Классификация и диагностика

Рак молочной железы (РМЖ), сопровождающийся отеком, является одной из наиболее агрессивно протекающих форм злокачественных новообразований. Данную форму РМЖ отличают определенные клинические признаки: отек кожи молочной железы в виде симптома «лимонной корки» и перифокальный отек в паренхиме железы [1].

По классификации TNM к категории T4b относятся опухоли молочной железы с изъязвлением и / или ипсилатеральными макроскопическими сателлитными узелками и / или отеком кожи (включая положительный симптом «лимонной корочки»), который не соответствует критериям воспалительного рака. Категорию T4b с отеком именуют еще вторичной отечной формой РМЖ [2]. К категории T4d относят воспалительный РМЖ, который также называют первичной отечной формой (синонимы — истинно отечный, маститоподобный, инфламаторный, или воспалительный рак, раковый мастит, панцирный рожистоподобный рак, кожный лимфатический канцероматоз, инфильтративно-отечный рак и др.). Термин «воспалительная форма РМЖ — inflammatory breast cancer (IBC)» чаще применяется в англоязычной литературе. Данная форма встречается редко (1—3%), характеризуется массивным поражением опухолью молочной железы, практически тотальным ее отеком, диссеминацией клеток рака по коже с гиперемией и по мягким тканям передней грудной клетки, а также крайне неблагоприятным прогнозом для жизни. Вторичная форма отечного рака молочной железы (ОРМЖ) встречается значительно чаще и в отличие от первичной формы представляет собой местнораспространенный узловой РМЖ с присоединившимся отеком молочной железы вследствие разных причин, в частности, блоком оттока лимфы из-за лимфогенного метастазирования [2].

Неметастатический невоспалительный инвазивный РМЖ, сопровождающийся отеком кожи, классифицируется как T4b независимо от размера. D. Silverman и соавт. [3], показали, что невоспалительный РМЖ с поражением (отеком) кожи имеет широкий диапазон безрецидивной выживаемости, который различается в зависимости от размера опухоли и поражения лимфатических узлов, поэтому не все случаи должны классифицироваться как стадия IIIB. Авторы выделили пациенток с отеком кожи в зависимости от размера опухоли и поражения лимфатических узлов, условно обозначив их состояние как «неостадия», аналогично указанной в классификации TNM без поражения кожи. Среди 924 пациенток с поражением кожи, диагностированным в период с 1992 по 2005 г., размеры опухолевого узла составляли 0,1—2,0, 2,1—5,0 и более 5 см в 11,6, 51,1 и 37,3% случаев соответственно. Распределение пациенток с поражением лимфатических узлов среди данной группы было следующим: без метастазов в лимфатических узлах 22,3%, 1—3 метастатических узла 31,7%, 4—9 лимфатических узлов 28,6%, 10 и более 17,4% случаев. Для пациенток с поражением кожи скорректированная 5-летняя опухоль-специфическая выживаемость составила 95,8% [95% ДИ 95,6—96,0] для неостадии I, постепенно снижающаяся до 36,4% [95% ДИ 33,8—39,2] у пациенток с неостадией IIIC. При этом показатель выживаемости сравнивали с таковым в группе больных (n=66 185), имеющих аналогичную стадию без наличия отека кожи. Опухоль-специфическая выживаемость 1 год пациенток с опухолями и отеком кожи и без такового была сходна для стадий новообразования I, IIA и IIB и заметно ниже для IIIA и IIIC. Авторы делают вывод, что необходимо добавить уточнение в классификацию TNM, учитывающее размер опухолевого узла и поражение регионарных лимфатических узлов.

Стоит отметить, что еще в 1981 г. R. Zucali и соавт. [4] продемонстрировали исследование, в котором приняли участие 66 пациенток с опухолью T4b размером менее 3 см, имевших лучшую общую 5-летнюю выживаемость, чем пациентки с опухолью T4b размером 3—5 см (71,3% против 34,7%). В 2005 г. U. Guth и соавт. [5] отметили, что у 119 пациенток с РМЖ и поражением кожи при размере опухоли менее 5 см наличие отека не влияло на опухоль-специфическую выживаемость по сравнению с контрольной группой лиц с аналогичным размером опухоли, и рекомендовали полностью отказаться от использования этого факта при постановке диагноза в случае невоспалительной формы РМЖ T4b. Год спустя они подтвердили свои выводы, получив аналогичные результаты [6].

