии беременных [11]. Вливания сульфата магния также удлиняют время свертывания крови во время беременности и снижают артериальное давление [18].

Применение магния оказывает положительное воздействие на сердечно-сосудистую систему беременных. Пероральный прием препаратов магния снижает тромбоцитзависимый тромбоз у пациентов с ишемической болезнью сердца на 35% [20, 21]. В то же время низкий уровень магния в крови соответствует увеличению риска развития сердечно-сосудистых осложнений в 2 раза (95% ДИ 1,2-3,4) [5]. Использование биодеградируемых шунтов на основе магния значительно снижает частоту послеоперационного тромбоза и хронического воспаления [8, 22]. Коагуляция крови при слишком быстрой гемодилюции связана, по всей видимости, с мгновенными понижениями концентрации магния [19].

Повышается интерес к магнию как антитромботическому агенту при ведении беременных. Врожденная и приобретенная тромбофилия приводит к повышению риска венозного тромбоза при беременности и риска прерывания беременности. Исследование с участием 289 беременных показало, что наиболее частой причиной повторных прерываний беременности являются эстроген- и андрогензависимые эндокринные аномалии (28%), нарушения строения матки (10%), антифосфолипидный синдром (4,5%), аутоиммунные заболевания (1,4%), в то время как этиология тромбофилий у остальных пациенток не была установлена [3, 26].

Вне зависимости от конкретной этиологии тромбофилии магний и другие антитромботические препараты используются для снижения склонности к тромбообразованию у беременных. В клиническом испытании была показана эффективность антитромботической терапии низкомолекулярными гепаринами во время беременности [31]. Мета-анализ 10 исследований (n=627) показал, что сочетание гепарина с аспирином привело к значительному снижению числа случаев прерывания беременности по сравнению с использованием только аспирина (ОШ = 0,46; 95% ДИ 0,29-0,71), в то время как сочетание преднизона и аспирина не оказывало такого эффекта [7].

В отделении профилактики и терапии невынашивания беременности Научного центра акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова, Магне B6 применяется как компонент базисной терапии с 1995 г., вне зависимости от патогенетических механизмов привычного невынашивания беременности. Возможно использование препарата с ранних сроков беременности, особенно у пациенток с выраженным болевым синдромом и высоким уровнем тревожности. Недавно мы провели исследование, в котором анализировалась эффективность включения Магне B6 в комплексную терапию пациенток с ранними выкидышами в анамнезе и угрозой прерывания данной беременности [1]. Суточная доза препарата составила 4 таблетки в день (2 таблетки 2 раза в день либо 1 таблетка утром, 1 таблетка днем и 2 таблетки на ночь).

Проводился анализ течения I триместра, в том числе частоты возникновения гематом в полости матки, развития хронического ДВС-синдрома, а также развития осложнений во II и III триместрах беременности при раннем начале терапии пероральным препаратом магния (Магне B6). В группу исследования (основная) были отобраны 120 супружеских пар с 2 ранними выкидышами в анамнезе и более. Средний возраст пациенток составил 32,1±1,8 года. В анамнезе у супружеских пар отмечены от 2 до 8 самопроизвольных прерываний беременности, в среднем 3,4 на пациентку.

У большинства супружеских пар генез невынашивания был полиэтиологичным. При анализе ведущих причин невынашивания установлено, что гиперандрогения как основной фактор выявлена у 36,6% женщин, антифосфолипидный синдром и сенсибилизация к чХГ - у 40,0%, совместимость по системе HLA - у 18,3%, пороки развития матки - у 5,1%. Методом подбора пар из архивного материала отделения за 1994 г. выбраны 120 пациенток с аналогичными данными по возрасту, паритету, причинам и срокам прерывания беременности (контрольная группа).

При включении Магне B6 в комплексную терапию женщин с привычным выкидышем в I триместре достигнуты следующие результаты:

- у 83,3% - быстрая нормализация тонуса матки;

- в 79,2% наблюдений - нормализация сна, снижение тревоги, беспокойства;

- снижение частоты образования гематом в полости матки в I триместре - у 17,5% в основной группе по сравнению с 29,2% в контрольной группе (p<0,05);

- снижение потребности в назначении антиагрегантной терапии с 37,5 до 19,2% (p<0,05);

- назначение антикоагулянтов потребовалось почти с одинаковой частотой в основной и контрольной группах - у 27,5 и 29,2% пациенток соответственно, что, вероятно, связано со значительным процентом пациенток с антифосфолипидным синдромом.

Угроза позднего выкидыша и преждевременных родов возникала в 18,3 и 30% соответственно - значительно реже в группе пациенток, принимавших магний. Кроме того, применение Магне B6 позволило у большинства пациенток избежать использования β-миметических и других токолитических средств. Процент вынашивания беременности в основной группе женщин составил 96,7.

Таким образом, Магне B6 обеспечивает оптимальный уровень клеточного метаболизма, адекватно расслабляет мускулатуру матки, действуя как антиагрегант и мягкий транквилизатор. Наряду с этиопатогенетическими методами лечения у женщин с привычным ранним выкидышем является эффективным средством терапии угрозы прерывания беременности. Кроме того, при раннем назначении в I триместре беременности Магне B6 помогает своевременно восполнить дефицит магния и предотвратить развитие других осложнений во II и III триместрах (таких, как плацентарная недостаточность, задержка внутриутробного развития плода, гестоз, угроза преждевременных родов). Магне B6 может быть использован как в стационарных, так и в амбулаторных условиях и как самостоятельное средство. Перспективным является использование магния как препарата, потенцирующего другие методы лечения у пациенток с невынашиванием беременности.

Беременность предъявляет особые требования к здоровью матери и часто провоцирует вторичные заболевания (артериальную гипертензию, диабет беременных, тромбоэмболии). Тем не менее вторичные заболевания можно эффективно компенсировать правильным питанием, образом жизни и фармакотерапией. Избыточное тромбообразование не только ведет к тромбозам в материнском организме (включая тромбоз глубоких вен и тромбоэмболические осложнения), но и к самопроизвольному прерыванию беременности. Поэтому тромбоэмболические и гиперкоагуляционные состояния, возникающие при беременности, требуют особого внимания акушера-гинеколога. Так как система мать-плацента-плод крайне чувствительна к фармакологическим воздействиям, необходимы наиболее безопасные тромболитики, дезагреганты и антикоагулянты. Разобранные в настоящей статье молекулярные механизмы воздействия магния на систему гемостаза указывают на дезагрегантный, антикоагулянтный, сосудорасширяющий и другие положительные эффекты. Данные доказательной медицины обосновывают целесообразность использования магния в составе комплексной терапии и профилактики самопроизвольного прерывания беременности. Представленный материал также имеет определенный интерес для терапевтов. Преемственность ведения пациенток от акушеров-гинекологов к терапевтам будет способствовать ранней профилактике широко распространенных «болезней цивилизации», т.е. сердечно-сосудистых, онкологических, сахарного диабета, ожирения в течение всей последующей жизни женщин.

Данная работа была проведена при поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (РФФИ).

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail