Динамика показателей углеводно-липидного обмена и микробиоценоза пищеварительного тракта у пациентов с хроническим генерализованным пародонтитом на фоне комплексной терапии метаболического синдрома

Метаболический синдром (МС) — комплекс метаболических нарушений и сердечно-сосудистых заболеваний, ключевым связующим звеном которых является инсулинорезистентность (ИР). ИР — нарушение чувствительности инсулиновых рецепторов инсулинозависимых тканей: мышечной, жировой, печеночной. Висцерально-абдоминальный тип ожирения при МС сочетается с нарушением толерантности к глюкозе, атерогенной дислипидемией (повышение уровня триглицеридов — ТГ, липопротеидов низкой плотности — ЛПНП, снижение липопротеидов высокой плотности — ЛПВП), развитием компенсаторной гиперинсулинемии и сахарного диабета 2-го типа, являющихся факторами риска формирования артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца и хронической сердечной недостаточности. В настоящее время, по данным разных авторов, МС в 70—90% наблюдений сочетается с нарушениями состава аутохтонной (резидентной) микробной флоры (дисбиоз) пищеварительного тракта [1—5].

В свою очередь, по данным эпидемиологических исследований, распространенность воспалительных заболеваний полости рта, в частности тканей пародонта у взрослого населения РФ, составляет 81—100% [2, 4]. Патология пародонта редко бывает изолированной и не связанной с другими сопутствующими заболеваниями, что также определяет понятие полиморбидности. В настоящее время на одного пациента моложе 20 лет, страдающего хроническим пародонтозом, приходится 2,8 сопутствующих заболевания, в возрасте 21—40 лет — 2,9, в возрасте 41—60 лет — 4,5 [4, 6].

В основе полиморбидности нередко лежит общность повреждающих факторов риска и патофизиологических механизмов развития патологии. Как показывает современный клинический опыт, наличие сопутствующих хронических заболеваний различных отделов пищеварительного тракта (гингивит, пародонтоз, дисбиоз желудочно-кишечного тракта) взаимно способствует их хронизации и устойчивости к лечению. Накоплено достаточно сведений об этиологических факторах риска и патогенезе воспалительных заболеваний пищеварительного тракта, основными из которых являются нарушения микробного статуса (микробиоза), начиная с полости рта и заканчивая нижними отделами кишечного тракта, что сопровождается интенсификацией системного и регионарного перекисного воспаления («оксидативный стресс»), истощением антиоксидантной системы, нарушением общего и местного иммунитета.

Для объективизации роли воспаления тканей пародонта и состояния микрофлоры пищеварительного тракта как факторов риска в сердечно-сосудистом континууме (ССК) нами было отобраны 93 пациента с пародонтитом различной степени тяжести для обследования и лечения. В том числе: 20 пациентов (контрольная группа) с индексом массы тела (ИМТ) <25 кг/м² и 73 (исследуемая группа) с ИМТ ≥25 кг/м². В группе исследования было 39 мужчин и 34 женщины в возрасте от 30 до 55 лет, средний возраст — 43,3±4,7 года; в группе контроля — 11 мужчин и 9 женщин в возрасте от 30 до 50 лет (средний возраст — 44,5±3,5 года).

Включенных в исследование пациентов обучали правилам гигиенического ухода за полостью рта, стандартной профессиональной гигиены с устранением местных факторов, способствующих скоплению микробов и активации микробного статуса полости рта.

Для объективной оценки клинического состояния пародонта определялись гигиенические индексы: индекс Green-Vermillion (1964), индекс SilnessLoe (1962); индекс кровоточивости (ИК) Muhlemann в модификации Cowell (1975); одновременно регистрировалась степень подвижности по Miller в модификации Flezar и глубина пародонтальных карманов [4]. Микробные статусы полости рта и нижних отделов толстого кишечника оценивали с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) в реальном времени.

