Гестоз представляет собой симптомокомплекс полиорганной и полисистемной недостаточности, которая клинически проявляется не ранее 20-й недели беременности. По данным различных авторов, гестоз наблюдается в 1,4-23,2% случаев, при этом тяжелые формы развиваются в 8-10% случаев [1, 7, 13, 16]. Материнская летальность при данном осложнении беременности в 2001 г. составила 17,7%, в 2002 г. - 15,6%, в 2003 г. - 13%, в 2004 г. - 15,1%, в 2005 г. - 12,7%.
При анализе данных зарубежной литературы можно отметить отсутствие того или иного симптома (отеков, протеинурии и артериальной гипертензии) в 15-25% случаев при тяжелой преэклампсии и эклампсии, развитие судорожного синдрома на фоне умеренной гипертензии у каждой пятой пациентки [30, 31].
Причины возникновения гестоза до конца не изучены. Гестоз как осложнение беременности гетерогенен, его патогенез может различаться у женщин с различными заболеваниями и практически здоровых, при многоплодной и одноплодной беременности, при наличии этого осложнения в анамнезе.
На основании данных мировой литературы можно выделить несколько основных этиологических факторов развития гестоза во время беременности [30, 31]: иммунная дезадаптация, плацентарная ишемия, генетическая предрасположенность и оксидантный стресс. Большинство исследователей считают, что при гестозе имеется сочетание этих факторов, приводящее к повреждению и нарушению функций эндотелия, развитию системного воспалительного ответа [11, 25].
Согласно теории плацентарной ишемии, гестоз начинается с неспособности спиральных артерий адекватно расширяться в ответ на повышенные потребности в кровоснабжении плода и плаценты по мере прогрессирования беременности [4, 8, 9]. При этом инвазия трофобласта и последующее ремоделирование маточно-плацентарных артерий являются неполноценными: диаметр спиральных артерий составляет лишь 30-40% от необходимого для физиологического течения беременности [9]. Происходит снижение плацентарной перфузии. Периоды ишемии сменяются восстановлением нормальной оксигенации (реперфузия), что приводит к образованию реактивных соединений кислорода, свободных радикалов, активации перекисного окисления липидов и другим биохимическим нарушениям - оксидантному стрессу [26].
Продукты оксидантного стресса, возникающего в ишемизированной плаценте, попадают в системную циркуляцию матери, что приводит к повреждению свободными радикалами эндотелия всех сосудов микроциркуляторного русла, развитию эндотелиоза, характерного для гестоза [5].
Поражение эндотелия приводит к нарушению его тромборезистентных и вазоактивных свойств, дисбалансу между вазоконстрикторами (эндотелин, серотонин, тромбоксан) и вазодилататорами (оксид азота, простациклин и др.) [28]. В эндотелиоцитах происходит активация перекисного окисления липидов и фосфолипаз с образованием токсичных радикалов. Одновременно происходит снижение антиоксидантной активности сыворотки, развивается дефицит полиненасыщенных жирных кислот [18].
Некоторые авторы указывают на возможность наследования по аутосомно-рецессивному типу и роли генов плода в развитии гестоза [27, 30, 32, 33].
Появились работы, в которых отмечено, что предрасположенность к развитию преэклампсии основана на сложных взаимодействиях материнского и плодового генотипов, в том числе системы HLA, что подтверждает иммунный характер данного осложнения беременности [27, 32]. Иммунологическая теория рассматривает гестоз как материнскую аллоиммунную реакцию на фетальный аллотрансплантант, сопровождающуюся выработкой различных антител и иммунных комплексов (ИК). Данная теория развития гестоза основывается на многих иммунологических феноменах, описанных у женщин с гестозом: выявление циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), активация комплемента, обнаружение депозитов, содержащих комплемент и иммунные комплексы, в спиральных артериях, плаценте, печени, почках, коже; нарушение иммунного профиля Th1/Th2, повышение концентрации провоспалительных цитокинов [18, 22, 25]. При иммуноморфологическом исследовании биоптатов почек у пациенток с гестозом тяжелой степени в анамнезе в стенках капилляров клубочков и мезангии выявлены иммуноглобулины основных классов (IgA, IgM, IgG), С3-фракция комплемента, фибрин. Морфологически повреждение почек при гестозе характеризуется увеличением и отеком гломерул вследствие гипертрофии эндотелиальных (в основном) и мезангиальных клеток, которые сдавливают капиллярную мембрану, развивается так называемый гломерулярно-капиллярный эндотелиоз [23, 29].
