Введение

Последние годы характеризуются ранней диагностикой онкологических заболеваний, в частности злокачественных новообразований молочной железы. Несмотря на большие успехи в области онкологии, применение новых хирургических методов и появление таргетных лекарственных препаратов, лучевая терапия (ЛТ) по-прежнему является высокоэффективной в комплексном лечении рака молочной железы (РМЖ). ЛТ рекомендуется всем пациентам с РМЖ для достижения оптимального локального контроля над болезнью [1]. Постлучевое поражение легких и сердца является наиболее серьезным осложнением ЛТ. Совершенствование методов доставки излучения, использование современных методов ЛТ значимо уменьшило повреждение легочной ткани и сердца у пациентов с РМЖ. Побочные эффекты ЛТ подразделяются на ранние и поздние. Ранние возникают во время проведения лечения или сразу после его окончания и регрессируют в течение 4—6 нед. Поздние проявляются спустя 3 мес и более (чаще в течение 12 мес) после проведенного лечения. Ионизирующее излучение (ИИ) вызывает прямое повреждение клеток в области применения ЛТ, затрагивая не только патологически измененные, но и здоровые ткани организма. Помимо прямого повреждающего действия существует и непрямой механизм радиационно-индуцированного поражения, который связан с образованием активных форм свободных радикалов, образовавшихся из клеток под воздействием ИИ. Этот механизм лежит в основе гипотезы «кислородной фиксации», что и определяет биологическое повреждение клеток. Развитие воспалительной реакции в тканях при воздействии ИИ приводит к продукции многочисленных провоспалительных цитокинов — интерлейкина-1, фактора некроза опухоли-α, трансформирующего фактора роста β и др. Радиационное поражение сердца также может быть представлено острыми и хроническими изменениями в миокарде, перикарде, коронарных сосудах, клапанном аппарате и проводящей системе. Итогом этих патологических процессов является развитие экссудативного перикардита, ишемических изменений миокарда в результате поражения эндотелия коронарных артерий. Со временем формируются фиброзные изменения миокарда, а также клапанного аппарата сердца. Клинически это проявляется признаками сердечной недостаточности, аритмиями и формированием пороков клапанного аппарата сердца [2].

По данным разных исследователей, радиационно-индуцированные поражения легких (РИПЛ) развиваются у 5—15% пациентов с РМЖ, которым была проведена ЛТ [3, 4]. Наиболее типичными проявлениями РИПЛ являются лучевой пневмонит (ЛП) и постлучевой фиброз (ПЛФ) легких. Патогенетически выделяют 3 основные фазы РИПЛ: острую, промежуточную и позднюю. Следует отметить, что ПЛФ легких может развиться в отсутствие предшествующей острой и подострой фазы болезни [5]. Острый ЛП представляет собой острый воспалительный интерстициальный отек легочной ткани и проявляется кашлем, одышкой и лихорадкой. Острый ЛП может спонтанно разрешаться в течение нескольких недель или месяцев. ПЛФ приводит к снижению диффузионной способности легких и развитию дыхательной недостаточности (ДН) [6].

В 1995 г. B. Crestani и соавт. описали случай развития облитерирующего бронхиолита с организующейся пневмонией (в настоящее время заболевание называется «организующаяся пневмония»), подтвержденный морфологически, у 59-летней женщины после ЛТ по поводу протоковой карциномы молочной железы. Клиническая манифестация включала в себя лихорадку, непродуктивный кашель, одышку, выраженную слабость и снижение массы тела. В литературе указывается, что частота встречаемости радиационно-индуцируемой организующейся пневмония (РИОП) составляет около 1—3% у пациентов с РМЖ. Исследования последующих лет показали, что РИОП может быть отнесена к постлучевым поражениям легких. В 1998 г. были определены критерии заболевания: ЛТ в области грудной клетки в течение предшествующих 12 мес; общие и/или респираторные симптомы не менее 2 нед; инфильтраты легочной ткани на стороне, противоположной облучению; исключение других причин поражения легких [7].

С появлением новых данных диагностические критерии подверглись определенной коррекции. Так, срок возникновения РИОП увеличился, были описаны случаи этого заболевания через 17 и 23 мес от момента окончания ЛТ. Также была показана возможность миграции легочных инфильтратов в обоих легких, их диффузная локализация, а также чувствительность к лечению глюкокортикостероидами (ГКС) [8, 9]. Выделены факторы риска развития РИОП: пожилой возраст, курение, хронические заболевания органов дыхания [3, 10]. В литературе для обозначения этого варианта вторичной организующейся пневмонии используют 2 термина: постлучевая организующаяся пневмония и РИОП.