Методы лечения ОРМЖ и возможные пути его деэскалации

Золотым стандартом лечения РМЖ с отеком кожи (T4bN любая M0) является комплексный метод, включающий неоадъювантную лекарственную терапию с последующей радикальной мастэктомией, послеоперационной лучевой терапией и по показаниям с включением адъювантной лекарственной терапии [7]. Причем хирургический этап подразумевает удаление всей молочной железы с кожей и выполнение тотальной подключично-подмышечно-подлопаточной лимфаденэктомии [8, 9]. Вышеуказанный объем операции и фактически «скелетирование» подключичной вены с последующим развитием фиброза, сужающего просвет вены, приводят к появлению постмастэктомического синдрома, существенно ухудшающего качество жизни излеченных женщин.

В настоящее время стандартной хирургической тактикой при отсутствии клинических данных о поражении регионарных лимфатических узлов фактически при всех стадиях узловой формы рака (cT1—3N0) является биопсия сторожевого лимфатического узла (БСЛУ) с использованием радиоизотопной или флюоресцентной методики визуализации [10—17], выполнение которой возможно даже после неоадъювантной полихимиотерапии (НАПХТ) [18]. И только при отечной форме РМЖ даже при отсутствии поражения регионарных лимфатических узлов традиционно выполняют операции в объеме радикальной мастэктомии, которая включает удаление всех регионарных лимфатических узлов [19—22].

Наличие и степень поражения подмышечных лимфатических узлов представляют собой важный прогностический фактор. БСЛУ в настоящее время допускается при стадии T1 и T2 без клинически пораженных регионарных лимфатических узлов (N0) [23]; однако многие пациентки с опухолями T3–T4b cN0 часто подвергаются неадекватно избыточной диссекции регионарных лимфоколлекторов [24, 25]. В ретроспективном исследовании I. Oliveira-Junior [26] участвовали 73 пациентки с РМЖ и клинико-патологической стадией рака T3 или T4b, которым выполнялась БСЛУ в период с 2008 по 2015 г. до НАПХТ. Сторожевые лимфатические узлы были выявлены во всех случаях в количестве от 1 до 7, в среднем было 2 узла. Метастатическое поражение выявлено у 37% пациенток, в то время как у 63% не обнаружено признаков злокачественности. Средний период наблюдения составил 45 мес (диапазон 17,5—98,8). За этот период не выявлено ипсилатерального аксиллярного рецидива ни у одной пациентки; локальный рецидив (грудь/место резекции) наблюдался у 3 (4,1%), локорегионарный рецидив возник у 3 (4,1%) пациенток: 1 в контралатеральной аксиллярной области, 1 в интрамаммарном лимфатическом узле и 1 в контралатеральной молочной железе без ипсилатерального аксиллярного рецидива. Авторы считают, что БСЛУ при опухолях T3–T4b является выполнимой и безопасной процедурой с онкологической точки зрения, так как не связана с ипсилатеральным рецидивом.

В статье P. Li и соавт. [27] в 2023 г. проводилось ретроспективное исследование, анализирующее выживаемость пациенток с диагнозом РМЖ cN0, T3—4c и M0, которым было выполнено хирургическое вмешательство в период с 2004 по 2019 г. Данная группа пациенток была изучена по данным центрального регистра Программы Национального института рака США (National Cancer Institute — NCI) по надзору, эпидемиологии и результатам лечения (The Surveillance, Epidemiology, and End Results Program — SEER) и разделена на 2 группы: группа с БСЛУ — 432 пациентки (исследовано 1—5 регионарных лимфатических узлов) и группа лимфаденэктомии (ЛАЭ) — 432 пациентки (обследовано 10 и более регионарных лимфатических узлов). Наконец, в группу БСЛУ были включены только пациентки, у которых по данным планового морфологического ответа не выявлено пораженных лимфатических узлов (pN0). При среднем периоде наблюдения 75 мес было зарегистрировано в общей сложности 186 случаев смерти среди 864 пациенток. Показатели общей выживаемости и опухоль-специфической выживаемости в группе БСЛУ составили 78,2 и 87,5% соответственно, а в группе ЛАЭ — 78,7 и 87,3%. Авторы делают вывод, что БСЛУ может выполняться пациенткам с диагнозом РМЖ и распространенностью cT3—4N0M0.

Несмотря на большое число представленных наблюдений, не изучена группа больных, которым непосредственно выполнялась БСЛУ при наличии отека кожи молочной железы. Эту весьма неоднородную ретроспективную группу пациенток, которым при выполнении ЛАЭ удаляли 1—5 лимфатических узлов, наблюдали в течение 14 лет с момента начала лечения. Полученный результат не может быть спроецирован конкретно на больных с распространенностью cT4bN0M0.

А.В. Петровский [28] анализирует возможность выполнения БСЛУ при местно-распространенном РМЖ с использованием изотопной методики. Идентифицировано 38 пациенток с РМЖ cT4bN0M0, которым была выполнена данная процедура с последующей ЛАЭ. Представлены сравнительные возможности срочного и планового патоморфологического исследования биопсийного материала, применения радиофармпрепаратов «Технефит» и «Нанотоп».