В табл. 1 представлены результаты демографического и клинического исследования в группах отобранных для лечения пациентов.

Как видно из демографической идентичности (разница по полу и возрасту статистически недостоверна — р>0,05), имеется статистически достоверная разница по распределению соматической патологии в зависимости от ИМТ. В группе исследования (ИМТ ≥25 кг/м²) пародонтит в 93,2% случаев сочетался с заболеваниями желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), в 83,6% наблюдений — с заболеваниями сердечно-сосудистой системы (ССС), в то время как в контрольной группе (ИМТ <25 кг/м²) аналогичные показатели были значительно ниже и составили 65 и 45% соответственно (разница статистически достоверна по третьему порогу вероятности безошибочности прогноза — р<0,001).

Выраженный процент сочетания патологии полости рта и ЖКТ (в целом по группе 87,2%) косвенно свидетельствует о тесной взаимосвязи состояния микробиоты полости рта с микробиотой нижних отделов пищеварительного тракта, что объективно подтверждается высоким коэффициентом корреляции (rКОЕк-КОЕр) между массами микрофлоры кишечника и полости рта, rКОЕк-КОЕр=0,82 (при р<0,001 третий порог вероятности безошибочности прогноза), полученным при многофакторном математическом анализе.

Имеется тесная, статистически достоверная взаимосвязь тяжести хронического генерализованного пародонтита (ХГП) с величиной ИМТ. В группе исследования (ИМТ ≥25 кг/м²) тяжелая степень и агрессивный характер ХГП имели место в 28,3 и 22,2% случаев, аналогичные показатели в контрольной группе (ИМТ <25 кг/м²) были статистически достоверно ниже (р<0,001) — 8,2 и 6,1% соответственно, что также косвенно указывает на опосредующую роль ИМТ («визитная карточка» МС) в формировании тяжести воспаления тканей пародонта.

Одним из ранних признаков воспаления тканей пародонта является кровоточивость десен, степень которой оценивается с помощью индекса Mühlemann (ИК) в модификации Cowell. Этот индекс имеет диагностическую ценность не только для выявления начальных стадий поражения тканей пародонта, но и для определения выраженности клинической картины, поскольку отражает интенсивность и глубину воспаления тканей пародонта.

В нашем исследовании с использованием многофакторного математического анализа при оценке интенсивности кровоточивости десен с помощью ИК было выявлено, что степень кровоточивости десен находится в тесной статистически достоверной корреляционной связи (rИК-СтХГП=0,89, р<0,001) с тяжестью заболевания пародонта.

Средние значения ИК в зависимости от тяжести пародонтита в целом по группе исследования составили: для ХГП легкой степени — 1,75±0,09 балла, для ХГП средней степени — 2,4±0,15 балла, для ХГП тяжелой степени — 2,75±0,15 балла.

Выраженность воспалительных изменений тканей пародонта находится в прямо пропорциональной зависимости от ИМТ и документально подтверждается наличием статистически достоверным по третьему порогу вероятности безошибочности прогноза коэффициентом корреляции — rИМТ-ИК=0,79 (р<0,001) (табл. 2).

Таким образом, результаты проведенного исследования свидетельствуют о реверсивной взаимосвязи состояния микробного статуса полости рта и кишечника, количественный состав которых определяет тяжесть воспалительных повреждений тканей пародонта. В свою очередь степень тяжести пародонтита находится в тесной корреляционной связи с ИМТ, являющимся фактором риска ССК, что позволяет предположить непосредственное соучастие воспалительного статуса полости рта в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний.

Всем пациентам в динамике (до и после лечения — 12 нед), помимо исследования гликемического, липидного спектров крови, состояния активности оксидативного статуса, одновременно проводилась оценка микрофлоры полости рта (биоптаты) и кишечника (кал) с помощью ПЦР в режиме реального времени.