Представляем клиническое наблюдение пациентки с РМЖ с постлучевым поражением легких и сердца. От пациентки было получено информированное согласие на публикацию данных.

Клиническое наблюдение

Пациентка Б., 64 года, постоянно проживает в Москве, не курит, алкоголем не злоупотребляет. В течение 10 лет — артериальная гипертензия, контролируемая постоянной комбинированной антигипертензивной терапией (β-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), диуретики). В мае 2024 г. выполнено оперативное лечение по поводу РМЖ IA-стадии pT1cN0snM0R0 G3 — резекция правой молочной железы с определением сторожевого лимфатического узла (рис. 1). В процессе предоперационной подготовки в марте 2024 г. больной была выполнена компьютерная томография (КТ) легких (рис. 2, а). По данным исследования, выявлена неоднородность пневматизации легочной ткани, участков патологической плотности не обнаружено. С 02.07.2024 по 26.07.2024 была проведена ЛТ резецированной правой молочной железы по методике симультантного интегрированного буста (SIB) на ложе удаленной опухоли (эквивалентно 50 иГр/60 иГр), в дальнейшем назначена терапия анастрозолом 1 мг/сут длительно. В период курса ЛТ в НМИЦ радиологии (с конца июля 2024 г.) у больной было отмечено повышение температуры тела до 39 °C, появились боли в грудной клетке, малопродуктивный кашель. Терапия левофлоксацином 500 мг 1 раз в сутки в течение 7 сут положительного эффекта не имела. Проконсультирована пульмонологом, состояние расценено как постлучевой пневмонит тяжелого течения, ДН II стадии.

Рис. 1. Анамнез заболевания пациентки Б., 64 года.

Рис. 2. Результаты компьютерной томографии легких пациентки Б.

а — март 2024 г.; б — август 2024 г.; в — декабрь 2024 г.; г — январь 2025 г.

Пациентка находилась на стационарном лечении с 13.08.2024 по 23.08.2024. Было проведено тщательное обследование для исключения других причин лихорадки и поражения легких. В процессе обследования при эхокардиографии (ЭхоКГ) был диагностирован экссудативный перикардит. При КТ легких в базальных отделах с двух сторон, больше справа, выявлены зоны консолидации легочной ткани больших размеров, в полости перикарда — жидкость (см. рис. 2, б). Состояние расценено как постлучевой пневмонит, экссудативный перикардит. Уровень С-реактивного белка (СРБ) составил 19 мг/л, скорость оседания эритроцитов (СОЭ) — 80 мм/ч. Пациентке начато лечение ГКС: преднизолон 30 мг в/в капельно, затем 30 мг внутрь. На фоне терапии достигнута нормализация температуры тела, при контрольной мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) отмечена положительная динамика в виде повышения воздушности легочной паренхимы, разрешения гидроперикарда. При выписке рекомендован прием преднизолона в дозе 30 мг до 28.08.2024 с постепенным снижением дозировки. Однако пациентка самостоятельно 28 августа отменила прием преднизолона. В сентябре 2024 г. после отмены ГКС отмечались рецидив лихорадки с повышением температуры тела до 38 °C, появление кашля, нарастание одышки, общей слабости. Уровень СРБ повысился до 201 мг/л. Возобновлено применение преднизолона по схеме 90—60—30 мг внутривенно, затем 30 мг внутрь в течение месяца, далее доза снижена до 10 мг, вскоре больная самостоятельно снизила дозу до 5 мг и полностью препарат отменила.

В декабре 2024 г. впервые возникли пароксизмы фибрилляции предсердий (трижды), купированы с помощью электроимпульсной терапии, в дальнейшем — внутривенным введением кордарона. Пациентка находилась на лечении в ГКБ №31 в декабре 2024 г., вновь отмечалось повышение температуры тела до 37,5 °C. Экспресс-ПЦР-тест на COVID-19 показал отрицательный результат. В анализе крови уровень СРБ составил 119 мг/л, прокальцитонин — 0,29 нг/мл. При МСКТ органов грудной клетки (ОГК) от 12.12.2024 сохранялись участки консолидации легочной паренхимы в заднебазальных отделах (см. рис. 2, в). По данным ЭхоКГ, фракция выброса (ФВ) составила 57%, выявлена митральная регургитация 2-й степени, незначительное количество жидкости в перикарде. Возобновлено применение преднизолона внутрь 30 мг/сут, однако на фоне лечения отмечалось повышение уровня гликемии до 20 ммоль/л, что потребовало назначения метформина в сочетании дапаглифлозином. Достигнуты целевые значения гликемии. К проводимой терапии был добавлен ривароксабан 20 мг/с, соталол 160 мг/с. После выписки из стационара температура тела пациентки нормализовалась, сохранялись выраженная одышка, общая слабость. С 16 декабря на фоне самостоятельной отмены ГКС у больной вновь повысилась температура тела до 37,2—37,9 °C, усилился малопродуктивный кашель, наросла одышка, в связи с чем пациентка госпитализирована в факультетскую терапевтическую клинику им. В.Н. Виноградова Сеченовского Университета.