При выполнении БСЛУ медиана количества оцененных лимфатических узлов составила 3, после подмышечной ЛАЭ — 14. При этом при срочном морфологическом исследовании биопсийного материала лимфатические узлы у 6 (15,8%) из 38 пациенток были расценены как метастатически пораженные, при плановом исследовании данный показатель составил 7 (18,4%) из 38. Истинная частота поражения регионарных лимфатических узлов — вовлечение в опухолевый процесс по результатам планового исследования материала после подмышечной ЛАЭ установлено у 8 (21,1%) из 38 пациенток, которым была выполнена БСЛУ.

Оцененные таким образом показатели чувствительности, специфичности, позитивного и негативного предиктивного значения после выполнения БСЛУ составили при срочном патоморфологическом исследовании 75,0% (95% ДИ 34,9—96,9%), 100,0% (95% ДИ 88,1—100,0%), 100,0% (95% ДИ 54,1—100,0%) и 93,8% (95% ДИ 79,2—99,2%) соответственно; при плановом патоморфологическом исследовании эти показатели составили 87,5% (95% ДИ 47,4—99,7%), 100,0% (95% ДИ 88,1—100,0%), 100,0% (95% ДИ 59,0—100,0%) и 96,8% (95% ДИ 83,3—99,9%) соответственно [28].

Автор делает вывод, что при местнораспространенном РМЖ выполнение БСЛУ после завершения неоадъювантной химиотерапии продемонстрировало высокие показатели чувствительности и специфичности.

Возможны ли органосохранные операции?

При лечении больных ОРМЖ применяются те же методы, что и при узловых формах РМЖ: хирургический, лучевой, противоопухолевый и лекарственный [8, 29]. Лечение больных ОРМЖ является трудной задачей в связи с высокой агрессивностью опухоли, следствием которой являются как бурное местное развитие процесса, так и быстрая диссеминация. Наилучшие результаты получены при проведении комплексного лечения с включением неоадъювантной химиотерапии и при достижении положительного эффекта от этого лечения [30, 7]. До сих пор существуют разногласия по проведению локального лечения данных больных. Традиционно в связи с плохим прогнозом многие специалисты считают ОРМЖ нехирургическим заболеванием, однако с улучшением выживаемости после использования современных методик полихимиотерапии роль хирургического этапа лечения была пересмотрена.

НАПХТ с последующей мастэктомией является общепринятым лечением у таких пациенток из-за опасений неблагоприятных исходов органосохранных операций и сохранения первоначального поражения кожи независимо от ответа на химиотерапию [8, 29]. Подавляющее большинство пациенток с клиническими проявлениями T4b по-прежнему являются кандидатами на мастэктомию после НАПХТ, поскольку «предполагается», что частота местных рецидивов при сохранении груди будет неприемлемо высокой [31]. Однако это может быть не так. Некоторые исследования показали, что органосохранные операции безопасны и выполнимы у правильно отобранных пациенток с T4b. При этом даже в случае осуществления органосохранных операций у хирургов отмечена тенденция к проведению большего объема, включая участок первоначально пораженной кожи и тем самым допуская снижение эстетических результатов. Это решение хирурги принимают и без учета ответа опухоли на НАПХТ [32]. К сожалению, исследований по оценке кожной реакции после НАПХТ при T4b недостаточно для ответа на важные вопросы. Регрессирует ли отек кожи после НАПХТ и есть ли предикторы ответа? Насколько прогностически важен факт полной или различной степени регрессии отека кожи? Ответ на эти вопросы помог бы хирургам принять обоснованное решение при выборе органосохранных или кожесохранных операций у правильно отобранных пациенток с РМЖ T4b. Отдельные исследования показали, что выполнение органосохранных операций при местно-распространенном раке с эффективной НАПХТ является безопасным и эффективным методом лечения у тщательно выбранных пациенток [31, 33].

В исследовании A. Sharma и соавт. было проанализировано 285 клинических случаев, в которых упоминалось поражение кожи по данным морфологического исследования, из них 111 пациенток соответствовали критерию AJCC Cancer Staging Manual 8^th Edition TNM. Средний возраст пациенток при диагностике РМЖ T4b составил 50 лет. Средний размер опухоли по данным клинического обследования до химиотерапии был 7 см. Остаточный средний размер опухоли при окончательной гистологии составил 1 см. Из 111 пациенток у 78 патоморфологический ответ после НАПХТ составил 50% и более, а у 43 — более 90%. У 57 (51,4%) пациенток при окончательной гистопатологии было обнаружено поражение кожи, а у 54 (48,6%) — нет. В ER-негативных опухолях с большей вероятностью не выявляли поражения кожи (p=0,006). При планировании органосохранных операций или кожесохранных мастэктомий при T4b после НАПХТ следует ответить на важный вопрос: безопасно ли сохранять кожу, когда виден клинический эффект. Исследование A. Sharma и соавт. [32] показывает, что более чем у половины пациенток не обнаруживается поражение кожи при гистологическом исследовании после НАПХТ. Эта доля выше, если остаточная опухоль имеет размер менее 1 см или опухоль является ER-отрицательной.