Так как клинические проявления гестоза наблюдаются только после 20 нед беременности, закономерно предположение, что развитию клинической манифестации гестоза предшествуют повышение проницаемости гематоэнцефалического (ГЭБ) барьера матери, повышение концентрации в материнском кровотоке нейроспецифических белков, образование специфических ИК, вызывающих острый эндотелиоз [16]. В 20-22 нед пренатального онтогенеза формируется кора головного мозга плода (неокортекс): в 22 нед впервые удается определить отдельные цитоархитектонические поля мозга плода, к 24 нед в коре больших полушарий выявляются уже все основные цитоархитектонические поля, начинается активный процесс клеточной дифференцировки [2, 10]. Именно в это время начинают синтезироваться нейроспецифические белки мозга плода (специфические антигены) [15] с сильной иммуногенной активностью, способные проникнуть через микроканалы плаценты в кровоток матери. Эти антигены относятся к видовым стадиоспецифическим иммунокомпетентным клеткам, которые по своим свойствам максимально приближаются к антигенам взрослого человека (до этого срока беременности антигенные свойства иммунокомпетентных органоспецифических и стадиоспецифических клеток отличаются слабой активностью) [20].
Внутриутробная гипоксия плода, нарушение маточно-плацентарного кровотока (НМПК), инфекции, метаболические нарушения у матери и у плода, экзо- и эндогенные интоксикации, аутоиммунные нарушения, на фоне которых развивается гестоз, способствуют повышению проницаемости плацентарного барьера и приводят к нарушению резистентности ГЭБ [6].
Иммунокомпетентные клетки организма матери, не обладающие толерантностью к нейроспецифическим белкам мозга плода, реагируют синтезом аутоантител различной нейроспецифичности, с образованием ИК. Патофизиологические эффекты ИК начинаются с активации ими комплемента. У беременных с гестозом установлен классический путь активации комплемента иммунными комплексами с образованием анафилотоксина (С3а, С4а, С5а) и мембран-атакующего комплекса (С5b-9), которые действуют как хемоаттрактанты для нейтрофилов в месте отложения ИК. Разрушение ИК происходит за счет макрофагальной системы печени и селезенки. По мере прогрессирования патологического процесса число ЦИК со временем начинает превышать материнскую способность их элиминации, и появляются клинические симптомы гестоза. Таким образом, различная клиническая картина гестоза зависит от длительности и массивности поступления ИК в материнский кровоток, состояния микроциркуляции, от способности печени элиминировать ЦИК (А.Я. Кульберг, 1991); последние повреждают эндотелий сосудов и форменные элементы крови - развивается острый иммуннокомплексный эндотелиоз [11, 14].
И.С. Липатов, В.А. Мельников (1991) в своих исследованиях обратили внимание на состояние сосудистой стенки у беременных с гестозом. По мнению авторов, механизм развития поражения эндотелия сосудов общий: эндотелий сосудов выстилается иммунными комплексами, развивается эндотелиоз. Антитела и иммунные комплексы фиксируются на тромбоцитах, активируют их адгезивные и агрегационные свойства [12].
В настоящее время доказано, что в основе развития клинических проявлений гестоза лежит генерализованное повреждение эндотелия сосудов. Повреждение эндотелия является частью системной воспалительной реакции, при которой происходят активация моноцитов, гранулоцитов и лейкоцитов, компонентов комплемента, системы свертывания крови, избыточная экспрессия молекул адгезии, повышенный выброс в кровоток провоспалительных цитокинов [25, 29, 33]. Дисфункция эндотелия - это неадекватное образование в эндотелии различных биологически активных веществ, приводящих к изменению гомеостаза в организме [21]. Среди факторов, выработка которых повышается при дисфункции эндотелия, значимых для развития клинической картины гестоза, ведущими являются простагландины F2, тромбоксан, молекулы клеточной адгезии [21]. По мнению Я.Л. Караганова и др. (1972), эндотелиоз сопровождается возникновением дезорганизации в лейкоцитарно-лимфоцитарном комплексе с повреждением эндотелия сосудов, что ведет к увеличению циркулирующих в крови эндотелиоцитов и молекул клеточной адгезии [17, 22].