При поступлении температура тела 37,9 °C, в дальнейшем к вечеру отмечалось повышение температуры тела до 39 °C, SpO₂ — 90—92%. При аускультации дыхание резко ослаблено в базальных отделах, там же выслушивалась крепитация в нижних отделах с двух сторон. Тоны сердца приглушены, ритм правильный, тахикардия до 96 в уд/мин. В анализе крови отмечалось значимое повышение уровня СРБ — до 172,5 мг/л, СОЭ — до 68 мм/ч по Вестергрену, фибриногена — до 8,93 г/л. Уровень лейкоцитов, прокальцитонина (0,5 нг/мл) в норме. Развернутая ревматологическая панель — без отклонений от нормы. Бактериологический анализ крови роста микрофлоры не выявил. Общий и бактериологический анализ мокроты без диагностически значимых изменений.

По данным электрокардиографии (ЭКГ) — ритм синусовый, отрицательные зубцы Т в отведениях I, aVL, V2—V5. По данным ЭхоКГ, ФВ — 65%, диастолическая дисфункция по рестриктивному типу: E/A 1,7, E/Emed: 18,7, небольшое количество жидкости в перикарде, среднетяжелая легочная гипертензия (систолическое давление в легочной артерии 60 мм рт.ст.). При МСКТ органов грудной клетки в обоих легких отмечались зоны консолидации легочной ткани, дисковидные ателектазы, утолщение плевральных листков, жидкость в полости перикарда до 8 мм. При сравнении с предшествующими исследованиями — отрицательная динамика (см. рис. 2, в).

Таким образом, с учетом четкой связи заболевания с проведенной ЛТ, клинической картины заболевания в виде системных и локальных изменений легочной ткани, сопровождающихся выраженным воспалительным синдромом, типичные КТ-признаки и положительный эффект от проводимой ГКС-терапии при отсутствии других заболеваний, стало возможным поставить клинический диагноз: «Постлучевая организующаяся пневмония. ДН II степени. Постлучевая кардиомиопатия. Выпотной перикардит. Легочная гипертензия. Нарушения ритма сердца: пароксизмальная форма фибрилляция предсердий».

Начато применение преднизолона внутрь в дозе 40 мг/сут, через месяц рекомендовано снижение дозы на 2,5 мг в 14 дней до 10 мг/с. В качестве антиаритмической терапии — аллапинин 25 мг 3 раза в сочетании с соталолом 160 мг/сут. При суточном мониторировании ЭКГ по Холтеру нарушений ритма сердца не отмечено, в связи с тенденцией к брадикардии доза соталола уменьшена до 40 мг 2 раза. В отделении скорректирована гипогликемическая терапия. На фоне проводимой терапии отмечена положительная динамика: температура тела нормализовалась, одышка, кашель, слабость уменьшились, толерантность к нагрузке возросла, пароксизмов аритмии не возникало. В дальнейшем самочувствие оставалось удовлетворительным, лихорадка не рецидивировала. При контрольном МСКТ ОГК от 27.01.2025 г. (см. рис. 2, г) зоны консолидации в легких не определялись, сохранялись единичные линейные участки фиброза. Жидкости в перикарде не обнаружено. В анализах крови в динамике (14.01.2025 г.) уровень СРБ снизился до 2,4 мг/л, СОЭ — до 1 мм/ч. Данные изменения расценены как явная положительная динамика, продолжена терапия преднизолоном по схеме.