В стандартную программу лечения пародонтита и сердечно-сосудистых заболеваний (β-блокаторы, ингибиторы АПФ, фенофибраты) у пациентов с ИМТ ≥25 кг/м² для компенсации дисбиоза, восстановления антиоксидантной системы и купирования оксидативного стресса (системное воспаление) были добавлены пробиотики — про-симбиофлор — 10 капель 3 раза в день, симбиолакт-композитум — 1 пакетик в сутки и убихинон-композитум (2 мл внутримышечно 2 раза в неделю).

Результаты исследования до и после лечения представлены в табл. 3.

Конечные данные обследования четырех пациентов из группы исследования были исключены в связи с несоблюдением режима лечения.

До лечения имелись статистически достоверные специфические межгрупповые различия в параметрах углеводного, липидного обменов и биоценозе (видовая и бактериальная масса) полости рта и нижних отделах кишечника. Выраженность изменений со стороны углеводно-липидного обмена, статуса системного воспаления (С-реактивный пептид), активности оксидативного стресса (МДА — малоновый диальдегид) и биоценоза полости рта и кишечника находятся в прямой зависимости от уровня ИМТ.

В исследуемой группе относительно низкий уровень тощаковой гликемии — 5,2±0,1 ммоль/л на фоне ИР (HOMA IR в группе исследования превышал аналогичный показатель в группе контроля без признаков МС — в 5,8 раза, p<0,001) поддерживался за счет компенсаторной гиперинсулинемии: тощаковый ИРИ в группе исследования превышал аналогичный показатель в группе контроля в 5,2 раза, p<0,001.

До лечения также имелись статистически достоверные специфические межгрупповые различия в биоценозе (видовая и бактериальная масса) полости рта и нижних отделов кишечника.

Состояние и качественный состав микрофлоры полости рта в группе исследования находились в прямой корреляционной зависимости от выраженности воспалительных изменений пародонта (rИК-КОЕр=0,86 при р<0,001) с появлением уреазопродуцирующих бактерий (Klebsiella) и грибов (Candida spp.) до 2∙10², локализация которых характерна для нижних отделов кишечника.

Бактериальная флора пищеварительного тракта пациентов группы исследования суммарно составила по бактериальной массе в полости рта — КОЕ 10^8,4, в прямой кишке — 10^17,4, статистически достоверно (p<0,01) отличалась от контрольной группы (ИМТ <25 кг/м²) — в полости рта — КОЕ 10^4,5, в прямой кишке — 10^14,9.

Среди изучаемых микроорганизмов лидером роста по мере развития тяжести пародонтита являлись Porphiromonas gingivalis, количественное содержание которых при ХГП достигало 4∙10⁶ КОЕ.

В свою очередь, выраженность изменений со стороны углеводно-липидного обмена, статуса системного воспаления (С-реактивный пептид) и активности оксидативного стресса (МДА) находится в прямой зависимости от величины ИМТ и степени (агрессивная форма) воспалительных изменений пародонта, что документируется высокими коэффициентами корреляции: rИМТ-ИК=0,79 (р<0,001), rИМТ-МДА=0,87 (р<0,001), rИК-ИА=0,72 (р<0,001).

Интегральный показатель липидного спектра крови (ИА) в группе пациентов с признаками МС (ИА =3,55±0,3) превышал аналогичный показатель в группе контроля (ИА =2,1±0,15) в 1,7 раза (p<0,01), что свидетельствует о более выраженных нарушениях холестеринового обмена в сторону атерогенности плазмы крови у больных с ИМТ ≥25 кг/м².

После проведенного лечения отмечена положительная динамика в количественных показателях бактериальной массы пищеварительного тракта: в полости рта бактериальная биомасса в группе исследования статистически достоверно снизилась от 10^8,4 КОЕ/мл до 10^4,5 КОЕ/мл (р<0,01), в нижних отделах кишечника — от 10^17,4 до 10^15,1 КОЕ/мл (р<0,001).