Интактные (неактивированные) эндотелиальные клетки обладают антиадгезивными и антикоагуляционными свойствами, не экспрессируют молекулы адгезии [26], регулируют проницаемость сосудистой стенки и как бы моделируют воздействие агонистов вазоконстрикторов на сосудистую стенку [28]. «Активированные» эндотелиальные клетки индуцируют экспресию адгезивных молекул - ICAM и VCAM [24]. Важно отметить стимулирующий эффект интерлейкина-1 и фактора некроза опухоли α на экспрессию эндотелиоцитами молекул клеточной адгезии (Е-селектина, ICAM-1, VCAM-1), которые, в свою очередь, активируют адгезию лимфоцитов и моноцитов, облегчая их проникновение через ГЭБ.
Повышение адгезивности имеет большое значение в патогенезе дисфункции эндотелия. Миграция клеток - это сложный процесс, в котором на разных стадиях принимают участие несколько наборов молекул адгезии. Циркулирующие лейкоциты обычно вступают лишь в мимолетные контакты с эндотелиальными клетками - фаза роллинга (прокатывания лейкоцитов вдоль эндотелия) [19]. Фаза скольжения происходит без активации лейкоцитов, однако скользящие лейкоциты при контактах с поверхностью эндотелия получают сигналы активации, что ведет к их иммобилизации. Наступает вторая фаза прочной адгезии (остановки лейкоцитов), опосредованная усилением способности лейкоцитарных интегринов связываться с лигандами из суперсемейства иммуноглобулинов на эндотелиальных клетках. В качестве сигналов активации могут служить воздействия цитокинов, которые способны связываться с гликозаминогликанами поверхности эндотелиальных клеток и действовать на «скользящие» лейкоциты. Интегрины - это большое семейство молекул клеточной поверхности, которые опосредуют взаимодействие клеток с их микроокружением, обеспечивая адгезию клетка - клетка и клетка - матрикс. Являясь гетеродимерами гликопротеинов, они состоят из различных комбинаций и цепей. Описаны более 20 разных представителей интегринов. На лейкоцитах экспрессированы LFA-1, Мас 1. Лигандами для LFA-1 являются ICAM-1, ICAM-2, ICAM-3, для Мас 1 - ICAM-1. Эти интегрины опосредуют адгезию к эндотелию нейтрофилов, базофилов, эозинофилов, моноцитов и лимфоцитов. В отличие от нейтрофилов, клетки остальных типов могут адгезироваться к цитокин-активированным эндотелиальным клеткам через интегрины VLA-4 к лигандам VCAM-1 [19]. На поверхности эндотелиальных клеток лигандами интегринов служат молекулы, имеющие структурную гомологию с иммуноглобулинами. К ним относятся молекулы межклеточной алгезии: ICAM-1, ICAM-2, ICAM-3, VCAM-1. Последняя экспрессируется преимущественно на активированных эндотелиальных клетках [19].
К суперсемейству иммуноглобулинов принадлежит следующий ряд молекул адгезии эндотелиальных клеток:
- молекулы межклеточной адгезии (ICAMs-intercellular adhesion molecules);
- молекулы адгезии клеток сосудов (VCAM-vascular-cell adhesion molecules);
- молекулы тромбоцитарно-эндотелиальной адгезии (PECAM-1-platelet -endothelial-cell adhesion molecules);
- молекулы адгезии нервных клеток (NCAM-neural-cell adhesion molecules);
- селектины.
После прочной адгезии наступает стадия трансмиграции лейкоцитов через эндотелий. Она контролируется частично теми же интегринами, взаимодействующими с молекулами ICAM, расположенными на внутренней, латеральной и базальной поверхностях эндотелиальных клеток. Все стадии адгезии и трансмиграции зависят от активации эндотелиальных клеток, которая проявляется усилением экспрессии на них молекул адгезии. Растворимые формы этих молекул обнаруживаются в плазме крови, и их концентрация служит показателем активации эндотелиальных клеток при гестозе.
По данным исследований S. Kim и соавт. [24], во время беременности, осложненной развитием гестоза, отмечается увеличение концентрации растворимых молекул адгезии (sVCAM1, sICAM, sE-селектина), и sVCAM1 среди них может быть использован для диагностики его тяжелых форм.
Таким образом, гестоз начинается с острого сосудистого эндотелиоза, результатом которого является повышение сосудистой (капиллярной) проницаемости за счет экспрессии молекул клеточной адгезии (VCAM). Увеличение содержания sVCAM1 служит маркером эндотелиоза и имеет прогностическую ценность для диагностики развития гестоза, так как отражает процесс активации эндотелиоцитов.