Обсуждение

Особенностью представленного клинического наблюдения является сочетанное постлучевое поражение легких и сердца. Клиническая симптоматика поражения легких дебютировала сразу после окончания курса ЛТ, что было расценено как ЛП. Проводимое лечение дало положительный результат, однако частые рецидивы болезни, прогрессирующее ухудшение респираторной функции после отмены ГКС, данные КТ легких сделали маловероятным диагноз ЛП. Развитие заболевания в течение первого года после перенесенной ЛТ, появление мигрирующих инфильтратов, по данным КТ в обоих легких, клинический и рентгенологический эффект на фоне стабильной дозы ГКС и отсутствие фиброзных изменений в исходе болезни подтвердили поставленный диагноз постлучевой организующейся пневмонии.

В исследованиях последних лет активно обсуждается вопрос взаимосвязи ЛП и РИОП. Не вполне ясными являются данные о том, что РИОП чаще возникает у пациентов с РМЖ, а ЛП — у больных с другой локализацией рака различных ОГК (легкие, средостение, пишевод). Есть предположения о влиянии особенностей облучения при проведении ЛТ у больных РМЖ согласно разработанным протоколам лечения [11, 12]. При КТ легких ЛП характеризуется появлением альвеолярных помутнений в области облучения, а большинство поражений легких при РИОП развиваются вне облученного поля. Определяемые при КТ инфильтративные изменения легочной ткани выходят за пределы порта облучения и часто перемещаются на другое легкое при рецидиве РИОП. Такой вариант организующейся пневмонии, несомненно, является особой формой токсического поражения легких, обусловленной воздействием облучения и ответом на него иммунной системы, что также может объяснить возникновение поражения вне облученного поля [13, 14].

Практически одновременно с появлением респираторной симптоматики у пациентки был выявлен выпотной перикардит, что, вероятно, являлось первым признаком поражения сердца. В более позднем периоде диагностированы нарушения ритма сердца, диастолическая дисфункция миокарда и развитие легочной гипертензии. На фоне комбинированной антиаритмической и противовоспалительной терапии ГКС был достигнут положительный эффект — нарушения ритма не рецидивировали, жидкость в полости перикарда не определялась. Вместе с тем длительное наблюдение больных с постлучевой кардиомиопатией свидетельствует о возможности прогрессирования фиброзных изменений в сердце, что клинически ассоциировано с постепенным развитием хронической сердечной недостаточности [15].

Профилактические мероприятия с целью уменьшения постлучевых поражений сердца и легких в основном заключаются в оптимизации подхода к ЛТ, что определено конкретными протоколами лечения. Оптимизация заключается в достижении терапевтического эффекта при минимальных уровнях облучения. Есть данные об использовании лекарственных средств (ЛС) с целью радиопротекции, т.е. предотвращения повреждения нормальных тканей при ЛТ. Среди них амифостин — сульфгидрильное соединение, которое действует на несколько механизмов повреждения легких, осуществляя антиоксидантный эффект, что усиливает защиту от ИИ; а также палифермин — рекомбинантный человеческий фактор роста кератиноцитов, который способствует восстановлению эпителия. В качестве радиопротекции используются и растительные препараты, однако доказательная база в отношении них в настоящее время отсутствует.

Концепция воспалительного ответа легких на ИИ определила возможность применения нестероидных противовоспалительных ЛС, в частности ацетилсалициловой кислоты и ибупрофена. Результаты о применении ГКС в качестве профилактики постлучевых поражений легочной ткани противоречивы. Имеются данные о том, что ГКС не только не предотвращают развитие постлучевых поражений легких, но и приводят к рецидивам заболевания [16]. Учитывая актуальность проблемы постлучевых поражений легких и сердца, исследования последних десятилетий характеризуются изучением ЛС различных групп в качестве радиопротективных средств. Есть данные о положительном эффекте применения статинов, ингибиторов АПФ, антиоксидантных препаратов. В отдельную группу выделены ЛС, влияющие на факторы роста, проводят исследования с применением генно-инженерных биологических препаратов [17].

Заключение

Лучевая терапия является высокоэффективным методом лечения РМЖ. Вместе с тем воздействие ИИ обладает не только повреждающим действием на здоровые ткани, но и является индуктором иммунного ответа на повреждение. Возникновение клинической симптоматики поражения легких и сердца в течение первого года после проведения ЛТ требует тщательного обследования больного. В связи с этим для определения тактики ведения и лекарственной терапии у данной категории больных необходим междисциплинарный подход с участием пульмонологов, кардиологов и онкологов.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Чичкова Н.В., Айнетдинова Д.Х.

Сбор и обработка материала — Фоминых Е.В., Саркисова Н.Д., Токтосунова Ж.З.

Написание текста — Чичкова Н.В., Айнетдинова Д.Х.

Редактирование — Чичкова Н.В.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.