Ретроспективное исследование W. Haarman и соавт. [34] было направлено на анализ характеристик, лечения и выживаемости пациенток с РМЖ T4b и определение их выживаемости после органосохранных операций по сравнению с мастэктомией в рамках комплексного лечения. Все 5829 женщин, у которых в 2005—2021 гг. был диагностирован РМЖ T4b, были отобраны из Ракового регистра Нидерландов. Для анализа временных тенденций пациентки были разделены на временные когорты в зависимости от года постановки диагноза: 2005—09, 2010—14, 2015—19, 2020—21. Влияние на 10-летнюю общую выживаемость пациенток с T4b, которым были выполнены органосохранные операции а не мастэктомия, в рамках комплексного лечения (неоадъювантная системная терапия, хирургическое вмешательство и адъювантная лучевая терапия) оценивали с использованием многопараметрического анализа пропорциональных рисков Кокса. В последние годы количество мастэктомий у пациенток с T4b в Нидерландах уменьшилось, а число органосохранных операций увеличилось. В 2005—2021 гг. комплексное лечение получили 1394 пациентки с РМЖ cT4b, из них 1214 (87,1%) выполнена мастэктомия и 180 (12,9%) — органосохранные операции. Многофакторный анализ пропорциональных рисков Кокса показал, что нет существенной разницы между мастэктомией и органосохранными операциями с точки зрения общей выживаемости (ОР: 0,67; 95% ДИ 0,38—1,19; p=0,171). Не было обнаружено значимой связи между типом хирургического лечения и общей выживаемостью. Эти результаты показывают, что органосохранные операции являются приемлемым вариантом лечения [35].

Однако некоторые авторы отмечают, что при одномоментной реконструкции у пациенток с T4 формой РМЖ в связи с более длительным послеоперационным периодом увеличивается время до начала лучевой терапии, это в свою очередь повышает риск возникновения локальных рецидивов. В исследовании K.R. Pawloski и соавт. [35] из 269 женщин у 164 (61%) был РМЖ T4d. При этом 45 (17%) пациенткам была выполнена одномоментная реконструкция, 41 (15%) — отсроченная реконструкция и 183 (68%) реконструкцию не проводили. Одномоментная реконструкция была независимо связана с заболеванием T4a-c (отношение шансов (ОШ), 5,75; 95% ДИ, 2,57—12,87; p<0,001) и более молодым возрастом (ОШ 0,91, 95% ДИ, 0,86—0,94; p<0,001). Риск осложнений после одномоментной реконструкции составил 22% (6 пациенток) в целом и 46% (13) у пациенток с Т4d по сравнению с 4,4% в целом для отсроченной реконструкции и 7,3% для пациенток без реконструкции (p<0,001). Одномоментная реконструкция была связана с более чем 8-недельным интервалом до начала лучевой терапии (p<0,001). При медиане (диапазоне) наблюдения 4,2 (0,2—13 лет) года среднее время до первого рецидива составило 18 мес и было одинаковым между группами (p=0,13). Кумулятивная частота локального рецидива составила 16% при РМЖ T4d и 2,2% — T4a-c (p<0,001). Авторы делают вывод, что пациенткам с РМЖ T4, особенно с T4d, следует отложить этап реконструкции на 18 мес.

Заключение

В связи с улучшениями ранней диагностики РМЖ вследствие развития лучевых методов диагностики существенно вырос процент больных, у которых выявляется небольшая злокачественная опухоль в молочной железе с локальными и начальными проявлениями отека кожи, включая отсутствие регионарных метастазов. В данной ситуации у хирурга и у пациенток периодически возникают сомнения в фатальной необходимости выполнения максимально расширенной операции — радикальной мастэктомии только на основании факта наличия отека кожи.

На основании изучения медицинской литературы и мы пришли к выводу, что можно выделить группу больных с ограниченным отеком кожи и благоприятными клинико-морфологическими факторами прогноза, которым можно проводить деэскалацию хирургического вмешательства. Деэскалация возможна в виде уменьшения объема лимфаденэктомии с помощью применения методики биопсии сторожевого лимфатического узла, а также выполнения органосохранных операций и кожесохранных мастэктомий с реконструкцией. Однако для выработки четких критериев отбора пациенток для вышеуказанных операций необходимы дополнительные клинические исследования.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.