На фоне нормализации биоценоза пищеварительного тракта в группе исследования отмечено уменьшение провоспалительного статуса и оксидативного стресса: уровень С-реактивного пептида и МДА уменьшился соответственно на 24,3 и на 42,2% (р<0,001).

На фоне нормализации провоспалительного статуса произошло восстановление чувствительности инсулиновых рецепторов — HOMA IR (показатель ИР) статистически достоверно снизился на 33,4% (р<0,01) с нормализацией углеводного и липидного спектров крови: ИА — интегральный показатель атерогенности плазмы снизился на 24,8% (р<0,01).

После проведенного лечения, с добавлением симбиотиков и антиоксидантов (24 нед — контрольная точка), у пациентов с МС на фоне статистически достоверного снижения ИМТ с 32,7±0,8 до 29,9±0,6 кг/м² отмечены статистически достоверные изменения со стороны показателей системного воспаления и оксидативного стресса. Концентрация С-протеина уменьшилась с 3,7±0,3 до 2,8±0,1 нг/мл, МДА уменьшилась с 6,41±0,74 до 3,7±0,4 мкмоль/л (р<0,01).

Отмечалась положительная динамика со стороны системного воспаления (снижение концентрации С-протеина на 18,7%), активности оксидативного статуса (уменьшение уровня МДА на 42,3%), сопровождавшаяся статистически достоверной положительной динамикой показателей углеводно-липидного обмена (HOMA IR, HbA1c%, ИА). В группе пациентов с МС HOMA IR снизился с 3,0±0,2 до 2,5±0,1 с одновременным уменьшением концентрации тощакового ИРИ с 13,1±1,1 до 11,4 ±0,9 мкМЕ/мл (р<0,01), что свидетельствует о восстановлении чувствительности инсулиновых рецепторов. Стабилизация гликемического профиля у больных с МС на фоне лечения с включением симбиотиков и антиоксидантов документируется статистически достоверным снижением величины HbA1c% на 9,8% (р<0,05).

На фоне гиполипидемической терапии (трайкор 145), дополнительное использование симбиотиков и антиоксидантов способствовало более выраженной антиатерогенной нормализации липидного спектра крови: уровень ОХС, ТГ, ЛПНП снизился соответственно на 18,4, 35, 13,2%, с одновременным ростом концентрации ЛПВП на 9,1% (разница статистически достоверна, р<0,05—0,01). Подобная положительная динамика со стороны липидного спектра крови суммарно способствовала уменьшению ИА на 24,8% (р<0,05).

В целом по группе больных с МС снижение ИМТ на 8,6%, HOMA IR (показатель ИР) на 18%, компенсаторной гиперинсулинемии (тощаковый ИРИ) на 13% суммарно через уменьшение активности симпатической нервной системы способствовало восстановлению АД до целевого уровня: до лечения САД/ДАД составляло 155,3±7,2/92,1±4,3 мм рт.ст., после лечения — 137±6,8/80,7±3,2 мм рт.ст. (разница статистически достоверна, р<0,001).

Таким образом, наличие высокодостоверных корреляционных коэффициентов взаимосвязей между ИМТ, выраженностью дисбиотических изменений со стороны пищеварительного тракта, тяжестью воспаления тканей пародонта и выраженностью нарушений углеводно-липидного метаболизма свидетельствует о статусе пародонтита как независимого фактора риска для сердечно сосудистых заболеваний в ССК.

Состояние углеводно-липидного обменов при МС на ранних этапах его развития следует рассматривать как следствие общебиологической реакции на хроническое воспалительное состояние, индуцированное и поддерживаемое нарушениями биоценоза пищеварительного тракта.

С учетом вышеизложенного, влияния дисбиоза на прогредиентное течение МС, нам представляется целесообразным включение пробиотиков в комплексное лечение МС, а в качестве антиоксиданта в условиях поликлиники — использовать убихинон- композитум или коэнзим-композитум.